イベルメクチン 汎用性の高い抗寄生虫剤の新規抗がん剤としての再利用の可能性

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Ivermectin: Potential Repurposing of a Versatile Antiparasitic as a Novel Anticancer
Drug repositioning is a alternative strategy to discover and develop anticancer drugs based on identification of new mechanisms of actions and indications for e...

By Alfonso Dueñas-González and Mandy Juárez-Rodríguez

投稿日:2021年6月5日査読日:2021年8月5日 2021年8月5日公開
2021年9月1日

概要

ドラッグ・リポジショニングとは、既存の化合物の新たな作用機序や適応症の特定に基づいて、抗がん剤を発見・開発する代替戦略である。イベルメクチンは、1967年に発見された16員環の大環状ラクトン化合物であるエバーメクチン群に属し、1987年にFDA(米国食品医薬品局)よりヒトへの使用が承認された。以来、イベルメクチンは世界中で何百万人もの人々に使用され、幅広い臨床安全性が実証されている。ここでは、イベルメクチンが、異なる種類の腫瘍に対して抗腫瘍効果を発揮するマルチターゲット抗がん剤としての可能性を示す試験管内試験および生体内試験の証拠をまとめた。注目すべきは、試験管内試験および生体内試験でのイベルメクチンの抗腫瘍活性は、臨床試験で行われたヒト薬物動態試験に基づいて、臨床的に達成可能な濃度で達成されていることである。さらに、COVID-19に対する臨床試験では、再利用されたイベルメクチンの安全性が最近確立された。以上のことから,イベルメクチンは,がんへの再利用が可能な優れた候補薬であり,デザイン性の高い臨床試験で様々ながんに対して厳密な評価を行うべきであると考えられる。

キーワード 薬剤再利用 イベルメクチンがん

1. はじめに

エバーメクチンは,放線菌S. avermitilisの土壌発酵により生産される16員環の大環状ラクトンの複合体である[1, 2]。エバーメクチンには8種類の化合物(A1a,A1b,A2a,A2b,B1a,B1b,B2a,B2b)が存在するが,その中でもイベルメクチンは半合成品(B1a80%,B1b20%)であり,強力な抗寄生虫活性とその安全性から最も多く採用されている[3]。イベルメクチンの原料となる化合物ファミリーは,1970年代にノーベル賞受賞者の大村智氏とウィリアム・キャンベル氏によって発見された。この化学物質は、昆虫の細胞膜を介した流体交換を混乱させることにより、蟯虫、ダニ、シラミ、心臓病、犬のノミ、牧畜動物の寄生虫など、広範囲の寄生虫や節足動物に有効であり、過去40年間、イベルメクチンは農業や獣医学の目的で広く使用されてきた[4, 5, 6, 7]。

抗寄生虫剤としてのイベルメクチン治療の成功は,寄生虫細胞に存在し,脊椎動物には存在しないグルタミン酸ゲート型クロライドチャネル(Glu-Cl)に対する高い親和性によるものである。イベルメクチンとチャネルの相互作用により、チャネルの閉鎖が妨げられ、細胞膜が過分極状態となり、標的となる寄生虫の咽頭筋や体節筋を麻痺させ、死に至らせることができる[2]。イベルメクチンは,Glu-Cl寄生虫チャネルを活性化するだけでなく,γ-アミノ酪酸A型受容体(GABA受容体),グリシン受容体,神経細胞のα7-ニコチン受容体,プリン体のP2X4受容体など,いくつかの脊椎動物のリガンド依存性チャネルの用量依存的な正のアロステリック調節因子として作用する。これらの受容体に対するイベルメクチンの作用としては,低濃度ではアゴニスト誘導電流の増強,高濃度ではチャネルの開口が挙げられる[8]。しかし,GABA感受性ニューロンは,中枢神経系内の血液脳関門によって保護されており,イベルメクチンの潜在的な有害作用から脊椎動物を守っている[3, 6]。

2. がん治療における薬剤の再利用

がんによる死亡率を減らすためには、効果的で安全かつ安価な抗がん剤が必要である。1990年代初頭,従来の創薬モデルに代わるものとして,薬物再利用の分野が登場した。このモデルでは、ターゲットの発見と検証、ハイスループットスクリーニングによるリードの同定、そしてメディシナルケミストリーによるリードの最適化が行われる。医薬品の再利用は、承認された医薬品の数が少ないという製薬業界の生産性の低さと、医薬品の開発に必要な長い時間と莫大な資金を克服するために急増した。従来の創薬は平均15年の研究期間を必要とするが、再利用による医薬品開発は、より安く、より早く、より安全であると期待されている。薬物再利用の大きな利点は,薬物の薬物動態,薬力学,および毒性プロファイルが一般的によく知られていることであり,したがって,第2相および第3相臨床試験への迅速な移行が可能である[9]。現在、治療法の再配置に焦点を当てて研究されているさまざまな薬剤の中でも、イベルメクチンは非常に有望である。試験管内試験および生体内試験で抗腫瘍効果があることが示されている(図1)。

図1 イベルメクチンのがん標的

1. ミトコンドリア複合体Iの機能を低下させるイベルメクチンは、酸素消費率を刺激して細胞のATPを生成する酸化的リン酸化経路の電子的な動きを制限する。ATPレベルの低下は、化学療法薬を押し出すP糖タンパク質ポンプの障害に関連している。同時に、Aktのリン酸化レベルが低下し、ミトコンドリアの生合成プロセスに影響を与える。さらに、ミトコンドリア機構の変化は、DNAを損傷する活性酸素種の増加に関連している。

2. イベルメクチンは、リボソームの形成や転写後の修飾、mRNAの分解に関係するRNAヘリカーゼNS3とDDX23の機能を制限する。DDX23は、腫瘍の進行を促すことでよく知られているmiR-21のプロモーターとして働く。

3. 癌の進行や転移に関与するWNT-TCF経路は、イベルメクチンによって阻害される。実際、この化合物は、WNT-TCFの標的であるAXIN2,LGR5,ASCL2を抑制する。同時に、WNTシグナルの抑制因子であるFILIP1Lを促進する。この両方の効果により、WNT-TCFが癌抑制物質APCをダウンレギュレートする能力を阻害し、転移現象における上皮から間葉への移行のためのβ-カテニンの核への移動を制限する。

4. イベルメクチンは、塩化物チャネルのアップレギュレーションによりイオノフォアとして作用し、アポトーシスや浸透圧による細胞死を引き起こす。

5. イベルメクチンは、ATPとHMGB1が濃縮された微小環境を刺激し、炎症を促進することで、免疫原性の細胞死を誘導する。また、この薬剤は、P2X膜性受容体、特にP2X4とP2X7のATP感受性とカルシウムシグナルを高め、ATP依存性の免疫応答を誘導する。

6. イベルメクチンは、キナーゼであるPAK1のポリユビキチン化を促進し、プロテアソームでの分解に向かわせる。欠損したPAK1は、Akt/mTOR経路を阻害する。同時に、イベルメクチンは、オートファジーの誘導に関係するBeclin1とAtg5の発現を刺激する。特に、Beclin1は、オートファジーの正の調節因子であるAtg14LとVps34の発現を増加させ、アポトーシスの負の調節因子であるBcl-2を減少させる。これが共に、オートファジーとアポトーシスを発生させる。

7,8. イベルメクチンは、悪性細胞のエピジェネティックシグネチャーと自己再生活性を修正する。これは、イベルメクチンが、細胞のPAH2モチーフに結合するSIN3-相互作用を模倣する能力を持つためである。

3. イベルメクチンの抗腫瘍効果-作用機序と試験管内試験データ

イベルメクチンは、様々な種類の癌に抗腫瘍効果を示す。報告されている作用機序の中で、イベルメクチンは、1)ミトコンドリアI複合体、多剤耐性タンパク質(MDR)2)RNAヘリカーゼ、3)WNT-TCF経路、4)クロライドチャネル受容体、5)ATP-およびHMGB1を介した免疫原性細胞死、6)PAK-1,7,8)エピジェネティックシグネチャーおよび幹細胞の自己再生に相互作用し、その機能に影響を与えるとされている[10]。前臨床試験では、さまざまながん細胞株において、細胞増殖の抑制、アポトーシスの誘導、マウスモデルにおける抗腫瘍効果が実証されている(図1)[11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19]。試験管内試験での抗腫瘍効果は,表1に示したヒトでの薬物動態データによれば,臨床的に達成可能な中央値である5 μM(0.01-100 μM)の濃度で観察されている。以下に、様々な癌細胞株に対するイベルメクチンの実験結果のレビューを紹介する。

表1 イベルメクチンが引き起こす副作用
病気/副作用 軽度 中級 ひどい
オンコセルカ症 筋肉痛、皮膚の発疹、関節の腫れ、手足や顔、かゆみ、発熱、風邪 皮膚の痛みと浮腫、関節痛、骨の痛み、重度のめまい、高熱、呼吸困難、低血圧 NA
フィラリア症 頭痛と吐き気 NA 脳症
疥癬 吐き気 激しい頭痛、腹痛、頻脈 NA

3.1 卵巣癌

イベルメクチンは,ヒト卵巣癌およびNF2欠損シュワノーマ細胞株において,癌性キナーゼPAK1を阻害し,細胞培養におけるPAK1依存性の増殖を5~20μMの半減期最大阻害濃度(IC50)で抑制する[14]。PAK1は,細胞骨格の動態,細胞接着,遊走,増殖,アポトーシス,有糸分裂などに必須の役割を果たす様々なシグナル伝達経路に関与している。約70%の新生物の増殖に必要である[20]。さらに,SKOV-3細胞株由来のがん幹細胞に5μMのイベルメクチンを投与したところ,細胞生存率とクローン形成能が著しく低下した。また、Nanog、Sox2,Oct4の発現レベルは、イベルメクチン5μMで処理した後に低下している[11]。

3.2 乳がん

イベルメクチンは、PAK1のユビキチン化を促進することにより、乳がん細胞株のATK/mTOR経路を阻害する。イベルメクチンは、PAK1タンパク質とAKTとの結合を阻害し、AKTのリン酸化および活性化を妨げ、その結果、AKT/mTOR経路を不活性化する。このようなイベルメクチンの作用は,10μM以上の濃度で観察される[15]。さらに,イベルメクチンは,0.2~8μMの濃度で,多能性・自己再生マーカーであるNanog,Oct4,Sox2のmRNAおよびタンパク質レベルでの発現維持を低下させることで,がん幹様細胞を濃縮した集団(CD44+/CD24-)の生存率を優先的に阻害することが明らかになった[11]。これとは別に,1μMのイベルメクチン処理により,NanogとSox2を正に制御する複合体の一部であるSIN3の機能が阻害され,マンモスフェア数の減少につながることを示した研究もある[21]。さらに,イベルメクチンは,トリプルネガティブ乳癌モデルにおいて,E-カドヘリンおよびエストロゲン受容体1の発現を誘導し,タモキシフェン感受性を回復させることが報告されている。これらの観察結果から、イベルメクチンはトリプルネガティブ乳がんに対して抗腫瘍効果を発揮する可能性があると考えられている[16]。また、別の研究では、エストロゲン受容体陰性乳癌細胞において、イベルメクチンとドセタキセルまたはシクロホスファミドとの間に相乗効果が認められ、エストロゲン受容体陽性乳癌細胞株においてタモキシフェンとの間に相乗効果が認められた[22]。

3.3 肝癌

ヒトの複合型肝細胞-胆管がんおよび肝内胆管がん(cHC-CCsおよびICCs)では、YAP1の強力な活性化が認められる。YAP1は、細胞増殖やアポトーシス遺伝子の抑制に関与する遺伝子の転写調節因子であり、ヒッポシグナル伝達経路で阻害されることで腫瘍の抑制が可能になるという。また、YAP1/TAZの核内移行は、TGF-βsの転写を増加させる[23]。したがって,YAP1/TAZとTGF-βシグナルを協調的に標的とすることが,ヒッポシグナルの制御異常を示すcHC-CCやICCの治療法となる可能性があり,一方,薬物スクリーニングでは,イベルメクチンがYAP1の活性化を阻害することが明らかになっている[23]。

3.4 子宮頸がん

イベルメクチンは,HeLa 細胞の生存率を阻害し,G1/S 細胞周期停止を誘導してアポトーシスを引き起こし,DNA の断片化やクロマチンの凝縮などの形態的変化を引き起こす。さらに,イベルメクチンは細胞内の活性酸素量を著しく増加させ,HeLa細胞の移動を阻害する[24]。

3.5 膠芽腫

イベルメクチンは,試験管内試験および生体内試験で細胞周期の停止およびアポトーシスを誘導することにより,神経膠腫細胞の増殖を抑制する[25]。具体的には,神経膠芽腫や脳内皮細胞において,イベルメクチンはミトコンドリア機能障害を誘導することが報告されている。イベルメクチンは、細胞の成長とコロニー形成を阻害し、呼吸鎖複合体Iの酵素活性を阻害することで、ミトコンドリアの呼吸、膜電位、ATPレベルを低下させるとともに、スーパーオキシドの生成を増加させ、カスパーゼ依存性のアポトーシスによる細胞死を誘導する。また、イベルメクチンは5μM以上の濃度で血管新生を阻害する[12]。

3.6 白血病および前立腺がん

OCI-AML2細胞をイベルメクチンで処理すると,細胞内の塩化物イオン濃度が上昇し,細胞膜やミトコンドリア膜の過分極や活性酸素の産生を引き起こした[18]。一方,イベルメクチンに耐性のあるDU145細胞やPPC-1細胞,初代正常造血細胞は,6μMまでのイベルメクチンで処理しても,細胞膜電位の変化を示さなかった。さらに、様々な癌細胞株に対するイベルメクチンの試験管内試験抗腫瘍効果を5μMの濃度で調べたところ、DU145は生存率とクローン形成能が最小限にしか低下しなかったが、ドセタキセルと併用して処理した場合、細胞は強い阻害を示した[22]。骨髄性白血病細胞において、イベルメクチンはダウノルビシンおよびシタラビンと強く相乗効果を示す[18]。

3.7 結腸癌および肺癌

WNT/TCFシグナル伝達経路は、多くの腫瘍で構成的に活性化しており、細胞の成長と増殖のための遺伝子を制御している。イベルメクチンは、この経路の直接の標的であるサイクリンD1を減少させることにより、WNT-TCFシグナル経路を阻害することができ、また、イベルメクチンは、β-カテニンのリン酸化にも影響を与え、5μM以上の濃度で、肺や大腸の腫瘍細胞の増殖を阻害し、アポトーシスを増加させることができる[13]。

4. イベルメクチンの抗腫瘍効果-動物実験データ

幅広い前臨床試験において、膠芽腫、白血病、乳癌、大腸癌のヒト異種移植片のげっ歯類モデル、および様々なマウス細胞株のシンジェニックモデルにおいて、イベルメクチンは中央値で5mg/Kgの用量で強固な抗腫瘍効果を有することが一貫して示されている[12, 13, 15, 17, 18]。以下に、動物を用いたイベルメクチンの抗がん剤研究の結果を紹介する。

4.1 膠芽腫

U87細胞またはT98G細胞を皮下投与して2種類の膠芽腫異種移植SCIDマウスモデルを作成し,イベルメクチンを40 mg/Kgで腹腔内投与した。投与されたマウスは,有意な腫瘍増殖抑制効果を示したが,正常な行動と体重を維持していた[12].3mg/Kgのイベルメクチンを用いた別の研究では,腫瘍の大きさが50%減少し,10mg/Kgでは腫瘍がほぼ完全に退縮していた。また、Ki67染色により、コントロールと比較してイベルメクチンを投与した動物でグリオーマ細胞の増殖が減少したことが確認された[17]。

4.2 結腸癌および肺癌

Melottiらは、H358ヒト転移性肺気管支肺胞癌細胞およびDLD1大腸腺癌細胞を用いて、イベルメクチンの抗腫瘍効果を検証した。腫瘍の発生後、シクロデキストリンを結合させたイベルメクチンを10mg/kgで毎日腹腔内に注射した。その後、腫瘍がイベルメクチンに反応し、成長が50%近く減少し、肺がんのWNT-TCFシグネチャーが抑制され、p21レベルが上昇することが明らかになった[13]。

4.3 乳がん

NOD-SCIDマウスの乳腺脂肪パッドにヒトMDA-MB-231細胞を皮下注射した同所性乳がんモデルにおいて,イベルメクチンを評価した。イベルメクチンを投与した異種移植片は,対照群に比べて成長速度が遅く,対照群の腫瘍の大きさと重量は,イベルメクチンを投与した腫瘍に比べて巨視的に大きかった[15]。別の研究では,Balb/cマウスのJCマウス乳がん細胞を,3mg/Kgのイベルメクチンで処理して実験した。その結果,イベルメクチンを投与することで腫瘍の大きさが60%以上減少したが,コントロールと比較して動物の体重や行動に変化はなかった[22].最近では、4 T1マウス腫瘍モデルにおいて、イベルメクチンを5 mg/Kg投与すると、腫瘍内に多数のCDA4+およびCD8+ T細胞を含む免疫原性細胞死の特徴が誘導されることが明らかになった。このように、イベルメクチンは冷たい腫瘍を熱い腫瘍に変え、チェックポイント阻害剤であるニボルマブとの顕著な相乗効果を可能にし、大きな抗腫瘍効果と最も重要な防御免疫をもたらす[26]。

4.4 白血病

ヒト白血病細胞(OCI-AML2,K562)およびマウス白血病細胞(MDAY-D2)をNOD/SCIDマウスに皮下注射し,イベルメクチン3 mg/Kg(ヒト換算0.240 mg/Kg)またはコントロールを水中で経口投与した。追跡調査の結果、治療を受けたマウスでは、臓器毒性の重大な徴候はなく、腫瘍量が最大70%減少し、治療によりOCI-AML2異種移植片のアポトーシスが増加した[18]。注意しなければならないのは、イベルメクチンの抗腫瘍効果を評価した生体内試験研究のほとんどが、3~10mg/Kgの用量であるということである。これらのマウスの投与量は、臨床的に達成可能なヒトの0.240~0.810mg/Kgに換算される[27]。

5. イベルメクチンの臨床経験

前述のように、イベルメクチンは抗寄生虫薬として広範な臨床使用が行われており、この薬剤はヒトの他の病原体や非寄生虫疾患に対して再利用されている。しかし、イベルメクチンの抗腫瘍効果を示す前臨床試験の証拠がかなりあるにもかかわらず、癌に対するイベルメクチンの臨床研究が報告されておらず、臨床試験が開始されていないのは不思議なことである。しかし、難治性で重度の前治療を受けた急性骨髄芽球性白血病の3人の子供の症例報告がある。この3人の症例では、イベルメクチンは1mg/Kgで、単独またはAra-Cと併用された。その結果、2例は臨床的に改善し、1例は持続的な病勢安定、2例は血液学的に完全奏効した。3人目はイベルメクチンを単独で投与したが、反応はなかった。逸話的ではあるが、これらのデータは、イベルメクチンが推奨用量である0.200mg/Kgの5倍の用量で安全に投与できること、そして細胞毒性物質との併用で効果を発揮できることを示している[28]。

ここでは、イベルメクチンの抗寄生虫薬としての臨床経験、および他の再利用された適応症について、その毒性および安全性、臨床薬理学に特に注意して簡単にレビューし、これらのデータは将来の癌に対するイベルメクチンの臨床試験の基礎となる。

5.1 抗寄生虫剤としてのイベルメクチンの使用

イベルメクチンは、その広範な適用性から、オンコセルカ症、リンパ系フィラリア症、糞線虫症、アカリア症、疥癬、腸炎などの治療に適用される。イベルメクチンの発見以来、世界中で何百万人もの上記寄生虫感染症の患者に投与されている。特定の寄生虫に対するイベルメクチンの経口投与による軽度の副作用は一般的であり、その多くは治療開始後24~48時間以内に現れ、イベルメクチンの投与量や、フィラリア症の場合は皮膚のミクロフィラリアの負荷に関係している[29, 30]。このような副作用には、筋肉痛、皮疹、関節の腫れ、手足や顔のかゆみ、発熱、悪寒などがある。これらの副作用は通常一過性であり、治療を必要としない[31, 32]。中等度から重度の作用はあまり見られず、痛みを伴う皮膚の浮腫、関節痛、激しいめまい、高熱、呼吸困難、低血圧などが考えられる(Mazzotti反応)。このような反応は、イベルメクチンの投与とは関係なく、宿主に存在する寄生虫の量と関係があることが知られている[30, 31]。Mazzotti反応に加えて、オンコセルカ症やフィラリア症の患者がイベルメクチンを投与した後に、致命的な重度の脳症を発症した例がある。脳症の症状としては、イベルメクチン投与後48時間後に精神状態の変化、失禁、起立・歩行困難などが挙げられる[32, 33]。この効果は、やはりイベルメクチン自体によるものではなく、麻痺または死滅した寄生虫の蓄積による脳微小循環の閉塞によるものであろう。[34, 35]. また,毒性作用はイベルメクチンのP糖蛋白質との相互作用に関連しているとされている[8]。P糖タンパク質の不在は、それを発現していないトランスジェニックマウスの脳内におけるイベルメクチンの蓄積を決定し、P糖タンパク質の機能が損なわれているイヌ(一般的には、停止コドンを生じるMDR-1遺伝子の4塩基対の欠失)は、イベルメクチンに対する神経毒性が増大する[36]。表2にイベルメクチンの有害作用をまとめた。投与量および投与スケジュールは様々であるが、ヒトへの投与量は承認された適応症において0.15~0.4mg/Kgの範囲で標準化されている。オンコセルカ症では,0.15mg/Kgを12ヵ月に1回投与することが推奨されているが、眼球感染が激しい患者では、3ヵ月または6ヵ月に1回の再投与が必要となる場合がある。フィラリア症では、通常,0.4mg/Kgを1回投与する。ストロンギロジウム症では,0.2mg/Kgを単回投与することが推奨されるが、免疫不全(HIVを含む)の患者では、反復投与(例:2週間に1回)および継続的な抑制療法(例:1ヶ月に1回)が必要となる場合がある。また、アカリ症には0.2mg/Kgの単回投与が、疥癬には同じ用量を2週間に1回繰り返すことが推奨されている[37]。

表2 イベルメクチンの寄生虫感染者および健康なボランティアにおける薬物動態データ
グループ 用量(mg / kg) ドラッグデリバリー Cmax(ng / mL) Tmax(h) AUCμg/ h / mL
オンコセルカ症患者 0.1〜0.2 オーラル 52.0 5.2 2.852
健康なボランティア 0.35〜0.6 オーラル 87.0 4.2 1.444
健康なボランティア 0.7〜1.1 オーラル 165.2 3.6 2.099
健康なボランティア 1.4〜2.0 オーラル 247.8 4.2 4.547

近年,土壌伝染性蠕虫やマラリアなど,イベルメクチンの新たな抗寄生虫薬への関心が高まっており,より高い血漿レベルを達成するために0.4 mg/Kg以上の投与量が評価されている[38, 39]。

例えば、健康な成人ボランティア54名を対象に、18mgのイベルメクチン錠剤を用いて、18mgと36mgの固定レジメンの安全性を評価した薬物動態試験がある[40]。高用量のイベルメクチンの安全性を検討するためのメタアナリシスでは、4件の研究が組み入れられ、高用量で有害事象を経験した人の数には差がないことが分かった。また、様々な適応症を対象としたこれらの臨床試験を記述的に分析したところ、標準用量(0.4mg/Kgまで)と高用量のイベルメクチン(0.4~0.7mg/Kg,0.6mg/Kg,0.8mg/Kg)の間で、有害事象の重症度に差はなかった。オンコセルカ症を対象とした試験では、高用量群において、一過性の目のかすみ、目のかゆみや痛み、色覚異常などの軽度から中等度の自覚的な眼事象の増加が認められたのは1試験のみであった。一方、生命を脅かすような重篤な有害事象が報告されたのは、4つの研究のうち1つだけで、標準用量でアナフィラキシーが1例、高用量群で薬物相互作用に起因すると思われるQTc延長が1例報告された[41]。この小規模なメタアナリシスの結果は、高用量のイベルメクチンの比較的高い安全性を示唆している。

5.2 抗ウイルス剤としてのイベルメクチンの可能性

イベルメクチンは試験管内試験および生体内試験でウイルスに対して抗ウイルス活性を示す。この抗ウイルス活性は、カリオフェリンα/β-1ヘテロ二量体として知られる哺乳類宿主インポーチンによって促進される、ウイルスタンパク質の核内移行の阻害に関連すると考えられている[42]。現在のCOVID-19パンデミックにおいて、イベルメクチンが治療薬として試験されているのは、このような根拠に基づいている。4つの観察研究(対照群あり3,対照群なし1)から得られたCOVID-19患者629人を対象とした最近のメタアナリシスおよびシステマティックレビューでは、イベルメクチンの追加が対照群と比較して有意な臨床的改善をもたらすことが明らかになった(OR=1.98,95%CI:1.11~3.53,p=0.02)[43]。ただし、エビデンスの質が低いため、著者らは分析の解釈に注意を払っており、分析に含まれていた試験の1つがその後撤回されたことに留意する必要がある。一方、COVID-19に対するイベルメクチンを評価するいくつかの無作為化試験が最近発表された。イランの試験では、症状のあるCOVID-19患者にイベルメクチンを0.2mg/Kg単回投与したところ、忍容性が高く、COVID-19に伴う呼吸困難、咳、リンパ球減少が有意に改善したことが示された[44]。他の2つの無作為化試験では、ウイルスクリアランスまでの時間が統計的に短縮された。これらの2つの試験における投与量と投与スケジュールは、イベルメクチンを1日12mgの固定量で5日間投与した[45]ほか、イベルメクチンを0.1,0.2,0.4mg/Kgで入院時に1回投与した[46]。これらの試験はアンダーパワーで行われたため、COVID-19の様々な臨床シナリオにおけるイベルメクチンの臨床的有用性を確認するには、さらなるエビデンスが必要である。

5.3 イベルメクチンのその他の用途

イベルメクチンは、γ-アミノ酪酸(GABA)受容体に対する作動性を有する可能性があり[47]、この前提のもと、脊髄損傷による重度の痙攣患者に1.6mg/Kgを週2回、12週間皮下投与したところ、痙攣スコアが低下した。患者は痙攣スコアが減少したことから、イベルメクチンはこの高用量でも副作用なく脊椎の痙攣を軽減する可能性が示唆された[48]。

6. 癌治療としてのイベルメクチンの薬物動態および投与量の検討

イベルメクチンは比較的長い間、広範囲に使用されてきたため、その薬物動態はよく研究されてきた。イベルメクチンのヒトへの投与は、経口投与が唯一承認されているが、皮下投与も可能で、静脈内投与も検討されている。イベルメクチンは脂溶性の化合物であり、経口投与後4~5時間で濃度がピークに達し、半減期は約19時間である。投与後、ヒト肝ミクロソーム中でシトクロムP-4503A4により広範囲に代謝され、少なくとも10種類の代謝物(そのほとんどが水酸化および脱メチル化された誘導体)に変換される。その排泄は主に糞便経路であり、尿中にはわずか1%しか排泄されない[49]。健常人及びオンコセルカ症感染者にイベルメクチン0.150mg/Kgを投与した場合、吸収、分布、代謝、排泄などの薬物動態パラメータに有意な変動は認められない[49]。

ヒト用の抗寄生虫化合物としてのイベルメクチンの治療用量は,0.1~0.4 mg/Kgであり[4, 5, 6, 7],その結果,AUCは1,444 μg/h/mLとなる。健康なボランティアを対象とした第I相薬物動態試験では、AUCが4,547μg/h/mLとなる2mg/Kgまでの投与で、血漿中濃度が5μMとなることが示されており[50]、がん治療における推奨用量は2mg/Kg以上と考えられる。

7. 考察

現在、がんに対する薬物再利用候補の発見を促進するための様々な取り組みが行われており、多数の薬物候補が存在している[51]。一例として,研究者,臨床医,がん患者の支持者による非営利の国際共同プロジェクトである「Repurposing Drugs in Oncology (ReDO) Project」では,以下の2つの基準に合致する268種類の薬剤が確認されている。i) 世界の少なくとも1つの国で、がん以外の適応症で認可されていること、ii) 1つ以上の悪性腫瘍を対象とした試験管内試験、生体内試験、または臨床研究に基づいて、特定の抗がん作用を示す1つ以上の査読付き論文が発表されていること。これらの基準によれば、イベルメクチンは、がんに対する再利用の候補となり得る。イベルメクチンは、前臨床の試験管内試験および生体内試験の抗がん剤データが充実しているため、臨床試験の理想的な候補となる。イベルメクチンの特に有望な特徴は、試験管内試験での抗癌濃度が、臨床的に、安価で、過度の毒性を伴わずに達成できるはずであることである。

8. 結論

イベルメクチンは、抗寄生虫薬として何百万人もの患者に投与されており、その臨床的安全性は広く認められている。イベルメクチンの抗腫瘍効果を示す試験管内試験および生体内試験の証拠は数多く存在し,臨床薬物動態学に基づいて臨床的に達成可能な濃度でイベルメクチンの抗腫瘍効果を示すことができる。したがって、イベルメクチンを単剤または既存の抗悪性腫瘍剤との併用で緊急に臨床試験を行うことを提案する。

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