Ivermectin: Panacea or true promise for COVID-19
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7855117/
オンラインで公開2020年11月9日
Luana Heimfarth, *,1 Victor Santana Santos,2 Adriano Antunes de Souza Araújo,3 Lucindo José Quintans-Júnior,1 and Paulo Ricardo Martins-Filho4
編集者の皆さんへ
現在までのところ、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）に対して有効かつ特異的な治療法はなく、医療プロトコルには患者の隔離措置と症状の治療が含まれている。承認されるまでに何年もかかる可能性のあるSARS-CoV-2に対する新規化合物を開発する代わりに、研究者たちは、他の疾患ですでに承認されている安全性の高い薬剤の転用を模索してきた。議論の的となっているのは、コロナウイルス病（COVID-19）の発生に対する薬剤に関する科学的な情報と、医師がより多くの情報を必要とするスピードとの間に亀裂が生じていることで、確実性よりも疑わしい薬剤の使用を余儀なくされていることである。さらに、新規化合物が発見された場合、地政学的および経済的特性は、コミュニティへの使用を決定する。したがって、COVID-19のための低コストで入手可能な薬剤を見つけることが理想的であろう。この文脈では、イベルメクチンは、医師および患者がCOVID-19によって課せられた死の谷を越えるか、またはそれに屈するのを助けるために、SARS-CoV-2感染症（Peña-Silva et al 2020[12]）のための潜在的な治療オプションとして浮上するのではないか？
イベルメクチンは、広範な抗寄生虫薬理活性を有する安全で効果的なFDA承認の大環状ラクトンである（González Canga et al 2008[5]）。イベルメクチンはガンマアミノ酪酸（GABA）-ゲート-Cl-チャネルを刺激し、神経細胞や筋細胞の神経伝達を過分極化させ、その結果、神経細胞や筋細胞の神経伝達を遮断し、感染生物の麻痺や死を引き起こす（Geary, 2005[4]）。抗ウイルス剤としてのイベルメクチンの役割については、最近のシステマティックレビューによると、この抗寄生虫薬は試験管内試験ではWest Nileウイルス（Yang et al 2020[17])HIV-1ウイルス（HIV-1）などのいくつかのウイルスに対して高い効果があるようである（Heidary and Gharebaghi, 2020[6]）。2020[17])HIV-1,デングウイルス（Wagstaff et al 2012[15])黄熱病ウイルス（Mastrangelo et al 2012[10])チクングニアウイルス（Varghese et al 2016[14])ベネズエラ馬脳炎ウイルス（Lundberg et al 2013[8]）などである。しかしながら、動物モデルにおけるイベルメクチンの抗ウイルス効果に関する研究は少なく、アンビバレントであり、それぞれシュードラビー（Lv et al 2018[9]）およびジカウイルス（ZIKV）（Ketkar et al 2019[7]）に対して有利であり不利でもあることを示している。
イベルメクチンの抗ウイルスプロファイルは、SARS-CoVヌクレオカプシドタンパク質の核細胞質シャトリング（NS）において重要なトランスポーターであり、ウイルス複製に不可欠である、インポーチン（IMPα／β1）ヘテロ二量体媒介核輸入に対する本剤の阻害効果に関連している（Wagstaff et al 2012[15]; Caly et al 2020[2]）。Caly et al 2020[2]）は、イベルメクチン（5μM）が試験管内試験でSARS-CoV-2に対して抗ウイルス作用を有し、単回投与で24〜48時間以内にウイルス複製を制御することができることを実証している。イベルメクチンによって誘導される感染の初期過程におけるNSの阻害が、感染の重症度、持続時間、および感染の広がりを減衰させる可能性があることを提案する著者もいた（Caly et al 2020[2]）。
さらに、既存の文献によると、イベルメクチンはサイトカイン産生を抑制し（Yan et al 2011[16])NFκB 活性化を阻害することで酸化性・炎症性メディエーターの転写を減少させることが示唆されている（Zhang et al 2008[18]）。したがって、イベルメクチンの試験管内試験でのいくつかのRNAウイルスに対する阻害効果の成功と宿主免疫応答への影響は、ヒトCOVID-19感染症におけるイベルメクチンの潜在的な役割を確立するためのさらなる研究を保証するものである。
SARS-CoV-2ウイルスに対するイベルメクチンの抗ウイルス活性が試験管内試験で確認された後、COVID-19治療における他の治療プロトコルとの併用による本剤の効果を評価する臨床試験プロトコルがClinicalTrials.govに登録されている。102人の参加者を登録したプロスペクティブ、多施設、無作為化、二重盲検試験は、軽度および中等度の患者におけるSARS-CoV2の初期感染の治療に対するイベルメクチン（600μg/Kgまたは1200μg/Kg）の有効性と安全性を評価するために設計された（NCT04438850; Bisoffi, 2020[1]）。また、ウイルス感染症の予防薬としてのイベルメクチンの可能性を証明しようとした臨床試験がある。その介入試験では、COVID-19確定患者の無症候性家族近親者に予防的イベルメクチンを投与し、COVID-19診断のための症状を14日間モニターしている(NCT04422561; Shouman, 2020[13] )。最後に、いくつかの研究では、薬理学的オプションとして薬剤の組み合わせを使用した。これに関連して、最近COVID-19と診断されたがん患者におけるイベルメクチン+ロサルタンの早期使用の有効性を評価するために、活動性がんと診断された176人の患者を登録した無作為化二重盲検プラセボ対照第II相研究が行われた(NCT04447235; Exman, 2020[3])。しかし、現在に至るまで、その予備的な結果は報告されていない。
ここ数ヶ月、抗ウイルス薬としてのイベルメクチンの試験管内試験での良好な結果のために、この薬の普及使用は、南米で万能薬となり、特に科学的否定論に刺激され、あるいはCOVID-19の金本位治療への現在の死の谷にさえも刺激されている。5月には、ペルーとボリビアでイベルメクチンがCOVID-19の治療薬として含まれ 2020年6月には、ブラジルの少なくとも1つの自治体がCOVID-19の予防薬としてイベルメクチンの使用を承認していた（Offord, 2020[11]）。
試験管内試験での証拠は、イベルメクチンがSARS-CoV-2ウイルスの複製を制御することができることを示したが（Caly et al 2020[2])その抗ウイルス活性を報告している生体内試験研究では、矛盾する知見が示されている（Lv et al 2018[9];Ketkar et al 2019[7]）。さらに、COVID-19の潜在的な抗ウイルス治療薬としてのイベルメクチンの安全性と有効性を評価した対照臨床試験はまだ不足している。したがって、SARS-CoV-2感染症の管理にイベルメクチンを使用し、予防薬としての有効性を証明するためには、質の高い臨床試験のエビデンスが必要であり、その使用のための岩盤となるべき科学的根拠であり、「奇跡の薬」に由来するあり得ない治療法への欲望を抑えきれない。