2021年1月3日 緊急のCOVID-19情報
Ivermectin reduces the risk of death from COVID-19 -a rapid review and meta-analysis in support of the recommendation of the Front Line COVID-19 Critical Care Alliance. (Latest version v1.2 – 6 Jan 2021)
テレサ・A・ローリー
テス・ローリー MBBCh、博士
この迅速なレビューの背景
最近、Front Line COVID-19 Critical Care Alliance（FLCCC）と呼ばれるクリティカルケア専門医のグループが、SARS-CoV-2 ウイルスおよび COVID-19 感染症に対するイベルメクチンの効果に関するエビデンスをレビューした1。その結果、イベルメクチンに関するエビデンスは「治療効果の強いシグナルを示している」と結論づけ、イベルメクチンをCOVID-19の予防と治療のために世界的かつ体系的に採用することを推奨している1。この目的で数十年にわたり使用されてきたイベルメクチンは、非常に安全で効果的と考えられており2,3 、その抗ウイルス性と抗炎症性により適応症が増加している4 。
FLCCCレビューは、COVID-19感染症の予防および治療のためにイベルメクチンを評価した27の研究の結果を要約しているが、大部分のアウトカムについてのメタアナリシスは含まれていない。FLCCCは、国内外の医療機関に対し、この画期的なエビデンスの確認と確認に必要なリソースを割くよう呼びかけている。
このような緊急性を鑑み、私はFLCCCの結論を検証するために、FLCCC論文に含まれる研究の迅速なシステマティックレビューとメタアナリシスを実施した。
対象者
本報告書は、主に医療関係者や政策立案者を対象としている。
方法論
研究の選択、データ抽出、アウトカム対策
FLCCCの要約表に掲載されている27件の研究のテキストをダウンロードした。1 このリストから、ランダム化比較試験（RCT）と対照観察研究（OCT）を含めたが、ケースコントロール研究とケースシリーズはバイアスのリスクが高いため除外した。研究の特徴、バイアスのリスク、COVID-19の重要な健康アウトカム（Box 1参照）に関するデータを抽出し、FLCCCのレビュー表を参照してまとめた。研究のバイアスのリスクは、Cochrane Handbook for Systematic Reviews of InterventionsとROBINS-Iツールを用いて、それぞれRCTとOCTのために評価した6,7。
ボックス1. COVID-19のアウトカム指標
A：イベルメクチン治療対コントロール
- 死亡（主要アウトカム）
- 研究著者が測定した条件の改善
- 状態の悪化、研究の著者によって測定されたもの
- 回復時間（日数）
- 入院期間（日数）
- 入院（外来治療のための入院）
- ICUへの入院または換気を必要とする場合
- 重篤な有害事象
B. イベルメクチンの予防 対 コントロール
- COVID-19感染、症状の有無にかかわらずCOVID-19検査陽性と定義（一次転帰
- 重篤な有害事象
データ分析とエビデンスの品質評価
二分法アウトカム（ほとんどのアウトカム）については、効果の大きさをリスク比（RR）と95%信頼区間（CI）で算出し、連続アウトカム（回復時間や入院期間）については、治療群間の平均差（MD）を95%CIで算出した。すべてのメタアナリシスにランダム効果モデルを使用したのは、参加者の特性、対照介入、およびイベルメクチンの投与量、頻度、および添付薬に臨床的な不均一性があると予想したからである。私は、サンプル中のCOVID-19の重症度に応じて研究をサブグループ化した。主要アウトカム（死亡）については、RCTデータのみを用いた解析と、RCTとOCTの両方のデータを用いた解析の2つの解析を行った。その他のアウトカムについては、一般的にRCTデータが少なかったため、RCTとOCTの両方のデータを用いた。
統計的不均質性は、フォレストプロットの目視検査と I2 統計量9 を用いて評価し、実質的な統計的不均質性を I2≧60%と定義した。異質性が認められた場合には、バイアスのリスクが高いと評価された研究を解析から除外して感度解析を行った。私は、確立された基準（研究デザインの限界、不整合性、不正確性、間接性、出版バイアス）に基づいてメタアナリシスから得られたエビデンスを、エビデンスの質（確実性）を判断するためのGRADEアプローチを使用して等級付けした10 。
レビュー結果
研究内容の説明
15件の研究報告が含まれており、RCTは9件、OCTは6件であった。1つのRCT（Elgazzar 2020）は、同じ論文内で予防研究と治療研究の結果を報告しており、これらは別々の研究とみなされた。同様に、1つのOCT（Carvallo 2020）は、パイロット研究とさらなる多施設共同研究の結果を報告しており、これらは別々に扱われた。11件の研究は理由をつけて除外された（補足ファイル参照）。2045人が参加した研究のうち5件は、医療従事者と患者との接触によるCOVID-19の予防に関するもので、残りの12件は1835人が参加したCOVID-19の治療に関するものであった。研究のサンプルサイズは24～1195人で、アルゼンチン（2件)バングラデシュ（6件)エジプト（3件)インド（1件)イラン（2件)パキスタン（1件)スペイン（1件)米国（1件）で実施された（表1）。15件の研究はバイアスのリスクが低いか中等度で、2件の研究はバイアスのリスクが高かった。8件は臨床試験登録に登録されていた;ほとんどの研究は自己資金で行われており、専門の研究チームではなく現場で働く臨床医が実施しているようであった。明らかな利益相反はなかった。
表1 対象となった研究の特徴
OCTは観察対照試験、RCTは無作為化比較試験 ※ドキシサイクリンを併用する。
注：0.2mg/kgは12mg投与に相当し,0.4mg/kgは60kgの人に24mg投与に相当する。
試験参加者の特徴
研究参加者の平均年齢は、6件の研究で30～40歳、4件の研究で40～50歳、5件の研究で50～60歳であった;2件の研究では参加者の年齢中央値がそれぞれ26歳と35歳であった;1件の研究では参加者の年齢は報告されていなかった。
合併症（例：糖尿病、高血圧、心血管疾患、喘息、肥満）を有する人は3件の研究から除外されたが、8件の研究では、累積発生頻度が28%から参加者の大多数までの範囲であった;7件の研究では合併症は報告されていない。4件の研究では喫煙者の割合が報告されており、その割合は13%～30%であった。ほとんどの研究で妊娠中および授乳中の女性は参加対象から除外されており、いくつかの研究では慢性的な肝臓病または腎臓病の患者が除外されていた。
比較1：イベルメクチン治療と対照の比較
分析1．死亡
中程度の確実性のエビデンスは、イベルメクチンによる死亡は、イベルメクチン治療を行わない場合と比較して、おそらく平均83%（95%CI、65%～92%）減少することを示している（5つのRCT、参加者数1107人、RR 0.17,95%0.08～0.35,死亡リスク1.4%対8.4%、本解析の参加者）。
フォレストプロット 1.1.1.a. RCTのみ
RCTとOCTを含む第二の分析は、以下のように見つけることができる。9つの研究と1735人の参加者を含むこの分析からの結果は、上記の分析と一致しており、平均で約69%の死亡の減少を示唆している（RR 0.31,95%CI 0.16～0.61;死亡リスクは3.9%対9.9%)RCTのみを含む上記の分析よりもわずかに控えめな効果推定値である。
フォレストプロット 1.1.b. RCTとOCT
分析1.2：改善
軽度～中等度のCOVID-19」および「重度のCOVID-19」サブグループのデータは、サブグループ差の統計的検定では、これらのサブグループで効果の大きさが同じではないことが示されているため、このアウトカムではプールされなかった。中程度の確実性のエビデンスは、イベルメクチンは、イベルメクチン治療を行わなかった場合と比較して、軽度～中等度のCOVID-19患者の改善の可能性をおそらく約34%（22%～48%）増加させることを示唆している（5件の研究、743人;RR 1.34,95%CI 1.22～1.48;エビデンスの確実性は、研究デザインの制限のために格下げされた）。
重度のCOVID-19感染者に対しては、確実性の低いエビデンスが、軽度から中等度の感染者よりも大きな範囲で改善の可能性を高める可能性を示唆している（1研究、参加者200人、RR 1.88,95%CI 1.54～2.30）。このエビデンスは、研究デザインの制限があり、単一の小規模研究から得られたものであるため、確実性が低いものに格下げされた。
フォレストプロット1.2
注：Ahmed 2020は3アームの研究であるため、この分析では対照群は2つの研究比較の間で分割されている。
分析1.3：悪化
中程度の確実性のエビデンスは、イベルメクチン治療は、イベルメクチン治療を行わない場合と比較して、おそらく人の症状が悪化するリスクを約53%（95%CI 23%～71%）減少させることを示唆している（5件の研究、参加者数1175人、RR 0.47,95%CI 0.29～0.77）。
フォレストプロット1.3
分析 1.4. 研究著者が測定した回復時間（臨床）
COVID-19感染症の外来治療としてイベルメクチンを評価した研究のサブグループでは、確実性の低い証拠が、イベルメクチン治療を行わない場合と比較して回復時間を約1日短縮する可能性を示唆している（2件の研究、176人;MD-1.06,95%CI-1.63～-0.49）。このサブグループの2件の研究では効果は一貫しているが、不正確性1と研究デザインの限界を理由にエビデンスは格下げされた。
病院で治療を受けた人の回復時間に対するイベルメクチンの効果に関するエビデンス（下のフォレストプロットのサブグループ分析1.4.2および1.4.3）は、このエビデンスの確実性を高めるためには、より多くのデータが必要である。1件の研究（サブグループ分析1.4.3）では、イベルメクチン群に有利な大きな治療効果が示された。しかし、このエビデンスは、倫理的な理由から重症患者全員がイベルメクチン群に割り付けられていたため、確実性は非常に低いと評価された。
フォレストプロット 1.4.
1 世界保健機関（WHO）のガイドラインのエビデンスの等級付けに関する標準操作手順によると、不正確性を評価する際には、連続的なデータを得るためには、累積研究人口の合計が300人以上である必要がある。
分析1.5：陰性PCR検査までの回復時間
このアウトカムに関するエビデンスは、確実性が非常に低い（2件の研究、186人;MD -1.12,95%CI -2.58～0.35）と評価された;格下げは不正確さのために2回行われたことと、データのほとんどが執筆時にプレプリントでしか入手できなかった研究から得られたものであることから、格下げされた。
フォレストプロット1.5
注：Ahmed 2020は3アームの研究であるため、この分析では対照群は2つの研究比較の間で分割されている。
分析1.6：入院期間
ここに提示されたエビデンスは感度分析に基づいており、バイアスのリスクが高い研究データ（Elgazzar 2020）は著者への問い合わせを待って除外された。その結果、確実性の低いエビデンスは、軽度～中等度のCOVID-19感染症の患者において、イベルメクチンが入院期間を約1日短縮する可能性を示唆している（2件の研究、参加者;MD -1.03,95%CI -1.82～-0.23;研究デザインの限界と不正確さのために格下げされた）。
フォレストプロット1.6
この転帰に関する追加データは、1件のランダム化研究（Niaee 2020）および3件の観察研究（Cepelowicz Rajter 2020,Khan 2020,Spoorthi 2020）で報告されている。しかし、これらのデータは平均値と標準偏差として提示されていなかったため、本メタ解析に含めることはできなかった。3つの研究（Khan 2020,Niaee 2020,Spoorthi 2020）および除外されたElgazzar 2020のデータでは、イベルメクチンによる入院期間の短縮が示されたが、Cepelowicz Rajter 2020では差は認められなかった。
アウトカム 1.7：入院（治療を受けた外来患者の場合
このアウトカムに関するデータはなかった。
アウトカム 1.8. ICUへの入院または換気が必要な場合
単一のOCTから得られた確実性の低い証拠は、イベルメクチンが、ICUへの入院を必要とするCOVID-19感染者数を大幅に減少させる可能性があることを示唆している（248人;RR 0.11,95%CI 0.01～0.80）。このアウトカムに関するエビデンスは、デザインの限界と不正確さのために格下げされた。
フォレストプロット1.8
アウトカム 1.9：重篤な有害事象
これらの所見は非常に確実性の低いものである。Mahmud 2020試験で報告された2つの有害事象がイベルメクチンによるものか、ドキシサイクリンによるものかを判断することはできないが、食道炎（報告された有害事象）はドキシサイクリンに関連した既知の有害事象である。重度でない有害事象はいくつかの研究で報告されているが、これらのデータは抽出されていない。
フォレストプロット1.9
比較 2. イベルメクチンの予防 対 対照
アウトカム2.1. COVID-19感染
ここに示されたエビデンスは感度分析に基づいており、1つの研究からバイアスのリスクが高い研究データを除外している2。中程度の確実性のエビデンスは、医療従事者およびCOVID-19に接触した人がイベルメクチンを予防することで、COVID-19感染のリスクがおそらく約88%減少することを示唆している（4件の研究、参加者851人;RR 0.12,95%CI 0.08～0.18;COVID-19に感染したのは4.3%対34.5%であった）。このエビデンスの確実性は、研究デザインの制限により中等度に格下げされた（2020年8月27日にclinicaltrials.govのウェブサイトで報告されたShouman 2020の結果は、COVID-19検査陽性ではなく症状に基づくものであった）。
フォレストプロット2.1
2 Carvallo 2020からの多施設データは除外、Carvallo 2020からのパイロット試験データを含む
表2 所見のまとめ
ディスカッション
このレビューとメタアナリシスでは、イベルメクチンがCOVID-19で死亡する人のリスクを、RCTデータによるとおそらく65%から92%の範囲で実質的に減少させることを確認している。エビデンスの不確実性は、イベルメクチン自体の有効性ではなく、減少の正確な範囲に関係している。同様に、イベルメクチンを医療従事者や接触者の間で予防として使用した場合、イベルメクチンがCOVID-19感染を実質的に減少させることは明らかであり、おそらく88%（82%～92%）の範囲内であると考えられる。現在進行中の多数のRCTのデータは、これらのリスクのあるグループにおけるイベルメクチンの保護効果の正確な範囲を決定するのに役立つであろう。
FLCCCは、COVID-19から命を救うためにイベルメクチンを世界的に導入すべきであると強く勧告しているにもかかわらず、ほとんどの政府や医療専門家は、この非常に効果的なCOVID-19の治療法をまだ認識していないようである。イベルメクチンは安全で効果的でよく知られた薬であるだけでなく、12mgの錠剤を一人当たり10ペンス（20円）以下で投与できると見積もられており、現在の世界的なCOVID-19の状況を考えると、奇跡の薬のように思える26 。
結論
- イベルメクチンはCOVID-19感染症による罹患率と死亡率を低下させるために不可欠な薬剤である。
- COVID-19感染者におけるイベルメクチン治療のプラセボ対照試験はもはや倫理的ではなく、積極的なプラセボ対照試験は閉鎖されるべきである。
利害関係の宣言
私はEvidence-based Medicine Consultancy Ltdの取締役であり、申告すべき利害関係はない。E-BMC Ltdの事業は、臨床実践ガイドラインに情報を提供するための独立した医学的証拠の合成を行うことである。
資金提供
私もE-BMC Ltdもこの仕事のために資金援助を受けていない。
著者の声明
私は、この緊急のエビデンスの総合的な科学的整合性に全責任を負います。FLCCCレビューに含まれる研究から得られた証拠は、COVID-19の治療に対するイベルメクチンの強い推奨を支持するのに十分なものである。
この重要な情報を医療専門家に伝える必要性と緊急性があるため、また、このメタアナリシスで明らかになったCOVID-19の死亡に対するイベルメクチンの効果の大きさを考慮して、追加の探索的分析（例えば、ドキシサイクリンの併用投与の効果など）は実施されていない。また、私はイベルメクチンの現在進行中の多数の臨床試験から未発表のデータを臨床試験登録に求めてもいない。
医療従事者と政策立案者の両方が、命を救うための重要な時間を無駄にしないように、必要な緊急性を持ってこの情報に対応することが私の願いである。
謝辞
この重要な証拠を医療専門家や当局の注目を集めてくれたFLCCC、個々の研究者や臨床医、そして人類のために研究に参加してくれた人々に多くの感謝の意を表する。私たちは皆、あなたに感謝の意を表したいと思う。
本報告書の作成にあたり、Therese Dowswell博士、Ewelina Rogozinska博士、Mark Lawrie博士、Vicky Powell博士の支援に感謝の意を表する。Dowswell博士はデータ抽出とエビデンスグレーディングのチェックを行い、Rogozinska博士は原稿に対するコメントを行い、Mark Lawrieは事務的なサポートを行い、Vicky Powellは原稿の校正を行った。