Covid-19治療のためのイベルメクチンの再提案 プライマリーヘルスケアセンターでの軽度の段階の外来患者

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ivermectin reproposing for covid-19 treatment outpatients in mild stage in primary health care centers

www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.03.29.21254554v1

2021年3月30日に投稿

Chahla, Rossana Elena アルゼンチン、トゥクマン市、保健省、SI.PRO.SA(州保健システム)代表。

ゴロソ・ダニエル・グスタボ モギ・ダス・クルス大学研究技術センター(ブラジル) 「トゥクマン国立大学、人間運動技能分析研究所」(アルゼンチン、トゥクマン
Peral de Bruno, Maria de los Angeles*(ペラル・デ・ブルーノ、マリア・デ・ロス・アンヘレス

アルゼンチン、トゥクマン、保健省、SI.PRO.SA、健康研究所
*応答する著者
マリア・ペラル・デ・ブルーノ、Ph.D.

注:このプレプリントは、ピアレビューで認証されていない新しい研究を報告するものであり、臨床診療の指針として使用すべきではない。

概要

背景

COVID-19の出現により,SARS-COV-2感染者の病気の進行を防ぐ戦略として,薬剤の再利用に基づく代替治療が必要となっている.今回の目的は、軽度のステージの外来患者にイベルメクチンを使用することで、COVID-19の病状が中等度または重度のステージの発症に向けて進行するのを治癒および/または逆転させることを評価することである。

方法

外来患者を対象としたクラスター割り当て臨床試験(2:1)n=234。被験者は実験群(EG:n=110)と対照群(CG:n=62)に分けられた。EGは、イベルメクチンを7日ごとに6mg=24mgを4滴ずつ経口投与し、4週間経過した。全員がCOVID-19のRT-PCR陽性で診断され,プロトコルの開始時と終了時に,臨床検査で評価された。解析したデータは、比例検定、二変量検定、論理回帰検定を適用し、有意水準p<0-05とした。本研究は、ClinicalTrials.gov Identifier NCT04784481に登録された。調査結果 両群ともに、年齢、性別、併存疾患は同様であった(EG:56F、年齢中央値=40-0,範囲18-0~75-0,CG:18-0~75-0)。EG:56F、年齢中央値=40-0,範囲:18-0~75-0,CG:34F、年齢中央値=37-5,範囲:18-0~71-0)。18-0 – 71-0). EGでは、治療開始後5日目から9日目に受診した場合、症状数の有意な減少が認められた(p=0-0026)。10日目から 14日目までの診察では、症状数の割合が徐々に減少したものの、両群ともに有意差はなかった。診察を受けた割合は、EG(98-2%)対CG(87-1%)で高かった(p=0-003)。EGはCGの8倍の確率でメディカルリリースを受けた(OR 7-99, 95% CI: 1-64 -38-97, p = 0-003)。イベルメクチンによる治療効果は、性別、年齢、合併症を考慮したロジスティック回帰モデルにより解析した。その結果、イベルメクチンによる治療効果はEGに維持された(OR 10-37, 95% CI: 2-05 – 52-04, p = 0-005)。解釈すると 軽症のCOVID-19患者にイベルメクチンを投与することで、症状の数をわずかに減らすことができた。また、併存疾患があっても退院できる状態に改善された。また、イベルメクチンを用いた治療により、重篤な入院を余儀なくされた患者はいなかったため、重篤なステージへの進展を大幅に防ぐことができた。

臨床試験登録番号:NCT04784481

資金提供 公衆衛生省(Ministry of Public Health)。Tucumán, Argentina.

キーワード COVID-19,イベルメクチン、外来、軽症期、健康プライマリーケア。

Research in Context 本研究以前のエビデンス 現在、FDAによってCOVID-19治療のために承認された特定の治療法はない。そのため、さまざまな再配置可能な薬剤が臨床試験や試験管内試験活性に基づくコンパッショネートユースプロトコルで研究されている。イベルメクチンは、広範囲のウイルスに対して抗ウイルス活性を持つことが示されている広域抗寄生虫剤である。Calyらの研究(2020)では、イベルメクチンの核酸輸送阻害活性がSARS-CoV-2に対して有効である可能性が示唆されている。その研究の発表以来、COVID-19治療のためのイベルメクチンの可能性を研究するために多くの臨床試験が開始された。2021年3月末時点で、COVID-19患者に対するイベルメクチンの治療および予防の安全性と有効性について、https://www.clinicaltrials.gov に登録された約60件の研究と、https://www.who.int/clinical-trials-registry-platform に掲載された43件の研究がある。これらの研究の多くは発展途上国で行われており、新興国では病気の蔓延や医療システムの崩壊を抑えるために代替療法を見つける必要があることを示している。

本研究の付加価値 イベルメクチンによる早期介入が、外来患者のCOVID-19に関連する症状のスコアに5日目から9日目の間に影響を与えることがわかった。治療を受けた患者は、WHO ordinal scaleでスコア2からスコア1に変化した。いずれにしても、患者はより高いスコアに進化した。また、併存疾患がある場合でも、治療によって医療機関からの退院が認められる可能性が高まった。

入手可能なすべてのエビデンスの意味 NIHによるCOVID-19治療ガイドラインによると、ほとんどの試験にはいくつかの限界がある。COVID-19の治療におけるイベルメクチンの役割についてエビデンスに基づいたガイダンスを提供するためには、十分な検出力を持ち、十分にデザインされた臨床試験の結果が必要である。しかし、私たちの研究では、他の著者と効果が重複しており、これらの結果を総合すると、COVID-19の治療にイベルメクチンを再利用することについてのさらなる研究が期待される。

1. はじめに

パンデミックが発生して以来、徹底した封じ込め策にもかかわらず、このウイルスの蔓延は世界中の医療システムを崩壊させる恐れがあり、また、社会経済的にも世界的に壊滅的な影響を与えていた1。一方で、コロナウイルスのパンデミックの影響は、経済的に新たな課題に対処できない発展途上国の脆弱性を考慮すると、不平等であった2。国際的な保健当局は、患者の迅速な診断と隔離、および世界保健機関(WHO)によると患者の約15%を占めるこの病気の最も深刻な影響を抑えることができる治療法の探求に力を注いできた3,4。感染者数が急激に増加しているため、ワクチンや新しい抗ウイルス療法の開発が急務となっている。しかし、残念ながらこれらの開発は、パンデミックを食い止めるための現在のタイムラインから外れている。このような状況下では、安全性が確立された現在市販されている薬剤を、前臨床試験に基づいて別の治療目的で実施することが不可欠である。これは実用的な戦略であり、新薬開発に比べて迅速かつ安価な選択肢であり、多くの医薬品で成功を収めており、現在のように迅速な対応が求められる緊急事態においては重要なツールとなり得ます5-8。この戦略は、ラテンアメリカ諸国のように、新しい治療法の開発に必要な資源を持たない経済圏では、より重要な意味を持つ。

イベルメクチンは幅広いスペクトルを持つ抗寄生虫剤で、様々なウイルスに対して抗ウイルス活性を持つことが示されており、COVID-19治療の候補として提案している研究がある。Caly et al 2020)は、イベルメクチンの核輸送阻害活性がSARS-CoV-29に対して有効である可能性を示唆している。この研究に沿って、特に発展途上国の数多くの臨床試験がCOVID-19に対するイベルメクチンの可能性を評価しているが、その有効性と安全性に関してはまだ決定的ではない結果が出ている10-12。

わが国の医療制度では、COVID-19が緊急に発生した場合、国民への影響や医療制度の飽和を回避し、この病気の死亡率を下げるための適切な治療を行うための戦略を早急に策定する必要がある。イベルメクチンは安全な薬剤であること、我々の環境で入手可能であること、前臨床試験で予防効果が証明されていること、そして世界の他の医療機関で予防および経験的治療に使用された前例があることから、COVID19の中等度および重度ステージへの進行を阻止および/または逆転させる戦略として、イベルメクチンの再配置の研究を検討したのである。我々は,SARS-CoV-2の治療介入のために再配置が提案された主要な薬理学的選択肢の一つとして,イベルメクチンの使用を提案する。

本研究では,WHO13が推奨するCOVID-19の治療評価のための8段階評価を用いて,軽症患者におけるイベルメクチンの使用が,COVID-19の中等症または重症への進展を治癒または逆転させるかどうかを評価した。

主要評価項目 症状が軽度の患者数を減少させる。
二次的なアウトカム WHO13が使用している8項目の序列尺度を用いて、試験終了時まで中等度または重度の状態への進行を回避する。

2. 材料と方法

2.1. サンプルサイズ

サンプルサイズは、2つの割合を比較する検定により決定した14。2つの割合を比較する検定では、以下のパラメータを考慮した。N = 30,000 プライマリーケアへのサービスネットワークの総営業地域人口、95%の信頼水準、4%の精度、5%の割合、n = 148 損失のないサンプルサイズ、15%の損失の予想割合。算出されたサンプルサイズは、n = 174人であった。

2.2 参加者

合計グループn = 240は、サンミゲル・デ・トゥクマン市の都市部-部長および都市周辺部の外来患者を登録した。研究は 2020年9月から 2021年1月にかけて実施された。健康保険サービスは、トゥクマン州の健康システム(SI.PRO.SA, Tucumán, Argentina)によって運営された。研究に参加することに同意した人は、研究を開始する前にインフォームド・コンセントを得た(研究倫理委員会/Health Research Directorate、ファイル番号054/2020)。臨床試験登録番号はNCT04784481である。本研究は,すべてのCONSORTガイドラインに準拠しており,必要な情報を適宜報告している(補足チェックリスト参照)。

2.3. 組み入れ基準

18歳以上で性別を問わない。
RT-PCR検査のいずれかで確認されたSARS-CoV-2に感染している外来患者。
妊娠可能な年齢の女性で、妊娠検査が陰性の者。
以下の症状のうち、2つ以上の症状が確認された、軽症の定義基準に当てはまる患者。38-5℃未満の発熱、単発の下痢、低嗅覚または低味覚、軽度の脱飽和度(96~93%)呼吸困難、多発性関節痛、持続する頭痛、腹痛、腎臓の紅斑、非特異的発疹。

2.4. 除外基準

イベルメクチンに対する過敏症またはアレルギー。
妊娠中または授乳中の方。
18歳未満の小児または青年。
神経学的病理、腎不全、肝不全の患者。
体重が40kg未満の方。
GABA、バルビツール酸、ベンゾジアゼピン受容体に作用する薬剤を併用している患者。
インフォームド・コンセントを完了/署名していない患者。

2.5. デザイン

2:1のグループで割り当てられた臨床試験。Tucumán内陸部の郡の都市部に属する外来患者の集合体を実験群(EG)に、San Miguel de TucumánとGran San Miguel de Tucumánの都市周辺部の外来患者を対照群(CG)に割り付けた。この選択の基準は、医療サービスの地理的分布と、現在のパンデミック時のロジスティクスに基づいている。トゥクマン州の内陸部にある都市部の患者は、州都に住む患者に比べて医療サービスへのアクセスが悪い。これは、社会の最も脆弱な部門に対するサービスや資源の不平等な分配に対応するものである。2:1の比率は、最も多くの外来患者が介入プロトコルを受けるという基準に従ったものである。図1にConsortのフロー図を示する。

図1.Consortのフロー図

原文参照

図1は、治療期間中に患者がたどった流れを示したものである。198名の患者が最初に募集され、GA(n=110)CG(n=62)の2:1の比率で割り当てられたことに注目してほしい。2:1の比率は、最も多くの外来患者が介入プロトコルを受けるという基準に従ったものである。これは、治療の効果が7日前後(±2)で現れるためで、この例ではEG(n=98)とCG(n=27)で評価された。

その他の患者については、9日目から 14日目までのEG(n=12)とCG(n=35)の2つの時間枠で検討した。注目すべきは、死亡は報告されず、介入を辞めた患者もいなかったことである。さらに、EG(n=108)ではほとんどの参加者が退院し、CG(n=8)では残りの参加者は治療と観察を続けた。

2.6. 介入プロトコル

EGには、プロトコルのイベルメクチンを4滴6mg=24mgを7日ごとに4週間経口投与するとともに、対症療法(500mgのパラセタモールを6時間または8時間ごとに1日4錠以内、100mgのアスピリンを1日1錠朝食時に投与、150mgのラニチジンを朝1錠、夜1錠投与)を実施した。一方、CGは対症療法のみを行った。併存疾患のある患者さんは、基礎疾患に対する基本的な薬物療法を継続した。すべての参加者は、プロトコルの開始時と終了時に、RT-PCRが陽性であると診断されたCOVID-19を身体検査で評価した。A

診察は5日目から9日目まで(第1期)その他の外来患者は9日目から 14日目まで(第2期)に実施した。登録された被験者は、症状に関するアンケート(治療による副作用の報告を含む)健康診断を行い、介入開始から4週間後に医学的なリリースを受け、遠隔臨床遠隔医療によるフォローアップを受けた。

患者を臨床状態に応じて分類するために、WHOが推奨する8カテゴリーの順序尺度が用いられ、登録時には尺度のカテゴリー2(入院しておらず、活動に制限がある)から始まりました13。感染していない患者の状態はスコア0で、臨床的にもウイルス学的にも感染の証拠がないことが記述されている。この基準は医療用医薬品にも採用された。
安全性の定義 有害事象(AE)は、試験に登録された被験者に発生する可能性のある、薬剤の使用に一時的に関連するあらゆる医学的事象、徴候、症状、または疾患と定義した15。

治療へのアドヒアランス 世界保健機関(WHO)は、治療へのアドヒアランスを、治療を遵守すること、すなわち、処方されたスケジュールの用量に従って薬を服用すること、および、長期間にわたって薬を服用する継続性と定義している16。

統計学 カテゴリー変数は頻度とパーセントで、連続変数は中央値と四分位値で分析した。変数間の差は、カイ二乗検定を用いて求めた。比例検定とロジスティック回帰を用いて、症状のある被験者の割合と医療機関からの退院の確率(Odd Ratio: OR)を算出した。p < 0-05で統計的有意性のレベルに達し、p < 0-05の値は有意とみなされた。計算にはSTATA 11.2を使用した。

3. 結果

3.1 人口統計学的プロファイル

本研究では、合計で n = 172 名が募集された。被験者は、実験群(EG: n = 110; 中央値 = 40-0歳, 最小値 = 18-0, 最大値 = 75-0, 56F)と対照群(CG: n = 62; 中央値 = 37-5歳, 最小値 = 18-0, 最大値 = 71-0, 34F)に分けられた。表1は、実験群と対照群の人口統計学的プロフィールと併存疾患の記述を示している。
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表1. 人口統計学的プロフィール

原文参照

表1,人口統計、性別、併存疾患に統計的な差がないことに注意してほしい。両サンプルは同質的である(p>0-05)。ただ、HTA、DBT、肥満の人口がCGよりもEGの方が多く、それぞれ14:5,9:2,8:1の関係にあることが観察され、p>0-05となっている。同様に、全員がRT-PCR陽性と診断された。

3.2 第5~9日目の症状の減少とその後

図2は、第1の結果として、第5~9日目に症状が報告された参加者の割合を示しており、CG(22/27)と比較してEG(48/98)で最大の減少を示した(p = 0-0026)。その後、10日目から 14日目までの健康診断では、両群ともに有意な差は見られなかった。

図2 症状数の割合

原文参照

:i)登録、ii)5日目から9日目までの第1時間帯。(*) p =
CGではp = 0-000,EGではp = 0-000。 iii) 10日目から 14日目までの第2時間枠。CGでは(+)p=0-0007,EGでは(++)p=0-000。
EGでは(++)p=0-0187となった。NS:非有意差。

両群の性別変数の間の関連性テストでは、1st time frameと2nd time frameには有意な差がないことが示された。また、年齢についても同様であった。

表 2 は、第 1 時間枠における COVID-19 症状の臨床プロファイルを示している。症状は 2 つのカテゴリーに分けられた。表2は、第1期のCOVID-19の症状を、I)全身症状、II)上気道症状の2つに分類したものである。

表2 症状の説明 第1時間枠

原文参照

表2では、両グループともに、健康診断で報告された全身症状と上気道症状の割合が減少していることに注目してほしい。全身症状では、両群とも従来の治療とイベルメクチン治療に良好な反応があることが認められた。しかし、上気道症状の緩和にはイベルメクチン治療の方が効果的であり、咳が有意に低下することがわかった(p<0-05)。咽頭痛、味覚・嗅覚障害については、比例検定により、症状軽減の差はEGに有利であることが示された(それぞれp=0-0004,p=0-00001)。

COVID-19の臨床的改善度を分類するためにWHOが使用している8点満点の順序尺度を考慮すると、軽度の患者はスコア1と2に割り当てられ、それぞれ活動に制限のない症状の患者と活動に制限のある症状の患者を意味する。医療支援を必要とする制限的な症状とは、胸痛、結膜炎、ふらつき、腰痛、呼吸器症状、悪心・嘔吐、肺病変の画像診断である。臨床検査は登録時に行い、両グループとも5日目から9日目にかけて繰り返し行い、これらの症状が残っている患者の割合を調べた。その結果、5日目から9日目にかけて、CG患者の49〜9%がスコア2のままであることがわかった

のスケールにとどまっていたのは、CGでは49~9%であったのに対し、EGでは30%であり、両群間に有意な差が認められた。イベルメクチンを投与した外来患者は、スケールのポイントを1つ上げることができた。
これは、5日目から9日目の間に通常の活動に戻ることを意味する。

3.3 登録後28日目の医療開放

本研究の2つ目の発見は、登録後28日目に医療開放を受けた患者の数(図3)で、スケールのカテゴリー0に達した。

図3 登録後28日目のメディカルリリース

原文参照

治療のため、EGはCGよりもMedical Releaseが高かった。割合は、EG:n=108/110,CG:n=54/62。(*) p = 0-003. 年齢を考慮しても、年齢の中央値、四分位値の分布ともに、医療機関からの退院達成に差がないことが確認された。また、性別の分布についても同様の結果が得られた。

3.4 二変量解析とロジスティック回帰

二変量解析の結果、EGではCGに比べて8倍の確率で医療機関からの退院が可能であった(OR = 7-99, 95%, 1-64-38-97, p = 0-003)。イベルメクチンによる治療が医療開放に与える影響を、性別、年齢、併存疾患という変数に基づいてロジスティック回帰モデルで分析した。その結果、EGではメディカルリリースを得る機会が維持されていた(OR=10-37,CI=[2-05,52-04]、p=0-005)(表3)。
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表3 ロジスティック回帰

原文参照

4. 考察

本研究は,軽症のCOVID-19に対するイベルメクチンの再配置薬としての可能性を評価することを目的とした。その結果、イベルメクチンはCOVID-19の臨床症状に効果を示し、両群ともに健康診断で報告された症状の割合が減少し、医療機関への退院の機会が増加した。さらに、イベルメクチンによる治療は、症状の発現とRT-PCRによる診断に関連して早期に行われた(両群とも2日)。

現在、イベルメクチンとそのSARS-CoV-2に対する可能性について、多くの研究が完了または開発中である。初期のCOVID-19 17の治療におけるイベルメクチンの効果に関するパイロット試験では、ウイルスに対するイベルメクチンの潜在的な作用メカニズムに光が当てられているが、この試験では、イベルメクチンは全身の炎症に関連する発熱や倦怠感などの症状の期間を短縮していない。IVER-Leve試験では、COVID-19の上気道症状(味覚・嗅覚障害、咽頭痛、咳)の割合が有意に低下したと報告されており、表2と対照的である。

これと同様に、今回報告された結果は、イベルメクチンの使用により、発熱や下痢など患者が報告する症状の数が減少することを示しているが、何よりも、失われた味覚と嗅覚が有意に減少しており、これは、軽度のCOVID-19患者の上気道に対するウイルス負荷の影響と関連している。その他、症状の割合が減少した患者は、多発性関節痛、頭痛、腹痛15痛であった(p<0.05)。Chaccour らは、イベルメクチンを投与した患者では、プラセボ群に比べて無嗅覚・低嗅覚が 50%減少するという有意な減少を報告している(無嗅覚・低嗅覚の患者日数は 76 対 158)17また、イベルメクチン投与群では、咳が30%少なかったと報告されている(咳の患者日数は68日対97日)。しかし、本試験では、発熱、全身倦怠感、頭痛、鼻づまりの報告日数については、イベルメクチンとプラセボの間に大きな差はなかった。また、どちらのグループも重症化した患者はいなかった17。

最近では、Lopez Medinaらが、軽症患者の症状の時間的解消に関連したイベルメクチンの研究を発表している18。彼らはCOVID-19の治療としてイベルメクチンの使用を推奨していないが、本研究の結果といくつかの一致点(および相違点)がある。14日目と21日目に両群間で有意な差がないことには同意するが(図2参照)私たちの主な発見は、治療開始後5~8日目に治療効果が認められることである。この違いは、Lopez Medinaらの研究のように毎日ではなく、我々の場合は週1回の投与であることに起因すると考えられる18。

もう1つの違いは、患者の臨床フォローアップに関するもので、Lopez Medinaでは遠隔医療によって行われたのに対し、我々の研究ではPrimary Health Centerで直接行われた。この意味で、バーチャルモニタリングは、症状の記録に関連して、精度が低いといえる。

確かな結論を出すには研究のサンプルが少ないとしても、軽度のCOVID-19と診断された患者の治療にイベルメクチンによる早期介入が有益である可能性を示す証拠となる結果がある。

Calyらが試験管内試験で示唆しているように、ウイルス量の減少を示した研究が多くある。このことは、病気の進行や広がりに影響を与える可能性がある9,17,19,20。

アルゼンチンの軽度から重度のCOVID-19患者167名を対象に行われた研究では、イベルメクチンによる実験的治療を受けた軽度または中等度のCOVID-19患者のうち、入院した患者は一人もおらず、死亡した患者も一人だけであった(0.59%)21。メキシコでは、実験室でSARS-CoV-2感染が確認された患者を対象とした比較効果試験が行われた。実験群は TNR4 を投与された。TNR4は、症状が軽度または中等度のCOVID-19症例に経口投与される4種類の薬剤から構成されている。(1)イベルメクチン12MGを単回投与、(2)アジスロマイシン500mgを4日間投与、(3)モンテルカスト60mgを初日に、その後10mgを2日目から 21日目まで投与、(4)アセチルサリチル酸100mgを30日間投与。本試験では、COVID-19 22の外来患者において、TNR4により、発症後14日以内に完治する可能性が有意に高まり、入院や死亡のリスクが減少することが示された。

標準治療にイベルメクチンを追加することで、ヒドロキシクロロキン+標準治療のみの場合と比較して、死亡率と入院日数が有意に減少し、COVID-19患者の治療に有効な薬剤であることがわかった。イベルメクチンの早期使用は、COVID-19感染症の抑制、サイトカインストームの改善、第一線の医療従事者や家庭内接触者の予防に非常に有効である23。

今回の研究には大きな限界がある。プラセボ群を設けなかったのは、スポンサーからの資金提供がなかったことと、全人口に対して治療を保証する必要があったためである。また、代表的なサンプルサイズではあるが、決定的な結果を得るには小さすぐ。28日後の臨床経過を観察した記述的な研究である。しかし、他の著者と利点が重複しており、これらの結果を総合すると、イベルメクチンが安価な薬剤であり、地元の製薬会社(アルゼンチン)で入手可能であることを考慮すると、COVID-19の治療にイベルメクチンを再利用することについてのさらなる研究を奨励するものである。

我々は、軽度の外来患者におけるIVER化合物の効果を示す可能性のある、我々の地域および他国のパートナーにおける新しい臨床介入研究を提案する。

5. 結論

軽症のCOVID-19外来患者を対象にイベルメクチンを投与したところ、5日目と9日目の症状数を有意に減少させることができた。その後の健康診断では、有意な差は見られなかった。

また、この治療法は、EGではCGに比べて医療機関からの退院に有意な効果があった(p=0-003)。

EGでは重篤な入院を余儀なくされた患者がいなかったことから、イベルメクチンによる治療は重篤な段階への進展を有意に防ぐことができた。両群ともに、患者は病気のより深刻な段階を表す序数尺度の最高得点には達しなかった。

この治療法は、アドヒアランスに影響を与えることなく、患者の臨床状態を改善するという点で、さらなるメリットをもたらす。また、アドヒアランスの欠如や副作用が生じないことも付け加えられている。

イベルメクチンを服用した患者は、対照群に比べて、介入終了時に解放される確率が89.1%以上であることがわかった。この確率は、併存疾患の有無に関連しても変わらない。

これらの軽症患者のどのグループにおいても、死亡は記録されなかった。年齢の中央値(40歳)と併存疾患の有無は両群で同様であったことに留意すべきである。

著者の貢献

ESOがデータベースを監修した。GGB、ESO、DGGは、データ処理に貢献し、統計解析にも寄与した。ESO、DGG、MPBが原稿執筆を担当した。TM, YB, PTはデータ収集に貢献した。RECとLMRは、本プロジェクトを遂行するための組織管理者である。MPBは本プロジェクトを監督した。

利益相反

著者は本研究のために金銭的な報酬を受け取っていない。また,本論文の内容に影響を及ぼす可能性のある利害関係や個人的関係はないことを表明する。

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