ケトン食・ケトン体 20の神経保護効果と18の健康リスク

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ケトンダイエット・リスクとベネフィット

目次

ケトン食・ケトン体の神経保護効果

アミロイドβ蓄積の減少

43日間のケトジェニックダイエットはアルツハイマー病マウスモデルのアミロイドβ40、42を減少させる。ただし認知能力の変化は観察されなかった。行動に変化を与えるには長期投与が必要かもしれない。

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A ketogenic diet reduces amyloid beta 40 and 42 in a mouse model of Alzheimer's disease
Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder that primarily strikes the elderly. Studies in both humans and animal models have linked th

細胞培養実験では、ケトン体(D-β-ヒドロキシ酪酸)がアミロイドβ1-42毒性からの神経保護効果を提供する可能性があることを示す。

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4ヶ月、7ヶ月のケトンエステル投与はアルツハイマー病マウスモデルの学習および記憶テストで有意な改善を示し、海馬、扁桃体、皮質のアミロイドβと過剰リン酸化タウ沈着を減少させた。

リン酸化タウの減少

アルツハイマー病マウスモデルへのケトンエステル投与は、わずかではあるが学習テスト、記憶テストパフォーマンスにおいて有意な改善を示した。海馬、扁桃体領域でアミロイドβ沈着の減少を示し、海馬、扁桃体、皮質領域で過剰リン酸化タウの沈着レベルが低下した。

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GABAの増加・グルタミン酸毒性の低下

ケトーシスレベルの高い脳では、アストロサイトの代謝が活発になることにより、グルタミン酸からグルタミンへの変換が促進される。これにより、興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸の除去が可能になり、グルタミンからGABAへの効率的な変換が促進される。

Ketosis and Brain Handling of Glutamate, Glutamine and GABA
We hypothesize that one mechanism of the anti-epileptic effect of the ketogenic diet is to alter brain handling of glutamate. According to this formulation, in
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Neurobiochemical mechanisms of a ketogenic diet in refractory epilepsy
A ketogenic diet is an important therapy used in the control of drug-refractory seizures. Many studies have shown that children and adolescents following ketoge
グルタミン酸受容体の阻害

カプリン酸は、AMPA受容体を直接阻害する。

New insights into the mechanisms of the ketogenic diet
High-fat, low-carbohydrate ketogenic diets (KDs) have been used for almost a century for the treatment of epilepsy. Used traditionally for the treatment of refr

GPR109Aを介した神経保護効果

GPR109Aは、ナイアシンの受容体。Gpr109aシグナル伝達は結腸マクロファージと樹状細胞の抗炎症特性を促進し、Treg細胞とIL-10産生T細胞の分化を誘導できる。

Activation of the receptor (Gpr109a) for niacin and the commensal metabolite butyrate suppresses colonic inflammation and carcinogenesis
Commensal gut microflora and dietary fiber protect against colonic inflammation and colon cancer through unknown targets. Butyrate, a bacterial product from fer

ケトン体はGPR109Aを活性化させ、抗炎症および神経保護効果を示す。

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https://www.pnas.org/content/early/2019/10/30/1912573116

カロリー制限健康効果の模倣

多数の研究によりカロリー制限が、寿命を伸ばし、加齢疾患の発症を遅らせ、ストレス耐性を高め、機能低下を遅らせることが知られている。

食事性のケトンエステルによる高いケトンレベルは、カロリー制限の効果を模倣するツールとなる可能性がある。

Calorie restriction mimetics: an emerging research field
When considering all possible aging interventions evaluated to date, it is clear that calorie restriction (CR) remains the most robust. Studies in numerous spec
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ミトコンドリアホルミシスの活性

Nutritional Ketosis and Mitohormesis: Potential Implications for Mitochondrial Function and Human Health
Impaired mitochondrial function often results in excessive production of reactive oxygen species (ROS) and is involved in the etiology of many chronic diseases,

脳由来神経栄養因子 BDNFの増加

βヒドロキシ酪酸投与はマウス海馬のBDNF発現を誘発する。さらにβヒドロキシ酪酸はBdnf転写活性化に寄与することにより、ニューロンBDNFのエピジェネティクス発現を促進することが示されている。

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https://n.neurology.org/content/88/16_Supplement/P3.090
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解毒酵素 Nrf2の活性

ケトンダイエットによってラットのNrf2は急激に増加する。ケトンダイエット後3週間に海馬と肝臓の両方で明らかな活性の増加を示した。

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抗酸化酵素 グルタチオンの増加

ケトンダイエットは、ラットミトコンドリアのGSH/GSSG比率を2倍に増加させた。ミトコンドリアの酸化還元状態の指標であるリポ酸、チオール抗酸化物質は、コントロールと比較してケトンダイエットラットの海馬で大幅に増加した。

ミトコンドリアの酸化還元状態の改善と一致して、mtDNA損傷の減少を示した。

ケトンダイエットがグルタチオン生合成をアップレギュレートし、ミトコンドリアの抗酸化状態を強化し、mtDNAをオキシダントによる損傷から保護することを示す。

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ケトン食は、ラット海馬のグルタチオンペルオキシダーゼ活性を4倍増加させる。

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脂質代謝 PPARαの活性

PPARαは肝臓での脂肪酸代謝、ケトン生成の主要な調節因子。FGF21を介してPPARαが活性化される。PPARαは、βヒドロキシ酪酸の長期曝露によっても(PPARα遺伝子転写発現の増加により)活性化される。

Molecular mechanism of PPARα action and its impact on lipid metabolism, inflammation and fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease
Peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα) is a ligand-activated transcription factor belonging, together with PPARγ and PPARβ/δ, to the NR1…
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脂質代謝 PPARγの活性

一ヶ月間のケトジェニックダイエットはマウスのPPARγレベルを増加させる。

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ケトンダイエットはマウスのPPARγを活性化させ、海馬の神経炎症を減少させる。

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褐色脂肪細胞 UCP1の増加

ケトジェニック食を与えられたマウスは、褐色脂肪組織ミトコンドリアタンパク質含有量が増加し、UCP1レベルを増加させる。

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褐色脂肪細胞の活性化の健康効果
  • グルコース恒常性、インスリン感受性を改善する。
  • 骨密度を高め骨の健康に寄与する
  • 寒冷曝露による褐色脂肪細胞の活性は長寿と関連するアディポネクチンを増加させる。
  • FGF21産生のアップレギュレート
  • SIRT1、PGC1-αの活性。
  • 中性脂肪の低下
The Role and Importance of Brown Adipose Tissue in Energy Homeostasis
Children and adults have two major types of adipocytes, which represent the predominant cells in white adipose tissue (WAT), which is involved in energy-storage
Brown Adipose Tissue: An Update on Recent Findings
New treatment approaches to weight loss and weight loss maintenance in humans are critical. Given its potential role in stimulating energy expenditure, brown ad

長寿遺伝子 SIRT1の増加

一ヶ月間のケトジェニックダイエットはマウスのSirt1レベルを増加させる。ただしSIRT3は半分に減少した。

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mTOR活性の抑制

Ketogenic diet enhances neurovascular function with altered gut microbiome in young healthy mice
Neurovascular integrity, including cerebral blood flow (CBF) and blood-brain barrier (BBB) function, plays a major role in determining cognitive capability. Rec

AMPKの活性

Ketogenic diet enhances neurovascular function with altered gut microbiome in young healthy mice
Neurovascular integrity, including cerebral blood flow (CBF) and blood-brain barrier (BBB) function, plays a major role in determining cognitive capability. Rec

炎症因子 NF-κBの低下

ケトンダイエットで飼育された動物の主要(悪性グリオーマ)は、低酸素誘導因子1-α(HIF-1α)発現および、NF-κB活性化の低下を示した。

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10日間の短期カロリー制限は、老齢ラットのNF-κB経路を阻害する。

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Na+・Ca2+チャネルの阻害 炎症の軽減

高脂肪食で用いられる多価不飽和脂肪酸(アラキドン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸など)は、電位依存性ナトリウムおよびカルシウムチャネルをブロックすることにより、炎症状態を軽減し、フリーラジカルの生成を抑制しながら、ニューロン細胞膜の興奮性を調節する可能性がある。

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細胞死の減少 カスパーゼ3の低下

ケトジェニック食は、さまざまな形態のアポトーシスを保護する可能性がある。

カルビンジンはアポトーシスメディエーターである細胞内カルシウムを鑑賞する能力により、神経保護活性があると考えられている。ケトン食を与えられたマウスではカルビンジンが増加する。

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ケトジェニック食による保護は、カイニン酸によって誘導されるタンパク質クラステリンの蓄積防止によって媒介される可能性がある。

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抗酸化作用・金属キレート HDAC阻害

FOXO3・メタロチオネイン2の活性

βヒドロキシ酪酸は、クラスIヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の内因性かつ特異的な阻害剤。βヒドロキシ酪酸は用量依存的にHDACを阻害し、酸化ストレス耐性因子FOXO3Aおよびメタロチオネイン2(MT2)遺伝子転写活性を増加させ、酸化ストレスによる保護効果を示す。

Suppression of Oxidative Stress by β-Hydroxybutyrate, an Endogenous Histone Deacetylase Inhibitor
Concentrations of acetyl–coenzyme A and nicotinamide adenine dinucleotide (NAD ) affect histone acetylation and thereby couple cellular metabolic status and tra

腸内細菌叢 善玉菌の増加

ケトンダイエットを行ったマウスでは、神経血管の完全性を保護できると推定される微生物叢(A.muciniphila、Lactobacillus属など)の相対的存在量を増加させ、炎症を誘発する可能性のある微生物叢を減少させた。

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血管機能の改善・アミロイドβクリアランスの増加

ケトンダイエットはmTOR発現の減少させ内皮一酸化窒素合成酵素(eNOS)活性化することによって、神経血管機能を増加させる。この結果、アミロイドβクリアランスが増加する。

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運動能力の向上

タウ沈着のマウスモデルに3か月間ケトン食を与えた。ケトン生成食を与えられたマウスでは、遺伝子型に関係なく行動テストで有意に優れた運動パフォーマンスを示した。しかし、オープンフィールドテストでは、ケトン生成食と対照食を与えられたマウス間では、アミロイド、タウ、ミクログリアレベルの有意差は示さず、認知機能は向上しなかった。

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ケトン食・高脂肪食の健康リスク

インスリン抵抗性の増加

ケトジェニックダイエットおよび高脂肪食の両方が肝臓のインスリン抵抗性を誘発する。特にケトジェニックダイエットの影響は高脂肪食よりも大きかった。

グルコース不耐症は、脂質過酸化の増加と呼吸交換比/RER(酸素と二酸化炭素排出量の比)の低下と相関する。

1~3日間の飢餓または炭水化物の枯渇が、全身のグルコースクリアランスを損なうのに十分であることを示唆しており、このことは長期的なケトジェニックダイエットではなく通常の生理学的適応による反映を示している。

対照的に筋肉グルコース摂取の障害は、3週間以上の高脂肪食によって観察されており、インスリン抵抗性の上昇は二相性を示す。

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Hyperketonemia and ketosis increase the risk of complications in type 1 diabetes
Diets that boost ketone production are increasingly used for treating several neurological disorders. Elevation in ketones in most cases is considered favorable

レプチン耐性の誘導

レプチンは満腹感を引きこすホルモンとして知られており、レプチン耐性によって食欲の増加とエネルギー消費の減少を引き起こし肥満を誘発させる。

マウスへの高脂肪食は、マウスの耐糖能を低下させ中枢性のレプチン抵抗性を発現させた。

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プレスリリース - 肥満をつかさどる脳内メカニズムを発見
【発表概要】  人や動物は、食べ過ぎると脂肪が増えて肥満します。レプチンは脂肪細胞から放出されるホルモンで、脳内の摂食中枢に作用して強力に摂食行動を抑制します。脂肪が増えるにしたがってレプチンの放出量が増えるため、レプチンは適正な体重の維持に働いていると考えられています。しかしながら、肥満状態

トリグリセリド(中性脂肪)は脳へのレプチン輸送を阻害する能力をもち、レプチン作用とトリグリセリド間での負のフィードバックループを形成する。

これは飢餓に空腹感を高めるために進化的に保存された仕組みである可能性がある。

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レプチン抵抗性を改善する12のアプローチ

低酸素誘導因子 HIF-1αの低下

ケトンダイエットで飼育された動物の主要(悪性グリオーマ)は、低酸素誘導因子1-α(HIF-1α)発現および、NF-κB活性化の低下を示した。

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難治性小児てんかん患者のケトン食両方は、mTORおよびHIF1α発現を低下させた。

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低酸素誘導因子1-α(HIF-1α)は、低酸素時の神経細胞損傷を低下させ、アルツハイマー病の発症を遅らせる。

鉄キレート剤、コバルト、ニッケルなどの重金属は、神経のHIF-1αレベルを維持するのに効果的である。ベルベリンの神経保護メカニズムは、PI3K / AktのHIF-1αを介した活性化による。

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オートファゴソーム・リソソーム障害

一部の脂質誘導タンパク質による修飾はリソソームタンパク質および酵素のリソソームへの輸送を促進するが、過剰な脂質供給はリソソーム機能を大きく損ねる。

リソソームに脂肪が蓄積すると、オートファゴソームの代謝サイクルも阻害される。

マウスの高脂肪食は、リソソームの成熟に不可欠な低分子量GTPアーゼ(Rab7)の発現を減少させた。これによりオートファゴソームとリソソームの融合は損われ、オートファジーフラックスを抑制した。

Rab7: A Key to Lysosome Biogenesis - PubMed
The molecular machinery behind lysosome biogenesis and the maintenance of the perinuclear aggregate of late endocytic structures is not well understood. A likel
Akt2 Knockout Preserves Cardiac Function in High-Fat Diet-Induced Obesity by Rescuing Cardiac Autophagosome Maturation - PubMed
Akt2 Knockout Preserves Cardiac Function in High-Fat Diet-Induced Obesity by Rescuing Cardiac Autophagosome Maturation
LMPの誘発

高脂肪食と脂質暴露の両方が脂肪組織にリソソーム膜透過性の亢進を誘発し、脂肪組織のマクロファージ浸潤と炎症誘発性サイトカインの産生を引き起こし、細胞質ゾルでリソソームプロテアーゼであるカテプシンBの放出と活性化を引き起こした。

Adipocyte Hypertrophy Is Associated With Lysosomal Permeability Both in Vivo and in Vitro: Role in Adipose Tissue Inflammation - PubMed
Obesity in both humans and rodents is characterized by adipocyte hypertrophy and the presence of death adipocytes surrounded by macrophages forming "crown-like

シャペロンオートファジーの阻害

食事由来の過剰な脂質は、マクロオートファジーに加えてシャペロン媒介オートファジーにも影響を与える。高脂肪食マウスでは、シャペロン媒介性オートファジーの阻害をもたらした。

Inhibitory Effect of Dietary Lipids on Chaperone-Mediated Autophagy - PubMed
Cytosolic proteins can be selectively delivered to lysosomes for degradation through a type of autophagy known as chaperone-mediated autophagy (CMA). CMA contri

インスリン様成長因子 IGF-1の抑制

ケトン食療法を行った小児ではIGF-1レベルに大きな影響を与えており、身長の成長速度に影響を与えていた。

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ケトン無制限食、炭水化物制限食を与えたマウスでは、標準食を与えたマウスと比べて、血漿IGF-1を著しく低下させた。

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IGF-1のリスクとベネフィット

IGF-1は神経細胞ではアポトーシスの強力な阻害剤として機能し、ラットの高いIGF-1は、神経細胞の成長を促進することで、認知機能低下を防ぐのに役立つ。

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IGF-1は高すぎても低すぎても高齢男性のがん死亡率は高まる。

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高いIGF-1は高齢者の2年後の死亡率を低下させる。

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低いIGF-1レベルは高い炎症と関連性がある。

自己免疫、脳炎症マウスモデルでは、IGF-1の投与により疾患の発症が遅れた。しかし、疾患の発症後にIGF-1を投与すると、疾患の悪化が促進された。

Insulin-like growth factor-(IGF)-axis, inflammation, and glucose intolerance among older adults
Increasing evidence suggests that the insulin-like growth factor (IGF)-system may play a role in glucose metabolism and may also be associated with systemic inf

概日リズムへの影響

高脂肪食はマウスの腸内微生物叢と微生物代謝産物の日周パターンを変える可能性がある。

酪酸塩はin vitroで概日時計遺伝子発現(例えば、肝臓オルガノイド)を調節し、微生物由来の代謝物が概日時計に直接影響することを示唆する。

西洋の食事は、腸内微生物叢とその代謝産物の日周パターンを変化させ、末梢の概日時計と宿主の代謝反応をリセットする可能性がある。

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老化の進行

低炭水化物ダイエットの実行は、野菜、果物、穀物の摂取量が少なくなり、有害な脂肪摂取量が増加する。脂肪消費量が増加した長期低炭水化物食は、炎症経路、酸化ストレスを刺激し、生物学的老化を促進するかもしれない。

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腸内細菌叢の悪化

健康な腸内細菌叢組性の多様性は炭水化物と食物繊維の量と関連しており、長期的な低炭水化物ダイエットは腸内細菌叢の多様性を失い腸内環境の健康に影響を与えるかもしれない。

Starving our Microbial Self: The Deleterious Consequences of a Diet Deficient in Microbiota-Accessible Carbohydrates
The gut microbiota of a healthy person may not be equivalent to a healthy microbiota. It is possible that the Western microbiota is actually dysbiotic and predi

メタ分析 低炭水化物食の高い死亡率

食事の炭水化物摂取と死亡率:前向きコホート研究とメタ分析

炭水化物摂取と死亡率の間にU字型の関係が存在する。炭水化物摂取比率の非常に高い(60%以上)グループ、および炭水化物の低い食事(30%以下の炭水化物)が高い死亡率であることが示された。

炭水化物摂取量が50〜55%の場合死亡のリスクは最も低くなった。炭水化物を植物ベースのタンパク質と脂肪に置き換えた場合の死亡率は低かったが、動物ベースのタンパク質と脂肪を摂取していた場合は死亡率が高かった

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ケトフルー・ケトインフルエンザ(軽度・一時的)

ケトフルーとは、高炭水化物の食事から低炭水化物、ケトジェニック食に切り替える際に引き起こされる不快な症状。

The use of nutritional supplements to induce ketosis and reduce symptoms associated with keto-induction: a narrative review
Adaptation to a ketogenic diet (keto-induction) can cause unpleasant symptoms, and this can reduce tolerability of the diet. Several methods have been suggested

主に便秘、頭痛、口臭、筋肉のけいれん、下痢、一般的な脱力感および発疹などがある。

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筋肉のけいれん

インスリンレベルの低下に応じて、ナトリウム、カリウム、水分が増加するために生じる。

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頭痛

頭痛は、通常ケトン食の1~4日めにおいて脳へのグルコース供給が一時的に低下することから生じる。4日目以降には血糖値が正常化される。

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下痢・消化不良・鼓腸など

中鎖脂肪酸製剤の投与のアルツハイマー病患者では、下痢、消化不良、鼓腸などの軽度から中程度の一時的な影響が報告されている。

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便秘

便秘は、ケトジェニック食による食物繊維の摂取量の減少に起因する可能性がある。

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口臭

ケトンの代謝産物アセトンは肺から呼気を通じて排出される。この場合に悪臭を放つかもしれない。

ケトフルーの緩和

  • ロイシン
  • 短鎖脂肪酸
  • 酢酸
  • MCTオイル
  • 外因性ケトン
The use of nutritional supplements to induce ketosis and reduce symptoms associated with keto-induction: a narrative review
Adaptation to a ketogenic diet (keto-induction) can cause unpleasant symptoms, and this can reduce tolerability of the diet. Several methods have been suggested

高脂肪食による潜在的健康リスク

脂質の種類、オメガ脂肪酸比率、食事方法など実行方法に強く依存する。

微量栄養素の欠乏リスク

ケトジェニックダイエットにより炭水化物に多く含む栄養素が制限されることから、セレン、銅、亜鉛などのミネラルが不足する傾向がある。他、カルシウム、セレン、マグネシウム、鉄、ナトリウム、カリウム、カルニチン

Long‐term management of the ketogenic diet: Seizure monitoring, nutrition, and supplementation
The ketogenic diet (KD) is a medical nutrition therapy (MNT) for the treatment of epilepsy. As such, it can affect the outcome of an individual's health and ch
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ビタミンB特に穀物ベースの食品の主要成分であるチアミンと繊維が不足することがある。

ケトン食療法を行う難治性てんかん小児の50%以上でビタミンD欠乏が観察された。

長期的な副作用として、骨粗鬆症と骨折率の増加が報告されている。

Dietary therapy is not the best option for refractory nonsurgical epilepsy
The ketogenic diet (KD) is currently a well‐established treatment for patients with medically refractory, nonsurgical epilepsy. However, despite its efficacy, t

高脂血症

Long-term monitoring of the ketogenic diet: Do's and Don’ts
The ketogenic diet (KD) is an effective treatment for epilepsy and like other treatments it is not without side effects. The side effects encountered …
Hyperketonemia and ketosis increase the risk of complications in type 1 diabetes
Diets that boost ketone production are increasingly used for treating several neurological disorders. Elevation in ketones in most cases is considered favorable

尿酸結石

ケトジェニック食は、腎結石の素因となる尿酸レベルは上昇させる。ケトン体は酸性であり、尿中に漏出すると酸性尿PH、高カルシウム尿症、低尿クエン酸塩のすべてが水分摂取量の少ないことと関連し腎結石形成に寄与する。

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オメガ6/3の比率による炎症誘導?

一般的な西洋食に基づいた高脂肪食では、種子油(キャノーラ、ヒマワリ、大豆、コーン油、など)のオメガ6消費が増加する傾向にある。

高いオメガ6/オメガ3比率は炎症誘発性であり、心血管疾患、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患などの慢性疾患の病因を促進可能性を示す証拠がある。

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腎臓損傷リスク?

ケトジェニックダイエットが高タンパク質摂取となる場合(そうではない場合もある)、タンパク質代謝による高レベルの窒素排泄による腎臓損傷リスクが生じる。

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筋肉の喪失?

Very-low-carbohydrate diets and preservation of muscle mass

心血管リスク?

Comparison of isocaloric very low carbohydrate/high saturated fat and high carbohydrate/low saturated fat diets on body composition and cardiovascular risk
It is speculated that high saturated fat very low carbohydrate diets (VLCARB) have adverse effects on cardiovascular risk but evidence for this in controlled st

慢性的な高脂肪食はPPARγ発現の増加により、心室肥大を引き起こし、心機能障害を誘発する可能性が示唆される。

High Fat Diet Upregulates Fatty Acid Oxidation and Ketogenesis via Intervention of PPAR- γ
Systemic hyperlipidemia and intracellular lipid accumulation induced by chronic high fat diet (HFD) leads to enhanced fatty acid oxidation (FAO) and ketogenesis

セレン欠乏性心筋症による難治性てんかん患者の死亡症例

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有酸素運動能力向上の抑制

ケトジェニック食、低炭水化物食は、激しい運動中の脂肪の酸化能力の大幅な増加を達成したにもかかわらず、ケトジェニック食、低炭水化物への慢性的的適応により、運動経済性を損ない、有酸素運動選手の有酸素運動能力の向上には至らなかった。

Low carbohydrate, high fat diet impairs exercise economy and negates the performance benefit from intensified training in elite race walkers
We investigated the effects of adaptation to a ketogenic low carbohydrate (CHO), high fat diet (LCHF) during 3 weeks of intensified training on metabolism and
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