軽度~中等度のCOVID-19の治療薬としてのイベルメクチン-二重盲検無作為化プラセボ対照試験

サイトのご利用には利用規約への同意が必要です

イベルメクチン

Ivermectin as a potential treatment for mild to moderate COVID-19 A double blind randomized placebo-controlled trial

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.05.21249310v1

 

要旨

目的

イベルメクチンはCOVID-19の治療薬として提案されている。この無作為化比較試験は、軽度および中等度のCOVID-19の治療におけるイベルメクチンの有効性を検証するために実施された。

デザイン

パラレル、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験

設定

インド、ビハール州の第三次医療専用COVID-19病院

参加者

軽度から中等度のCOVID 19病(室内空気中の飽和度90%以上、呼吸率30%未満、ショック症状なし)で入院した成人患者(18歳以上)で、イベルメクチンの禁忌薬を持たず、本試験への参加を希望する患者

介入

介入群の患者には、入院1日目と2日目にイベルメクチン12mgが投与された。プラセボ群の患者には同一のプラセボ錠が投与された。残りの治療は、既存のプロトコルおよび治療チームの臨床的判断に従って継続された。

アウトカム指標

主要評価項目は、入院6日目にSARS-CoV-2のRT-PCR検査で陰性であった。副次的転帰指標は、6日目の症状状態、10日目の退院状態、ICUへの入院、侵襲的人工呼吸の必要性、院内死亡率であった。

結果

合計115人の患者が本研究に登録され、そのうち112人が最終解析に含まれた。そのうち55人が介入群に無作為に割り付けられ、57人がプラセボ群に無作為に割り付けられた。両群のベースライン特性には有意差はなかった。主要アウトカムである6日目のRT-PCR陰性状態には、両群間で有意差はなかった。同様に、副次的アウトカムである6日目の症状状態、10日目の退院状態、ICUへの入院、侵襲的機械的人工呼吸の必要性の大部分についても、両群間で有意差は認められなかった。しかし、介入群では院内死亡はなかったが、プラセボ群では4人の死亡があった。その結果、プラセボ群では93.1%(n=54/58)であったのに対し、介入群(n=56)ではすべての患者が無事に退院できた(RR 1.1,95%CI 1.0~1.2,p=0.019)。

結論

主要評価項目である入院6日目のRT-PCR陰性率にはイベルメクチンの使用による差はなかった。しかし、イベルメクチンを投与された患者の方が、有意に高い割合で生きたまま退院できた。

本試験の長所と限界

  • 本研究は無作為化二重盲検とし、バイアスの可能性を最小限に抑えた。
  • 6 日目の症状状態を除くすべての転帰指標は客観的なものとし、比較にはプラセボ対照を用いた。
  • RT-PCRは1回の繰り返しのみ実施した。そのため、両群のウイルスクリアランスまでの時間の中央値は算出できなかった。
  • 重症症例は本試験には含まれていない。

はじめに

2019年11月に中国の武漢から最初に報告されたSARS-CoV-2感染症は、世界のほぼすべての地域に影響を与えるパンデミックに成長した。すでに180万人以上の死亡が報告されており、世界では8,600万人以上が影響を受けている1 症例の致死率は、一部の国では1%未満からイタリアのロンバルディア地方では18.3%にまで変化している2 いくつかの治療法が試みられているが、どれも補助的な酸素や機械的換気を必要とする患者では低用量ステロイドを除いて効果があることが説得力を持って判明していない3. 4 ヒドロキシクロロキンは、パンデミックの初期にフランスで行われた小規模な研究で、アジスロマイシンを投与された患者20人が、投与されなかった患者と比較して、6日目のウイルスクリアランスが大きかったことが明らかになり、広く使用されるようになった5。7 HIV治療に使用され、COVID-19で再利用されたロピナビル/リトナビル併用療法は、199人の患者を対象とした無作為化対照オープンラベル試験では、入院中の成人患者において有意な効果が認められなかった8。しかし、レムデシビルは、別の無作為化二重盲検プラセボ対照試験において、回復時間の中央値を短縮することが示されている9 。インターロイキン-6受容体拮抗薬であるトシリズマブは、一部の患者が経験するサイトカインストームを和らげるのに有効であると期待されていたが、COVID-190を使用した中等症の入院患者において、挿管や死亡を防ぐのに有効であることは認められなかった。同様に、研究では、病気から回復した患者の回復期血漿を使用することによる有益性は実証されていない。例えば、中等度のCOVID-19の成人464人を対象とした第II相多施設共同無作為化比較試験では、回復期血漿は重症化や全死因死亡率の減少とは関連がないと結論づけられている。

抗寄生虫薬であるイベルメクチンは、SARS-CoV-2に対する試験管内試験活性が報告されて以来、関心が高まっている12 。イベルメクチンは、アベルメクチンと呼ばれる大環状ラクトンの一群に属し、無脊椎動物に見られるリガンド結合型Cl-チャネル、特にグルタミン酸結合型Cl-チャネルを活性化することで麻痺を誘発する13 。また、リンパ系フィラリア症、ストロンギロイジダ症、皮膚幼虫のミミズ、疥癬の治療にも使用されている。腸管ストロンギロイジ症では24時間後に投与を繰り返すことができる。経口投与後4~5時間で血漿中のピーク値が得られる。成人では半減期が57時間と長く、血漿中のタンパク質に約93%結合しており、肝CYP3A4で広範囲に代謝され、尿中には排泄されない15 。

16, 17, 18, 19, 20 しかし、ペルーの患者5683人を対象とした大規模なレトロスペクティブレビューを含む他の研究では、異なる薬剤を組み合わせて投与された場合の有益性は認められていない。

最近、多くの介入研究でもポジティブな結果が報告されている。軽度から中等度の疾患を持つ16名の患者にイベルメクチン200mcg/kgを単回投与した非ランダム化試験では、ヒドロキシクロロキンによる標準治療に加えて、イベルメクチン200mcg/kgを投与しなかった71名の患者の合成対照群と比較して、回復までの時間が短縮された23。任意割り付けの小規模なオープンラベル概念実証試験では、標準治療に加えてイベルメクチン(6 mg を 1 日 1 回,0,1,7,8 日目に投与)アジスロマイシン(500 mg を 1 日 1 回、4 日間投与)およびコレカルシフェロール(4000 UI を 1 日 2 回、30 日間投与)を投与された軽症~中等症の患者 28 名全員が 10 日目に RT-PCR 陰性であったのに対し、対照群の 7 名全員が RT-PCR 陽性のままであったことが報告されている24。24 COVID-19 患者 140 例を対象とした別のオープンラベル試験では、標準治療のみを受けた患者と比較して、イベルメクチン 200 mcg/kg を 1 日 2 日間(一部の患者には 7 日目に 3 回目の投与を行った)ドキシサイクリン 100 mg を 1 日 2 回 5~10 日間投与した場合、回復までの時間が短縮され、重症患者の生存率が改善されたことが報告されている25。25 72人の患者を対象に、イベルメクチン12mgを1日5日間経口投与、イベルメクチン12mgとドキシサイクリン200mgの単回投与、100mgを1日2回4日間投与、プラセボを比較した試験では、イベルメクチンを5日間投与した場合の方がウイルスクリアランスが早かったが、ドキシサイクリンと併用した場合はそうではなかったことが報告されている。まだ発表されていない400人の患者を対象としたRCTでは、イベルメクチン12mgとドキシサイクリン100mgを1日2回5日間単回投与した場合、重症化率が低く、臨床的回復率とウイルスクリアランス率が高かったことが報告されている。

一方、116 例を対象としたオープンラベル RCT では、イベルメクチン 200 mcg/kg とドキシサイクリン 100 mg を 1 日 2 回 10 日間単回投与した群と、ヒドロキシクロロキン 400 mg を 1 日目に投与した群と、200 mg を 1 日 2 回 10 日間投与した群と、アジスロマイシン 500 mg を 1 日 5 日間投与した群との間で、症状回復までの時間やウイルスクリアランスに統計学的に有意な差は認められなかった。同様に、軽症から中等症の患者400名を対象に、イベルメクチン18mgを1日目に投与し、ドキシサイクリン100mgを1日2回5日間投与した群(A群)と、ヒドロキシクロロキン800mgを1日目に投与し、その後400mgを1日2回10日間投与した群(B群)アジスロマイシン500mgを1日目に投与し、その後250mgを1日4日間投与した群(B群)を比較したプロスペクティブ比較試験では、イベルメクチンとドキシサイクリンを併用してもウイルスクリアランスの改善は認められなかった。29 いくつかの小規模なRCTでは、イベルメクチンによる効果は認められなかったと報告されている。

ここでは、軽度から中等度のCOVID-19患者を対象に、イベルメクチン12mgを2日連続でプラセボと比較した二重盲検RCTの結果を報告する。

材料と方法

本試験の目的は、軽度から中等度の COVID 19 の管理におけるイベルメクチンの有効性を評価することであった。試験デザインは二重盲検無作為化プラセボ対照試験とした。倫理的クリアランスは、パトナの全インド医学研究所(AIIMS)の機関倫理委員会から取得した。この試験はClinical Trials Registry – India(登録番号-CTRI/2020/08/027225)に登録されている。本試験の設計、実施、報告、普及計画に患者や一般の方は関与できなかった。

介入を受けた患者の10日後の回復が標準治療(20%)と比較して30%改善したと仮定して(50%)5%の絶対精度と80%の検出力で、OpenEpiソフトウェアを使用して、両群に均等に割り当てられた総サンプルサイズは90と計算された。

インドのパトナにあるAIIMSでCOVID -19(RT-PCRまたは迅速抗原検査の陽性報告に基づく)と診断された18歳以上の患者で、保健省と家族福祉ガイドライン(表1)で定義された軽度または中等度の疾患を有し、除外基準のいずれも満たしていない患者はすべて本試験の対象とした。除外基準は以下の通りであった:イベルメクチンに対する既知のアレルギーまたはイベルメクチンに対する有害な薬物反応;研究への参加に同意する意思がないか、または同意できないこと;本疾患の経過中にイベルメクチンを使用したことがあること;妊娠および授乳中であること。

表1 軽度、中等度、重度のCOVID-1935の定義

原文参照

 

軽度

息切れや低酸素症(正常な飽和度)を認めない

中等度

呼吸困難および/または低酸素症(室内空気の飽和度90~94%)呼吸数24以上、重症化の特徴なし

重症

以下のいずれか – 重度の呼吸困難、室内空気中の酸素飽和度が90%未満、呼吸数が30以上、ショックまたは生命を脅かす臓器機能障害の証拠。

2020年8月1日から 10月31日までの間に入院し、適格基準を満たし、参加を希望するすべての患者が本研究に含まれた。インフォームドコンセントを得た後、A群またはB群のいずれかに無作為に割り付けられた。封印された封筒ソフトウェアを使用して、ユニークな無作為割り付け表を作成した。患者が研究への参加に同意すると、順番通りに封筒が割り当てられ、2つのグループのいずれかに割り振られた。無作為化を行った者は研究チームの一員ではなかった。この2つのグループのうちの1つが介入群で、もう1つがプラセボ群であった。しかし、データの解析までは、この情報は錠剤を調剤する薬剤師に限定されていた。

患者の年齢、性別、併存疾患、症状の持続期間、入院時の重症度などのベースラインの特徴は、募集時にメモされた。心拍数、血圧、呼吸数、酸素飽和度などの臨床状態は、入院中毎日記録された。また、介入群の患者には1日目と2日目にイベルメクチン12mgが投与され、プラセボ群の患者にはイベルメクチン12mgが投与された。プラセボ群の患者には、同一のプラセボ錠が投与された。すべての患者は、6 日目に 2 回目の RT-PCR を実施しなければならなかった。6 日目の副作用および症状の状態(無症状または症状が残っている)も記録された。

退院の決定は、既存のプロトコルに従って各治療チームが行った。退院基準は以下の通りであった。1. 症状発現から 10日間、2.3日間の無気力状態、3. 4日間、補助酸素なしで酸素飽和度94%以上を維持していること。

以下のアウトカムを測定した。

一次アウトカム。6 日目に RT-PCR 陰性。

副次的転帰
  1. 6 日目に症状の有無
  2. 10日目までに退院
  3. ICUへの入学
  4. 侵襲的機械換気の必要性
  5. 院内死亡率

統計分析は、IBM SPSS(シカゴ、米国)ソフトウェア、バージョン22を用いて行った。すべての記述データは、平均(SD)および頻度(パーセンテージ)で表された。二変量解析は、連続変数については独立標本の’t’検定を用い、カテゴリカル変数についてはFishers Exact検定を用いて実施した。6日目のRT-PCR結果、6日目の症状状況、10日目の退院状況、ICU必要度、人工呼吸の必要度、院内死亡率などの様々な転帰変数と2群間の関連の強さを率比(RR)として報告した。最小許容信頼度はα=0.95であり,p<0.05の差は有意と考えられた。

結果

合計115人の患者が本試験に登録された(図1)。57人が介入群に無作為に割り付けられ、58人がプラセボ群に無作為に割り付けられた。どちらの群にもイベルメクチンが投与された患者は1人で、介入群では1人の患者が2日目以降のフォローアップから失われた。この3人を除くと、介入群では55人、プラセボ群では57人の患者が最終解析に含まれた。表2は、年齢、性別、併存疾患、重症度、入院中に行われた治療を含む両群のベースライン特性を示したものである。いずれの変数においても有意差は認められなかった。表3は、両群の一次および二次転帰を示している。介入群では23.6%(n=13)プラセボ群では31.6%(n=18)が6日目にSARS-CoV-2のRT-PCR陰性を示した。その差は有意ではなかった(RR 0.8,95%CI 0.4~1.4,p=0.347)。介入群では83.6%(n=46)プラセボ群では89.5%(n=51)の患者が6日目までに無症状であった(RR 0.9,95%CI 0.8~1.1,p=0.363)。両群の患者の80%(n=44)と73.7%(n=42)がそれぞれ10日目までに退院していた(RR1.2,95%CI 0.7~1.9,p=0.428)。介入群では9.1%(n=5)プラセボ群では10.5%(n=6)の患者がICUでの治療を必要とした(RR 0.9,95%CI 0.3~2.7,p=0.798)。侵襲的人工呼吸を必要としたのは介入群の1.8%(n=1)のみであったのに対し、プラセボ群では8.8%(n=5)であった。しかし、この差は統計的有意差には至らなかった(RR 0.2,95%CI 0~1.7,p=0.088)。院内死亡率はプラセボ群で6.9%(n=4)であったのに対し、介入群では死亡はなかった。一方、プラセボ群では93%(n=53)であったのに対し、介入群(n=55)ではすべての患者が退院に成功した(RR1.1,95%CI 1.0~1.2,p=0.019)。

考察

この研究では、主要アウトカムである6日目のRT-PCR陰性、および副次的アウトカムである6日目の症状状態、10日目までの退院、ICUへの入院、軽度および中等度のCOVID-19における侵襲的人工呼吸器の使用というほとんどのアウトカムにおいて、イベルメクチンの使用による有益性は認められなかった。しかし、介入群では院内死亡は認められず、生きたまま退院する確率が有意に高かった。

以前の観察研究16, 19,非ランダム化介入研究24,およびいくつかのRCT26, 27では、イベルメクチンの使用でより迅速なウイルスクリアランスが報告されている。しかし、他の研究ではこのような効果は認められなかった22, 28。特筆すべきは、今回の研究では、112人の患者のうち36人(32.1%)でRT-PCRによる決定的な報告が得られなかったことである(図1)。19例では1例が死亡し,14例では6日目前に退院したが,4例では理由が不明であったため,サンプルを送付できなかった。サンプルが紛失したのは9例であり,8例では結論の出ない報告があった。さらに、連続検査ではなく、6日目に1回のRT-PCRの繰り返し検査が行われた。

このように、RT-PCRの繰り返し陰性が臨床的に有用な転帰指標となるかどうかは疑問である。

本研究の唯一の有意な陽性転帰は、イベルメクチンの使用により生存率が改善されたことであった。これは、いくつかの観察研究18, 19, 20でも早くから指摘されている。同様に、140人の患者を対象としたオープンラベルRCTでは、イベルメクチンとドキシサイクリンの併用で死亡率が低下したが、その差は統計的有意差には達しなかった25。さらに大規模な、まだ公表されていないRCTでは、プラセボ群の死亡率が1.67%であったのに対し、イベルメクチンとドキシサイクリンを投与された群では0%であったことが報告されている27。

今回の試験では、78.8%の患者が軽症であったにもかかわらず、すべての患者に副腎皮質ステロイドが投与されたことは意外に思われるかもしれない(表2)。これは、最初の投与はすべての患者で当直の医師によって処方されたからである。しかし、軽症のほとんどの患者では、その後のコンサルタントラウンドで薬の投与が中止された。

この試験の所見は、ある種の限界を考慮して解釈されるべきである。前述したように、32.1%の患者では決定的なRT-PCRの反復検査の報告が得られなかった。また,RT-PCRの連続検査が行われていないため,両群のウイルスクリアランスまでの時間の中央値を把握することができなかった。軽度と中等度の症例のみを対象としているため,イベルメクチンによる生存率の改善が重度症例でも認められるかどうかは不明である。同様に、イベルメクチンの高用量投与やドキシサイクリンのような他の薬剤との併用が有益かどうかについても、この研究に基づいて判断することはできない。特に他の副次的な治療法との関連では、類似した、しかしより大規模な研究が、より明確な答えを与えることができるかもしれない。