イベルメクチンによるマラリア感染症の軽減 I. 有効性と安全性に関する薬物動態および薬力学的考察

強調オフ

イベルメクチン

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Ivermectin to reduce malaria transmission I. Pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations regarding efficacy and safety

2017 Apr 24

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28434401/

Carlos Chaccour, corresponding author1,2,3 Felix Hammann,4 and N. Regina Rabinovich1,5

要旨

イベルメクチンは、30 年以上にわたり、オンコセルカ症とリンパ系フィラリア症の防除のための単回投与の地域キャンペーンで広く使用されてきた殺虫剤である。現在、マラリア感染を減らすためのイベルメクチンレジメンの潜在的な使用に関心が寄せられており、感染パターンに合わせた地域全体のキャンペーンとして、また地域のベクターコントロールプログラムを補完するものとして想定されている。新しいイベルメクチンレジメンやその他の新しい殺虫剤の開発には、従来の昆虫学的ツールやエンドポイントとの関連で、薬剤の統合的な開発が必要となる。本書では、イベルメクチンの主な薬物動態および薬力学的パラメータと、それらが集団レベルでのベクター防除の有効性と安全性に及ぼす潜在的な影響を検討する。この情報は、臨床試験の設計や規制・政策パスウェイへの臨床開発に貴重な情報となる可能性がある。

キーワード

イベルメクチン、エンデクトサイド、薬物動態

背景

2000年から 2015年までのマラリア対策の目覚ましい成果を支える基本的な柱となってきたのがベクターコントロールである[1]。残留感染 [2, 3] と殺虫剤耐性 [4] は、ベクターコントロールの成果を維持するために直面している課題の一部である。マラリア世界技術戦略2016-2030」で提案された野心的な目標を達成するためには、イノベーションが必要である[5]。

イベルメクチンは、Sterptomyces avermitilisの発酵産物の2つの半合成アナログの混合物である。イベルメクチンは大環状ラクトン錯体に属し、その化学構造は他の場所でレビューされている[6]。イベルメクチンは、ヒトのオンコセルカ症、リンパ系フィラリア症(LF)ストロンギロイジダ症 [7] および疥癬 [8] の治療および管理のために承認されている抗寄生虫薬である。また、エンデトサイド(Anopheles mosquitoを含む、治療した個体を餌とする節足動物を殺傷することができる薬剤)でもある。この特性により、イベルメクチンを用いた大量投与(MDA)は、マラリア感染を減少させるための潜在的なツールとなる [9,10]。このような介入は、中核的な媒介(長期持続型殺虫ネット(LLIN)および屋内残留噴霧(IRS))によって残された時間的・空間的なギャップを餌とするマラリア媒介に到達する可能性を持っている。

本稿では、マラリア感染低減のための MDA キャンペーンの有効性と安全性に影響を及ぼす可能性のあるイベルメクチンの薬物動態学的特性と薬力学的特性をレビューする。

必須の薬理学

作用機序

イベルメクチンは、神経や筋肉のグルタミン酸チャネルに結合することで無脊椎動物のシナプス伝達を阻害し、蚊を含む無脊椎動物の過分極、麻痺、死に至る。これらのチャネルはリガンドゲートイオンチャネルのCys-loopファミリーの一部であり、イベルメクチンは結果的に他のメンバー、例えばガンマ-アミノ酪酸(GABA)ヒスタミン、pH感受性塩化物チャネルにも追加的な作用を示すことが示されている[7, 11]。

哺乳類では、イベルメクチンはGABAA受容体のアロステリックアゴニストとして作用する。これらの受容体は、多くの中枢神経系領域(大脳皮質、大脳辺縁系、および視床を含む)のニューロンに存在し、塩化物コンダクタンスを増加させ、結果として過分極化および活動電位の形成を減少させる [12]。脊椎動物では、GABAは主要な抑制性伝達物質である。GABAA 受容体刺激の正味の効果は中枢神経抑制であり、これは脊椎動物におけるイベルメクチン毒性の症候群を定義している。

ガンビエハマダラカのグルタミン酸チャネル

Anopheles gambiae(ガンビエハマダラカ)由来のグルタミン酸チャネル(GluCl)が最近特徴づけられた [11]。これらのチャネルは運動系や感覚系に関与する器官の一部で優勢に発現しており、亜致死濃度でも蚊に対する麻痺などの効果を説明している。

ガンビエハマダラカでは、GluClの遺伝子は4つのアイソフォームで発現するが、イベルメクチンに対しては1つだけが不感応である。野生の蚊の個体群におけるこれらのチャネルの発現についてはほとんど知られていない。イベルメクチンに対する蚊の抵抗性は報告されていないが、理論的にはイベルメクチンに感受性のあるアイソフォームの選択的な過剰発現が抵抗性のメカニズムとして発達する可能性がある。しかし、亜致死量のイベルメクチンを投与した蚊に見られる繁殖力の低下 [13, 14] は、この可能性を遅らせるのに役立つ可能性がある。

薬物動態

以下の議論は、ヒトにおけるイベルメクチンの薬物動態に言及している。獣医学的参考文献は、そのように明示的に言及されている。

吸収

イベルメクチンは経口投与後、容易に吸収される。吸収半減期は 0.5~2.5 時間である [15, 16]。全身のバイオアベイラビリティ(F)は、投与形態や疾患状態によってかなりの違いがあり、エタノールベースの液体製剤は固形製剤の最大 2 倍の利用可能性がある(AUC 比 1.08-2.29)[15]。Strongyloides などのワームの感染は、麻痺性イレウスやイベルメクチンの吸収を著しく阻害する可能性がある。このため、非経口の獣医学的製剤による治療を必要とする患者が数名発生している [17,18]。最後の食事からの時間はイベルメクチンのバイオアベイラビリティーに影響を与えないようであるが、これはまだ議論の対象である[19, 20]。

イベルメクチンは、腸内での全身性代謝および排出の影響を受ける。腸管チトクロームP450 3A4(CYP 3A4)はイベルメクチンを分解することができ[21]、腸管腸球上に発光的に存在する活性な排出ポンプP-糖タンパク質(P-gp、MDR1,ABCB1)は、吸収されたイベルメクチンを腸球から内腔へと輸送する[22]。薬物または異種生物学的物質は、これらのメカニズムの活性を誘導したり阻害したりすることができる[23]。

脂溶性で比較的重い化合物であるイベルメクチンは、腸肝循環(EHC)の対象となると考えられている[16]。これは、重要な胆汁排出ポンプ(P-gp、および乳がん抵抗性タンパク質(BCRP、ABCG2)の基質であるイベルメクチンによってさらにサポートされている[26]。EHC の存在は、化合物が胆汁中に排泄され、小腸で再吸収された後、最初の投与後に高いピークを持つ複数回吸収される可能性があるという点で、化合物の総曝露を増加させることができる。低用量では、ピーク濃度(Cmax)は用量に比例しているが、この比例性は150 mcg/kgと等しいか、またはそれ以上の用量で失われる[27]。150mcg/kgの単回経口投与後、ピークは約40ng/mlである[7, 15, 28]。Cmax(Tmax)に到達するのに必要な時間は様々であるが、一般的には約4時間と報告されている[28]。

図1は、スーダンの患者でElkassabi [28]によって観察されたPK曲線を示している。血漿中濃度と治療した個体を捕食する蚊の死亡率との関係については、以下の有効性の項で検討する。

図1 イベルメクチンのPK曲線

オンコセルカ症に感染したスーダン人患者10人における150mcg/kgの単回経口投与後のイベルメクチンの血漿中濃度

(データはElkassabi [28]より)


分布

イベルメクチンは非常に親油性が高く、タンパク質の結合度が高く(90%以上)体内に広く分布しており、分布量(Vd)は 3.1~3.5 l/kg である。その親油性のために、イベルメクチンは脂肪組織に分割され、薬物が脂肪組織から血漿に戻って分布するため、分布量(Vd)が増加し、長期の排泄を伴う蓄積につながる[16, 29]。このことは、女性やボディマス指数の高いボランティアに見られる異なる薬物動態パターンを説明することができる。栄養不良の有病率が高い集団では、タンパク質の結合が重要になる。血漿中のタンパク質レベルが低いと(特に低アルブミン血症)イベルメクチンの遊離濃度が高くなり、その後、より多くの薬効と毒性が生じる。

脳への分配は、血液-脳-障壁によって妨げられる。具体的には、イベルメクチンの大きさが受動的な拡散を助長しないこと、およびイベルメクチンが基質となる還流ポンプの存在がこれを仲介している。BCRPもイベルメクチンを輸送することができるが、第一の流出ポンプはP-gp(イベルメクチンも阻害剤である)である[22,26]。したがって、血液-脳のバリアーは、哺乳類における毒性の標的である中枢神経GABAA受容体へのイベルメクチンのアクセスを制限し、イベルメクチンの良好な忍容性の基礎を形成している。出生時の P-gp 発現は非常に低く、成人レベルに達するのは 6 ヶ月後である。これは、オピオイドによる中枢神経系への影響に対する感受性に大きな役割を果たしており [30] 、イベルメクチンのような他のP-gp基質についても同様である可能性がある。イベルメクチンの薬物動態および安全性に関する対照試験は、新生児および乳児では実施されていない。しかし、ラットでは、イベルメクチンは母乳からの曝露により、おそらく出生後死亡率を有意に増加させた[31]。

代謝・排泄

血漿半減期は約18時間である[7]。イベルメクチンは腸及び肝臓でCYP3A4により代謝される[32]。出生時の肝チトクロームP450系の活性は成人の30~50%である[33,34]。その結果、体重への適応に失敗するだけでなく、肝クリアランスの低下にも失敗すると、理論的には新生児および乳児における予想以上のイベルメクチン曝露および毒性につながる可能性がある。イベルメクチンの1%未満が尿中に変化なく排泄され(すなわち、腎不全は薬物動態にほとんど影響を与えない)薬物の大部分は胆汁および糞便を介して排泄される。

イベルメクチンの代謝物は非常に低濃度で存在するため、単離と構造解析が困難である。著者らは、生体内試験での特性評価を試みる前に、まず肝臓マイクロソームを用いて試験管内試験で代謝物を同定することにしている[27, 35]。両方のシステムの相関性は、試験したいくつかの種において良好であった。この方法では、3 つの極性代謝物である 24-ヒドロキシメチル-H2B1a、24-ヒドロキシメチル-H2B1a-単糖、24-ヒドロキシメチル-H2B1b が、投与後 14 日間のウシ、ラット、ヒツジの肝臓組織における全代謝物の最大 50%を占めている [27, 35]。豚では、肝臓残留物の3分の2以上が3″-O-デスメチル-H2B1aおよび3″-O-デスメチル-H2B1bで構成されている[27, 35]。

ヒトでは、放射性標識イベルメクチンを用いた研究では、代謝物のピーク血漿中濃度は親薬の約 2 倍であり、7 時間後(親薬は 4 時間後)に発生することが示されている [36]。血漿中の代謝物は親薬よりも極性が低く、親薬の単糖またはアグリコンの脂肪酸エステル抱合体である可能性がある [36]。排泄される主な代謝物は、尿中および糞中にそれぞれ3″-O-デメチル-H2B1aおよび3″-O-デメチル-H2B1a-単糖である[36]。代謝物の血漿半減期は約72時間で、親薬の4倍である。これらの代謝物に蚊の殺虫活性があるとすれば、親薬が血漿中で識別できなくなった後も、治療したボランティアを食べた蚊が死亡率の増加を示すという「ポストイベルメクチン」効果の最近の知見を説明することができる[37, 38]。

イベルメクチンはCYP3A4によって代謝されるが[32]、試験管内試験では、イベルメクチンの代謝活性や、代謝に関与するCYP2D6,CYP2C9,CYP1A2,CYP2E1の代謝活性を有意に阻害しないことが示唆されている[7]。しかし、理論的にはCYP3A4阻害剤(プロテアーゼ阻害剤など)やリファンピシンなどの誘導剤との相互作用の可能性がある。

イベルメクチンは、P-gpの基質であると同時に強力な誘導剤でもある。P-gpは、イベルメクチンの腸管内腔への輸送および血液脳関門を通過するのを防ぐ役割を果たしている[39]。P-gp阻害剤(抗真菌剤アゾールなど)は、動物におけるイベルメクチンの血漿中濃度を上昇させることができる[40,41]。イベルメクチンをワルファリンと併用投与した場合、国際正規化比(INR)が上昇したという市販後の報告はまれである[7]。

イベルメクチンとアルテミシニンをベースとした併用療法(ACT)との薬物間相互作用については十分に検討されていない。ジヒドロアルテミシニン-ピペラキンとの併用の安全性に関するデータは、IVERMAL試験の141人の参加者から得られる予定である。

蚊を殺すためのイベルメクチンの有効性の評価

有効性とは、血液を介して蚊がイベルメクチンを摂取した場合の殺傷効果と定義される(直接皮膚に血液を与える方法、または試験管内試験/膜を介した給餌方法のいずれか)。この致死効果を裏付ける証拠は広範囲にレビューされており [9, 10, 44]、ここでは再検討しない(すべての研究については追加ファイル 1 を参照)。しかし、蚊の生存率を低下させるイベルメクチンの効果を評価する研究は標準化されていない。典型的なアプローチは、ベクターのサンプルを、薬剤を含む血液または治療した被験者に食べさせることである。結果としての死亡率は、間隔をおいて評価され、さまざまな形式で報告される。

致死濃度50(LC50)の概念

LC50 は、蚊に対するイベルメクチンの殺傷効果を示す一般的な指標である [45, 46]。これは細菌学で使用される最小阻害濃度に似た有効性の尺度であり、摂食した蚊の 50%だけを殺すことが目標であると誤解されてはならない。LC50は、死亡率評価のために選択された時点によって異なる。薬剤濃度と蚊の種類によって、3 日間の LC50 は 9 日間の LC50 よりも高くなる。つまり、9 日間で 50% の蚊を殺すために必要な薬剤の量が少なくて済むのは、自然死が加わるためである。別の方法として、任意の濃度での死亡率の中央値までの時間を決定することも考えられるが、これは一般的には使用されていない。

LC50 を決定するために使用される給餌方法も測定結果に影響を与える可能性がある。イベルメクチンは非常に親油性が高く、静脈血漿よりも真皮および脂肪組織で高濃度で検出される [29]。脂肪組織と毛細血管血の間に生じる濃度勾配が、静脈血と比較して毛細血管内の薬物濃度を増加させる可能性があるという仮説が立てられている。これは、蚊が皮下毛細血管から血液を摂取するため、静脈サンプルの薬物濃度から予測されるよりも高い濃度のイベルメクチンを摂取する可能性があることと関連している可能性があり、すなわち、ボランティアの皮膚に直接給餌する蚊は、膜給餌装置の中で同じボランティアの血液を摂取する蚊よりも高い死亡率を示す可能性がある。蚊への投与経路やその他の要因による死亡率指標の交絡を明らかにすることを目的としたエビデンスが作成されている。

有効性に関する薬物動態学的考察

イベルメクチンの感染を減少させる効果は、主に媒介者集団への致死率に関係していると考えられる。イベルメクチンの MDA が適用されている地域では、高齢のメスの死亡率が増加しており、これにより蚊の個体群は若年層(感染力が弱い)に偏り、最初に見られた致死率を超えて最大 3 週間の間、感染を減少させることができる [10, 47]。さらに、年配の蚊は若い蚊に比べてイベルメクチンの影響を受けやすいようである [48]。

このように、蚊の繁殖力および飛翔能力に対する本剤の亜致死効果 [13, 14, 45] は、全体的な効果に寄与する(下記の「イベルメクチンのその他の効果」を参照)。致死効果と亜致死効果の両方とも、治療を受けた個体の血中濃度と、この血中濃度が持続する時間に密接に関係している。

ここで定義されている概念はすべて、治療を受けた一人の人間を餌とする蚊の死亡率を指す。

イベルメクチンによる蚊の死亡率は用量反応勾配を持ち、理論的な LC100濃度が高ければ高いほど、その時点でそれらの個体を餌とする蚊の死亡率が高くなる [42] が、この知見はモデリングによってサポートされている [49]。このような致死率の増加は、理論的な LC100 (刺咬する蚊の 100% を殺す濃度、これは自然界では到達しにくい理論的な濃度) によって制限される。この閾値を超える血中濃度は、追加の致死率の増加には寄与しない(刺す蚊の100%以上を殺すことはできない)。図2はこの概念を示している。

図2 イベルメクチンの濃度を上げた場合の効力への影響

A列、B列、C列では効力の増加が期待される。D列のLC100以上の領域では、さらなる蚊の死亡には寄与しない。長い排泄尾がない場合、カラムCの投与量とカラムDの投与量の有効性は同等となる。カラムは説明のために使用されている。LC100:致死濃度100


イベルメクチンの蚊の死亡率への影響は、血中に致死濃度が存在する時間に直接関係している

薬剤が血中に留まる時間が長ければ長いほど、より多くの蚊を殺傷または無力化することになる。蚊を殺す濃度の持続時間が長くなると、さらなる死亡率の増加につながると予想される。モデリングによると、薬物が蚊を殺すレベルを超えて血中に留まる時間が、感染への影響を促進するパラメータであることが示されている[50]。

致死効果は不均一である

単回の経口投与後に治療した個体を捕食する蚊の集団で観察される致死率は一様ではない。致死率は、薬剤の PK と密接な関係にある刺咬時の血漿中濃度に応じて変化する。図3はこの概念を示している。全体の効果は、異なる時点で死亡する割合の合計となる。

図3 刺咬時のイベルメクチン血漿中濃度による蚊の死亡率の不均一性

Kobylinskiら[46]によるとLC50とLC25。示されたLC95およびLC75は決定されておらず、説明のために示されている。LC致死濃度


致死効果は曲線下面積の関数である可能性がある。

血中濃度と薬剤が血中に留まる時間は、曲線下面積(AUC)で表すことができる。理論値であるLC100以上の血中濃度では致死性を付加することができないため、有効性はLC100以下のAUCの関数として期待することができる。LC100以下のAUCは、投与される単回投与量の大きさ、投与回数、投与経路、本剤の吸収・分布速度、及び代謝・排泄の程度により異なるが、本剤の吸収・分布速度は、LC100以下のAUCであれば、LC100以下のAUCであってもよい。また、蓄積後の脂肪組織からの二次放出も役割を果たす可能性がある。

概念的には、理想的なイベルメクチンの用量は、ほとんどの蚊が殺されるレベルを超えて行く薬剤を無駄にすることなく、薬剤レベルがLC100の近くにある時間を最大化するであろう

蚊の致死率の時間的な不均一性を考えると、(理論的には)一定の刺咬率が存在する場合、Cmax が LC100 に近いがベースが狭い「尖った」曲線は、たとえ Cmax が低くても、より広い曲線と同じ有効性を持つことができる。図4Aは、この概念を例示している。イベルメクチンMDAは、Cmaxが局所ベクターの咬合活性のピークに一致するように調整することができる[11]。

 図4

b 理論値であるLC100を超えた場合(水色の部分)は,血漿中濃度に到達するために消費された薬剤が一部無駄になり,有効性に寄与しないため,副作用の可能性が高まる可能性がある。カラムは説明のためのみに使用している。LC 100 致死濃度 100


この理論的根拠に基づき、図2に示された点を考慮すると、CmaxがLC100を超えて高い「ピーク」曲線を描く大量投与は、LC100を超えずに同じ面積の曲線を描く投与スキームよりも有効性が低くなる可能性がある。これは、LC100を超えるAUCが有効性に直接寄与しないからである。これは、図4bに示されている。

致死率目標値を超えた時間

モデリングは、集団レベルでの蚊の致死率目標に関する頑健な仮説を立てるのに役立つ。これは体重あたりの個々の線量の関数となる。致死目標を超える時間は曲線下の面積に関係しているが、局所的な蚊の感受性を考慮に入れている。これは「蚊取り窓」として時間で表すことができる。図5は、局所的な蚊の感受性がこの変数にどのように影響するかを示している。

図5 致死率以上の時間と「蚊取り窓」。選択された致死率ターゲットと現地のベクターの感受性が、マラリア感染を減らすためのイベルメクチンの有効性にどのように影響するかを示す図

曲線は、Elkassaby[28]に従って150mcg/kgを単回経口投与した後のイベルメクチンのPKを表している。いずれのパネルにおいても、致死目標はLC50である。a のベクターは感受性が低く、50% を殺すためにはより高い濃度が必要で、致死目標値を超える時間は 7 時間である。LC致死濃度


線量反応曲線

曲線の傾きは、より高い割合の蚊を死滅させるために必要な LC100 以下の AUC の対数増加を表す。最近のデータでは、血漿中濃度と蚊の死亡率との関係は個人レベルでは線形であることが示唆されているが [42] 、集団レベルでは AUC-有効性の関係はそうではないと考えられる。この概念を図6に示す。

図6 対数的なイベルメクチンの投与量反応曲線

イベルメクチンの場合、投与量はAUCの関数となり、反応は蚊の総死亡率と亜致死効果の関数となる。AUC曲線下面積


イベルメクチンの効果を高めるためのオプション

体重当たりの高用量、多用量レジメン、または徐放性製剤は、すべて理論的には AUC とそれに伴う有効性を増加させる方法である。亜致死濃度の持続時間は、一般的な有効性において重要な役割を果たす可能性がある。亜致死濃度を摂取したベクターは、運動性の低下や一時的な麻痺(ノックダウン)による死亡率が高くなる可能性があるからである。疫学的およびPKモデリングは、実地試験で試験する用量およびレジメンを計画するために使用することができるが、この追加的な影響の潜在的な重要性を反映させるために注意を払わなければならない。

高用量(Cmaxの増加)

体重あたりの投与量を多くすると、Cmaxが高くなることで、より大きなAUCが得られる(図7)。これは、排泄の傾きが変わらないため、致死濃度以上の時間が長くなることを意味する。これは、現在の経口製剤を使用して一度の遭遇で実施できるため、最も簡単な方法である。この方法の主な課題は、理論的なLC100を超えるAUCの一部に起因する部分的な薬物廃棄物と毒性を増加させる可能性のあるより高いCmaxの安全性が含まれている。以前のより低いイベルメクチン用量が使用されている地域での受容性は、統合されたコミュニティの関与の一部でなければならず、また、このアプローチから期待できる直接的および間接的な利益の理解のために必要とされている。

図7 高用量を使用して有効性を高める

1回の遭遇で体重あたりの用量を高くすると、Cmaxが増加してAUCが増加する。AUC曲線下面積


多剤併用レジメン

多回投与のレジメンでは、投与の頻度に応じて累積的な効果をもたらすピーク濃度が連続して発生することになる(図 8)。また、すべての投与の効果は、理論的な LC100 プラトーによって制限される。このアプローチの主な制限は、コンプライアンスおよびMDAの複数回のラウンドの物流である。さらに、断続的に投与することで生じる谷間は「脆弱な窓」となり、不十分な投与範囲内にある場合があり、効果が低下する可能性がある。最近のクラスター無作為化試験からの予備データでは、3週間ごとに200mcg/kgの用量を6回投与した地域では、5歳未満の子供のマラリアの臨床発生率が、積極的な症例検出によって20%減少したことが示されている[51]。

図8

多回投与による有効性の向上 連続して多回投与することで、有効性/安全性比の低い血漿中濃度にならないようにしながら、AUCを高めることができる。

徐放性製剤

長時間持続する徐放性製剤 [52, 53] は、放出速度に応じて Cmax に影響を与え、これを制御すれば理論的には有効性/安全性比を向上させることが可能である(図 9)。このアプローチの課題は、研究開発への投資と、顧みられない熱帯病治療における新製剤の有効性を再評価する必要があることである。

図9

徐放性製剤による有効性の向上 長時間持続型の製剤であれば,Cmaxの大幅な上昇はなく,理論的には有効性/安全性比を向上させることができ,致死以上の時間を延長することでAUCを増加させることが可能である。AUCの曲線下面積


その他のオプション

AUCを高めるための一つの方法として、薬物の半減期を延長する(排泄勾配を変える)ことが考えられるが、これは理論的にはCYP3A4および/またはP-gp阻害剤で達成可能である。しかし、そうすることは、特に抗レトロウイルス薬との毒性や薬物相互作用のリスクを不当に増大させる可能性がある。ボリコナゾール[54]のようなP-gp阻害剤を含まない、かなり特異的なCYP3A4阻害剤の追加は、血液脳関門におけるP-gpの重要な機能を損なうことなく、イベルメクチンのバイオアベイラビリティーを高めることができるので、興味深いアプローチとなるだろう。

イベルメクチンのその他の作用

イベルメクチンの直接的な殺傷効果に加えて、マラリア感染に対する薬剤の正味の影響を増大させる亜致死効果がいくつかある。

ベクターの繁殖力への影響

いくつかの研究では、亜致死濃度のイベルメクチンを含む血液製剤を投与した後、アノフェレス蚊の繁殖力が低下したことが報告されている [13, 14]。産み落とされた卵の孵化率の低下も観察されている。この効果は、イベルメクチン耐性蚊の出現を遅らせることはあっても、完全には回避できないことに注意してほしい。

ベクターの行動への影響

致死量以下の濃度のイベルメクチンを血中に摂取した場合、ノックダウン、飛翔性能の低下、および刺咬傾向の低下がすべて報告されている [45, 55]。実験室で測定されたこれらの効果は、現場での蚊の死亡率の増加に寄与する可能性がある。

寄生虫に対する影響

蚊においては、イベルメクチンは原虫の胞子形成を阻害する可能性があり[46, 56]、試験管内試験[57, 58]やマウスモデル[57]で確認されているように、肝臓分裂に影響を及ぼす可能性があるが、これらの知見はさらに評価が必要である。

有効性に関する主な知見のギャップ

方法

  • イベルメクチンの有効性を評価するための標準化されたプロトコルの欠如。
  • 膜を介してイベルメクチンを摂取した蚊と皮膚給餌を介して摂取した蚊の間に観察される死亡率の相関関係の欠如。皮膜給餌と比較して、膜給餌が信頼性の高い予測測定法であることを検証することは、さまざまなアプローチの評価を容易にするだろう。

Lc50

主なギャップは、ヒトへの直接皮膚投与によって決定された LC50 のデータが少ないことである。特に屋外で咬むことが知られている種や、駆除の対象となる地域の主要なベクターについては、異なる場所で異なる種や株について結果を得る必要がある。

致死率以上の時間

イベルメクチンをベースにしたツールで達成すべき血中濃度を決定し、感染に測定可能な影響を与えるためにはどのくらいの期間持続させるべきかを決定する。

その他の効果

現在入手可能なすべての公衆衛生用殺虫剤とは異なる作用機序を持つイベルメクチンが、CYP 媒介ではない殺虫剤耐性のリスクを低減するのに役立つかどうかを評価する。また、イベルメクチン耐性蚊の出現を遅らせる可能性のある蚊の繁殖力に対するイベルメクチンの効果の影響についても。

安全性に関するPKの考察

イベルメクチンはほぼ30年前からヒトへの使用が許可されており、その安全性は70以上の試験で評価されている。メクチザン寄付プログラムによって、27億個以上の150~200mcg/kgの単回投与量が配布されている[59]。イベルメクチンのコミュニティでの使用は、リスクのある人や感染者に薬剤を投与することを意味するため、すべてマラリア疾患率を低下させるという間接的な利益のために行われるため、安全性プロファイルとリスクと便益の評価が重要になる。媒介駆除手段として使用する場合、許容できる安全性プロファイルを持つ必要があるのは、血中濃度とその期間の組み合わせである。両方のパラメータは、影響を与えるために必要な薬剤の投与量とレジメンに直接関係している。安全性に関しては、副作用率もまた、累積投与量の関数であると予想される。疾患や併用薬などの宿主因子も考慮しなければならない。

治療指標

治療指標とは、許容できない副作用を伴わずに治療効果が得られる投与量の範囲を示す指標である[61]。イベルメクチンをベクターコントロールに用いる場合、この関係は蚊の死亡率(有効性の代理として)とAUC(体重あたりの投与量と投与回数の代理として)の関係になる。この概念を図10に示す。

図10 治療指標

AUC曲線下面積、MDA大量薬物投与量

(Golanら[61]からの引用)


例えば、Guzzoらは、米国の健康なボランティア16名に1.404~2.000mcg/kgを単回投与した(オンコセルカ症に対する通常の150~200mcg/kgの単回投与量の10倍以上)が、対照群に比べて大きな副作用率は報告されていない[62]。これらの知見は、オンコセルカ症対策のためのイベルメクチンの治療指標が少なくとも10よりも高いことを示唆している。マラリア対策では必要量が多くなるため、治療指標は低くなる。Guzzoらの知見は、1週間で3.200mcg/kgと良好な安全性の基準を提供している(表1参照)。疾病対策予防センターは、重度の痂皮性疥癬の治療のために1ヶ月以内に1.400mcg/kgまでの投与を推奨している[63]。

表1 イベルメクチンの安全性について、現行の承認よりも高い用量または頻度での安全性

参照 人口 最高単回投与 最大周波数 最大投与回数 最大総線量(期間) 有害事象
Awadzi etal。[  ] 中等度から重度のオンコセルカ感染症の男性75人 800mcg / kg シングル シングル 800mcg / kg(1回) 150mcg / kgの用量を服用している対照との違いはない
Awadzi etal。[  ] オンコセルカに感染した成人男性100人 800mcg / kg 1日目と4日目 2 1.600 mcg / kg(4日) 150mcg / kgの用量を服用している対照との違いはない
Guzzo etal。[  ] 68人の男性と女性の健康な成人ボランティア 2.000 mcg / kg 1,4,7日目 3 3.273 mcg / kg(1週間) コントロールとの違いはない
Kamgno etal。[  ] オンコセルカに感染した657人の成人男性 800mcg / kg 3か月 13 8.950 mcg / kg(3) 高用量群は、統計的に高い一過性の軽度で主観的な視覚的副作用の発生率を報告した
(構造的説明なし)。
すべてのグループで報告された他のすべてのAE同等率
スミット等。[  ] 合併症のないマラリアの成人141人 600mcg / kg 1,2,3日目 3 1.800 mcg / kg(3日) 結果の公開待ち

最大総線量は、所定の期間に参加者が受けた累積線量であり、カッコの中に記載されている。

AE有害事象

有効性・安全性の比率

特定の AUC は、特定の有効性/副作用比を導き出す。この比率は,AUCとともに指数関数的に増加すると予想され,理論的には,LC100に達してしまえば,致死率を超える時間を犠牲にしてまでこの比率を増加させることはできない。上述した治療指標の考え方では、一定の累積投与量を超えると毒性が増加し始め、有効性/副作用比が低下する(図11)。有効性を高めるためには、1回の投与で体重あたりの投与量を増やすことが考えられる。ただし、AUCがLC100を超えると有効性への寄与が少なく、逆に毒性のリスクを高める可能性があるため、慎重に評価する必要がある。

図11 有効性/安全性比のこと。有効性:副作用比と累積投与量の関係

コミュニティキャンペーンにおけるイベルメクチンの安全性プロファイル-マラリアへの示唆
1988年にメクチザン提供プログラムが創設されて以来、アフリカ、ラテンアメリカ、およびアジアにおけるオンコセルカ症およびリンパ系フィラリア症の治療のために27億回以上のイベルメクチンが配布されている[59]。除外基準は、15kg未満の小児、妊娠中の女性、出産後1週目の授乳中の母親、重症者、およびイベルメクチンに対する過敏症が知られている者である[64]。カバレッジ目標は通常、全人口の65~80%である[65]。


オンコセルカ症におけるイベルメクチンの安全性 MDAキャンペーン

オンコセルカ症に感染した患者では、イベルメクチンに対する有害事象(AE)は通常、軽度で一過性のものであり、ミクロフィラリア感染の強さに関連しており、主に死滅するミクロフィラリアに対する軽度のマゾッティ型反応として特徴づけられる [66]。これらの効果はその後の投与で衰える [67]。イベルメクチン血漿中濃度と記録された AE との間には、有意な関連は見出されていない[68]。河川盲目症に対するイベルメクチンの最近のコクランレビューでは、副作用はほとんど報告されていないことが示されている [69]。ロア糸状虫の風土病地域以外の地域(下記参照)では、この薬剤は驚くほど安全である。

ロア関連脳症

ロア糸状虫 は、オンコセルカ症/LF プログラムと重なる地域に広く存在する寄生虫感染症である。ロア糸状虫 に感染している人にイベルメクチンを投与すると、直接的な病気を引き起こすことは限られているが、治療を受けた人の 0.01~0.11%で脳症を引き起こす可能性がある[70]。この症候群には、錯乱、嗜眠、昏睡が含まれる。この症候群の背景にある病態生理学は明らかではないが、ロアのミクロフィラリアの急速な殺傷、あるいは膜貫通型排出ポンプの欠陥が一役買っているかもしれない[70, 71]。集団レベルでは、ロアの全体的な有病率が20%を超える地域では、高レベルのミクロフィラリア血症が集団の1%に見られる。この基準値は、メクチザン専門家委員会および技術諮問委員会が、オンコセルカおよびロアの共蔓性地域におけるイベルメクチン散布のために推奨する予防戦略を定義するために使用したものである[72]。それにもかかわらず、この重篤な有害事象のリスクがあるため、オンコセルカ症の撲滅を目的としたイベルメクチンのMDAキャンペーンからロアが蔓延している中央アフリカの一部が除外されている;これにはアンゴラ、カメルーン、中央アフリカ共和国、チャド、コンゴ、コンゴ民主共和国、赤道ギニア、エチオピア、ガボン、ナイジェリア、および南スーダンの地域が含まれる[73]。

新しい診断ツール(loascope)はリアルタイムで定量的な集団スクリーニングを可能にし[74]、新しいバイオマーカーは個人レベルでの負担を予測することもできる[75]。この検査と(治療しない)戦略は、イベルメクチン治療に対するロアの障壁に対処するためのプログラム上のアプローチを提供する可能性がある。この戦略は、集団レベルでの Loa の負担を軽減し、寄生虫負担に関連した有害反応のリスクを低下させる可能性がある。最後に、薬剤の組み合わせの単回投与 [76] は、LFを排除するための迅速な経路を提供することができ、この治療法はまた、あらゆる適応症(マラリアを含む)のためのイベルメクチンによるロアの負担を軽減し、したがってリスクを低減する。

NTDsに対して承認されている用量よりも高い用量または頻度でのイベルメクチンの安全性

イベルメクチン150~200mcg/kgの単回投与では、蚊を殺す効果が短すぎるため、マラリアへの影響には適用できない。したがって、この適応症では、現在オンコセルカ症に使用されているものよりも高用量および/または多用量レジメンが必要となる。すでに、さまざまな適応症に対応するために、さまざまな用量が推奨されている。FDAが承認しているストロンギロイジ症のMDAに対するイベルメクチンの投与量は150mcg/kg(12ヶ月ごと)であるが、個々の患者への四半期ごとの使用の可能性もラベルに記載されている[7]。フランス当局は、選択された地域でのリンパ系フィラリア症の制御のために400mcg/kgまでを推奨している[77]。また、このような場合には、1ヶ月以内に200mcg/kgを7回まで、外用薬や角化剤と併用することが推奨されている。オーストラリアのラベルには、中等度から重度の痂皮性疥癬の治療に3回以上の投与が可能であることが記載されている [8]。

投与量や頻度を変えながら、400mcg/kgを超える投与量のイベルメクチンレジメンの安全性を評価した研究は非常に少ない(表1)。薬物動態モデルは、600mcg/kgの1日用量を3日間投与することで、アノフェレス蚊に致死的なイベルメクチン濃度を少なくとも1週間持続させる可能性があることを示唆している[43]。これは、ケニアで最近終了したIVERMAL試験の基礎となっている[43]。

オンコセルカ症に対するMDA(150 mcg/kg)を1回投与した後、約3週間の間、蚊の個体群の年齢構成が変化することも、マラリア感染の減少をサポートする可能性がある。これは、3週間間隔で6回のイベルメクチンMDA投与を行ったRIMDAMAL試験[79]の基礎として使用されている。このクラスターランダム化試験の予備データでは、この試験では有意な有害事象は認められなかった [51]。

妊娠中および授乳中のイベルメクチンの安全性

妊娠中のマウス、ラット、ウサギを対象とした前臨床研究では、母体に毒性のある用量(妊娠6~18日目にそれぞれ400mcg/kg、5.000mcg/kg、3.000mcg/kg)での催奇形性が示されている[7, 80]。イベルメクチンは、母体投与量1600mcg/kgでラットの発育遅延を生じ、仔犬死亡率を増加させる可能性がある[80]。オンコセルカのパンデミック地域では、MDAキャンペーン中に第一期の妊婦の最大50%が組織的に不注意でイベルメクチンを投与されていると推定されている[81]。

妊娠中の不注意によるイベルメクチン投与の影響を具体的に評価した研究が5件ある(4件の症例対照研究と1件の臨床試験)。結果を表2に示する。これらの研究では、妊娠中に治療を受けた合計839人の女性が対象となっており、その中には妊娠第1期に治療を受けた442人の女性が含まれている。妊娠転帰、新生児の健康状態、または幼児の発育に関しては、対照群との差は報告されていない。しかし、妊娠中の不注意曝露に関する体系的なデータベースはこれまで存在していない。これらの結果に基づき、失明のリスクが高い地域では、妊娠中のイベルメクチン治療の禁止が解除された。しかし、妊婦を含めるかどうかの決定は、プログラムディレクターの裁量に委ねられている[82]。

表2 妊娠中のイベルメクチンの安全性を評価する5件の研究と、地域社会に根ざした対照群との比較

参照 妊婦の数 誤って扱われた数 最初の学期に 妊娠の結果 乳幼児死亡率 小児発達
Pacque etal。[  ] リベリア 939 200 171(85%) コントロールとの違いはない コントロールとの違いはない コントロールとの違いはない(フォローアップ2)
Doumbo etal。[  ] マリ 461 82 言及なし 容易に評価できないデータ
Chippaux etal。[  ] カメルーン 511 110 (93)85% コントロールとの違いはない コントロールとの違いはない コントロールとの違いはない(フォローアップ1)
Gyapong etal。[  ] ガーナ 343 50 (50)100% コントロールとの違いはない コントロールとの違いはない コントロールとの違いはない(フォローアップは記載されていない)
Ndyomugyenyi etal。[  ] ウガンダ 834 397 a すべて第2学期 コントロールとの違いはない コントロールとの違いはない 含まれていない

a 臨床試験


イベルメクチンの低濃度は、健康な女性に 150~250 mcg/kg を単回経口投与した後のヒト母乳中に認められ、投与後 1 時間後に 18.5 ng/ml のピークを持つ [80, 83]。単回の経口投与後も、ヒトの母乳中では非常に低いレベル(<1 ng/ml)で最大14日間検出可能である[80]。MDAキャンペーンでは、出産後1週目の授乳中の母親のみが系統的に除外されている [64,82]。

妊娠中の安全性に関するエビデンスの系統的なレビューが必要である。集団レベルでは、イベルメクチンをベースとした戦略の有効性は、達成された集団カバー率によって決定されるため、これは重要である[84]。マラリアに必要とされる予想される高用量または高頻度用量の安全性が妊娠中に確立されていない場合、生殖年齢の女性を除外することは、マラリア感染を減少させるための介入の有効性を低下させる可能性が高い。

乳児・小児におけるイベルメクチンの安全性

イベルメクチンは、体重が15kgを超える小児の治療に認可されている [7, 8]。MDAキャンペーンでは、身長90cmが15kgの代理として使用されている。24匹の新生児(生後7~13日目)アカゲザルを対象とした前臨床毒性試験では、100mcg/kgまでの1日用量を2週間投与しても有害反応は認められなかった [80]。8匹の未熟なアカゲザル(13-21ヶ月齢)を対象とした追加研究では、1.200mcg/kgまでの用量を14-16日間投与しても、治療に関連する所見は認められなかった。ヒトでは、15kg未満の乳児への適応外使用の事例報告[85, 86]と小規模な症例シリーズ[87]があるのみである。

妊娠中と同様に、体重 15kg 未満の乳児への使用に関する明確なガイダンスの重要性は、イベルメクチンの MDA 有効性に直接関係している。集団レベルでは、カバレッジは有効性に正比例する[84]。重要なことは、マラリアに対するイベルメクチン MDA の全体的な有効性に小さな子供を含めることの影響は、この特定の集団における蚊に刺される率と感染のリスクに関係しているということである。

疾病負担の大部分が 5 歳未満の子供に発生している感染率の高い地域では、この年齢層がマラリア感染を減少させるためのイベルメクチン MDA の最大の効果を比例的に受けることが期待される。RIMDAMAL試験では、主なアウトカム指標は5歳未満の子どものマラリア発生率であり、これらの子どもたちのほとんどはイベルメクチンを投与されなかった[51]。小児を対象とした用量範囲の試験を実施することで、イベルメクチンをベースとした媒介者管理介入の人口カバー率を高めることが可能になるだろう。

高リスク群におけるイベルメクチンの安全性

イベルメクチンの腎用量または肝用量は定義されていない[7]。尿中に変化なく排泄される量が 1%未満の薬剤では、腎用量の調整は必要ないように思われる。活性代謝物が存在し、それが腎で排泄されることは考えられる。65歳以上の患者におけるイベルメクチンの安全性に関する情報はほとんどない。老人ホームの入所者47人が疥癬に対するイベルメクチンのMDA(単回投与量150~200mcg/kg)[88]の後に過剰死亡(複数の原因)したという報告は、激しい議論を巻き起こした[89-92]。イベルメクチンは2013年にオーストラリアで疥癬の治療薬として認可された[93]。高齢者は脂肪組織が少ないため、イベルメクチンなどの親油性薬物の分布量が少なく、血漿中濃度が高くなる傾向がある。また、高齢者は栄養不良により低アルブミン血症になりやすく、イベルメクチンの遊離濃度が高くなる可能性がある。最後に、肝機能(およびそれに伴う解毒能力)は年齢とともに低下する。

潜在的な心臓毒性について懸念される生物学的根拠はない。Dukulyら[94]は、ベースラインで心電図異常を認めた20人を含む32人の男性(平均年齢61歳)をプロスペクティブに追跡調査し、イベルメクチン治療後に有意な変化は認められなかった。

HIV感染者は、血清学的状態に基づいて治療から除外されていない[64]。この特殊な集団を治療する際には、抗レトロウイルス薬や結核薬との薬物間相互作用の可能性を特に考慮しなければならない(下記の薬物相互作用を参照)。

てんかん患者におけるイベルメクチン使用の理論的リスクに関する懸念は解消されている [82,95]。

イベルメクチンに関する環境への懸念

イベルメクチンが環境に入る方法は 3 つある:処理されたヒトや動物からの排泄、医薬廃棄物の廃棄、または製造現場からの排出物 [80]。Haleyらは、イベルメクチンが光や土壌中で急速に分解されることを示している[80, 96]。これは、土壌および沈殿物への緊密な結合と組み合わされ、環境への蓄積を防ぎ、非標的生物への潜在的な影響を最小限に抑えている[80, 96]。獣医用のイベルメクチン製剤は糞相に影響を与え、糞の分解を遅らせる可能性があるという懸念が最初にあった [97]。最近の研究では、これはそうではないことが示唆されている [98]。

安全性に関する主な知識のギャップ

  • 高用量で使用された場合、またはより長い曝露治療スキームで使用された場合のイベルメクチンの安全性プロファイル。
  • 除外された場合に適用範囲に影響を及ぼす可能性のある集団、すなわち潜在的に妊娠している女性や15kg未満の子供における、提案されている用量/スキームの安全性。
  • ロアに関連した副作用を評価し、予防するための新たな戦略。
  • 抗マラリア薬や、抗レトロウイルス薬、結核薬、その他の抗ヘルミン剤など、風土病地域で一般的に使用されている他の薬剤との併用におけるイベルメクチンの安全性。

結論

イベルメクチンMDAは、マラリアベクターが治療を受けた個体、特に行動的または生理的抵抗性のためにLLINやIRSの影響を受けた個体の死亡率を増加させることで、マラリア感染を減少させる可能性を持っている。イベルメクチンの薬理学的特性を十分に理解することは、政策提言のためのエビデンスを提供することを目的とした研究を設計する上で極めて重要である。

イベルメクチンは、オンコセルカ症に承認されている現在の用量では、MDAキャンペーンにおいて安全であり、LF 150-200 mcg/kgを年4回以内に投与することができる。マラリア対策に使用する場合は、用量と投与スキームが変更される。イベルメクチンをベースとしたツールの有効性は、適用範囲に直接関係するため、生殖年齢の女性、小児、高齢者を含むすべての集団を安全性データ収集に含めるべきである。これらの集団を臨床試験に含めるためには、追加の前臨床安全性試験が必要となるかもしれない。影響を受けやすい集団を含めるのに最適な時期は、用量、製剤、投与方法が定義された後であろう。

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