免疫予防断食・ダイエット

COVID-19の予防と臨床転帰の改善に断食の役割はあるのか?:炎症、mTOR経路、オートファジーとカロリー制限の交わり

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Is there any role of intermittent fasting in the prevention and improving clinical outcomes of COVID-19?: intersection between inflammation, mTOR pathway, autophagy and calorie restriction

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8177033/

 2021 Jun 4

概要

コロナウイルス感染症2019(COVID-19)の大パンデミックは、世界的な公衆衛生上の危機を引き起こしている。学術界が集中的に新しい治療法を追求しているにもかかわらず、COVID-19の管理における「ゲームチェンジャー」はまだ存在していない。mTOR(Mammalian Target of Rapamycin)は、コロナウイルスをはじめとするRNAおよびDNAウイルスが宿主細胞内で複製および持続するために使用する分子ツールとして提唱されている古いシグナル伝達システムである。近年、間欠的な断食(Intermittent Fasting: IF)は、1日のうち長時間にわたって厳しいカロリー制限を行うもので、様々な健康システムや炎症の制御に役立つ可能性があることから、人気を集めている。mTORの阻害とオートファジーの促進は、ウイルスサイクル(タンパク質合成)の阻害によるCOVID-19におけるIFの直接的な効果につながる可能性がある。さらに、IFは複数の先行研究で強力な抗炎症作用があることが示されており、COVID -19の重症度を軽減する役割を果たしている可能性がある。この総説では、mTORに関連するウイルス、免疫、代謝経路の間の可能性と、IFが臨床転帰を改善する可能性のあるメカニズムについて仮説を立てている。今後、中等度から重度のCOVID-19の予防と治療を目的とした断食(IF)レジメンを評価する前向き無作為化対照臨床試験が必要である。

キーワード COVID-19,パンデミック、間欠的絶食、mTOR

はじめに

我々は、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)を引き起こすSARS-CoV-2(2020年2月11日にWHOが命名)によるパンデミックの真っ只中にあり、世界的な公衆衛生上の危機を引き起こしている[48]。革新的な治療法は、国際的な学術センターで世界中でルックアップされており、一方でワクチンは世界中で配布され始めている[37]。今日に至るまで、COVID-19の管理はまだ継続的に変化している。抗ウイルス剤であるレムデシビルは、死亡率に明確な影響を与えることなく、改善までの期間が14日から 11日に短縮されたというデータを受けて、重症の入院患者におけるCOVID-19の疑いまたは実験室で確認されたCOVID-19の治療に認可された[51]。また、デキサメタゾンは、無作為化で侵襲的人工呼吸または酸素吸入を受けている患者の死亡率を低下させることが証明され、有望な結果が得られた[47]。その他の治療法は、米国および世界各地で現在研究されており、それらは別の場所で見ることができる[51]。学術界がこのテーマを集中的に研究しているにもかかわらず、COVID 19の管理に「ゲームチェンジャー」はまだ存在しない。

最近では、SARS-CoV-2やその他のヒトコロナウイルスがその病原能力を十分に発揮するための分子メカニズムが注目されている[7, 21]。Mammalian Target of Rapamycin(mTOR)は、古くからあるシグナル伝達システムであり、このウイルスや他のRNAおよびDNAウイルスが宿主細胞内で複製し、持続するために使用する分子ツールとして提案されている[7, 12, 50, 52, 61, 69]。近年、間欠的断食(IF)は、日中の長時間のカロリー制限と短時間の摂食からなる実践法(時間制限付き摂食-TRFとも呼ばれる)であり、様々な健康システムや炎症の制御に役立つ可能性があることから人気を集めている[14, 44]。

そこで、この総説では、断続的断食(IF)がmTOR経路をオフにし、SARS-CoV-2細胞の複製サイクルを阻害する分子メカニズムについて考察する。このことは、予防だけでなく、COVID-19患者、特に高リスク集団の臨床転帰を改善するという重要な結果をもたらす可能性がある。

哺乳類ラパマイシン標的(mTOR)細胞成長、生存

セリン・スレオニン・キナーゼである哺乳類ラパマイシン標的(mTOR)は、複数の上流経路からの入力を統合する複雑な分子化合物である。mTORは高度に保存された古代の複合体であり、細胞の栄養、酸素、ストレス、ホルモンレベル、エネルギーバランスを感知している。mTORは、代謝、免疫、生理を制御しており、成長因子、ホルモン、サイトカイン、ストレス、栄養などの影響を受ける。重要なのは、mTORのハイパーアクティベーションは、「オートファジーの阻害」と「細胞の残骸の蓄積」を通じて、「老化」と強く関連していることである。mTORの過剰活性化は、心血管疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、老化、がんなどに関連している。SARS-CoV-2は「サイトカインストーム様症候群」(CSS)を引き起こし、mTORは炎症状態と関連していることから、この興味深いシステムはCOVID-19に対する潜在的な治療ターゲットとして多くの関心を集めている[46, 55, 68]。さらに最近では,ラパマイシンなどのmTOR阻害剤を用いたSARS-CoV-2に対する臨床試験が複数進行中である(下記参照)[11]。mTORによって引き起こされる細胞増殖のメカニズムの1つは、mRNAからタンパク質への翻訳を担うeIF4F複合体の組み立てによる5’cap依存性のmRNA翻訳である[7]。キャップ依存性のmRNA翻訳は、mTORC1が下流のエフェクターのリン酸化を介して制御している。まず、PI3Kが活性化されると、PIP-2がリン酸化され、PIP-3(第2メッセンジャー)が生成される。PIP-3はAktをリン酸化し、TSC2のリン酸化を介してRheb-GTPの形成を促進し、最終的にリソソーム膜レベルでmTOR1を活性化する(図1参照)。上記のイベントは、最終的に、真核 開始因子4E(eIF4E)結合タンパク質1(4E-BP1)とp70リボソームS6キナーゼ1(S6K1)を活性化し、タンパク質の翻訳をもたらす[29](図1)。よく知られているように、コロナウイルスを含む複数のウイルスファミリーのライフサイクルにおいて、細胞機械を利用したタンパク質合成は最も重要である。mTOR複合体は、上流の刺激因子の存在下で「細胞増殖の必要性」を感知し、上述のようにタンパク質翻訳プロセスを開始すると考えられる(5’cap依存的mRNA翻訳)。

図1

eukaryotic initiation factor 4E (eIF4E)-binding protein 1 (4E-BP1)とp70 ribosomal S6 kinase 1 (S6K)が活性化され、タンパク質の翻訳が行われ、細胞の成長と生存、オートファジーの抑制、ウイルスの複製につながるメカニズム。このプロセスは、(膜貫通型リガンド受容体を介して)PI3Kが活性化され、PIP-2がリン酸化されることで始まり、続いてTSC2がリン酸化されることでRheb-GTPの形成が促進され、最終的にリソソーム膜レベルでmTOR1が活性化されることになる。mTOR活性化の別の経路も示されている。ウイルスが膜受容体(ACE-2)を利用して真核細胞に入り、リソソーム処理後にMyD88を活性化する。最終的にmTOR1は、下流のエフェクターのリン酸化を介して調節因子として働く

mTORとタンパク質合成と感染症

複数の病原体が、細胞内で複製するために、この細胞機械装置を自然に選択し、慢性的な潜伏感染だけでなく、急性の感染でも持続することは驚くべきことではない。特に低分子RNA(+)ウイルスにとっては、RSVで示されたように、アポトーシスの抑制とタンパク質合成の促進が、アポトーシスやファゴリソームでの排除によって細胞が滅びる前に、細胞内でのライフサイクルを完了させるために重要な役割を果たしていると考えられるからである[12]。最近の研究では、ErlichiaがMyD88経路を介してmTORを活性化し、マクロファージのインフラマソームを活性化することが示された[26]。興味深いことに、同じ研究では、MyD88ノックアウトマウスではインフラマソームの活性化が起こらなかったことから、MyD88がmTORの活性化に積極的に関与していることが示唆された。また,他のRNAおよびDNAウイルスは,宿主細胞のmTOR経路を利用して自己増殖したり,特定の免疫反応を回避したりして,システムを「ハイジャック」していることが示された[29]。これまでの研究でも,ハンタウイルス,C型肝炎ウイルス,コロナウイルスなど,複数のウイルスのライフサイクルにおいて,mTORC1が重要な役割を果たしていることが確認されている[52, 61, 69]。複数の細菌種や寄生虫が異なる戦略を利用しており,その中にはシステムを阻害したり活性化したりするものもある.例えば,Toxoplasma gondiiはmTORC1を活性化して,ミトコンドリア機能のタンパク質をコードするものを含むmTOR感受性転写物の翻訳を増加させる[43].

mTORとコロナウイルスファミリーのウイルス

SARS-CoV-2のような一本鎖のポジティブセンスRNAウイルス(SS-RNA+)は、少なくとも一過性にオートファジーを阻害しながらウイルスタンパク質の合成を増加させるために、このシステムを自らの利益のために利用している可能性がある。SARS-CoV-2がどのようにしてmTOR経路を活性化するかはまだ不明であるが、我々は、ウイルスが侵入後のファゴ・リソソームレベルで最初に処理された後、Toll Like Receptor(TLR)7または9の活性化を介しているのではないかと考えている。栄養素やその他のホルモンシグナルが利用可能な「摂食状態」では、mTOR経路は、栄養ホルモン経路とSARS-CoV-2-TLR7/9-MyD88依存性経路の両方で活性化される可能性がある(図2参照)。

図2 炎症とサイトカインストームの原因となる転写因子NF-kb(IL-1bとIL-6)の発現につながるmTORの活性化の統合モデル

膜貫通型リガンド受容体の活性化から始まる栄養・ホルモン経路(オレンジの矢印の経路1)と、TLR7-9の活性化によりリソソーム膜から始まる処理済みウイルス・RNA経路(緑の矢印の経路2)の両方が、mTORの活性化と下流のカスケード(灰色の矢印)につながっている。

ヒトコロナウイルスファミリーの他のウイルス(HCoV)では、キャップ依存性のmRNA翻訳が、実際にこのファミリーのウイルスの複製と生存に重要な役割を果たしている可能性があることが示されている。中東呼吸器症候群(MERS)に関する最近の研究では、シロリムスやエベロリムス(mTOR阻害剤)を用いてmTORを阻害すると、MERS-CoVの感染が60%減少したことから、MERS-CoVのウイルスサイクルにおいてmTORが重要な役割を果たしていることが示唆された。なお、MERS-CoVはSARS-CoV-2と多くの類似点がある[55]。2015年に行われた別の試験管内試験研究では、ERK/MAPKおよびPI3K/AKT/mTORシグナル反応がMERS-CoV感染に重要な役割を果たしていることが示され、著者らはこの経路を潜在的な標的として示唆している[27]。重症のインフルエンザH1N1肺炎患者を対象とした別の非常に明確な研究では、コルチコステロイドとシロリムスによる早期のアジュバント治療が、低酸素症、多臓器不全、ウイルスクリアランス、人工呼吸器の解放と人工呼吸日数の短縮などの臨床転帰の改善と関連していた[61]。注目すべきは、SARS-CoV-2と同様に、インフルエンザ肺炎に関連する死亡率は、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)にも起因していることである[41]。最近のネットワークベースの薬剤再利用モデルでは、SARS-CoV-2に有効な薬剤としてmTOR阻害剤も確認されている[69]。現在進行中の複数の前向き臨床試験では、COVID-19に対してmTORを薬理学的に阻害する試験が行われている[11]。

SARS-CoV-2とmTOR経路との関係を示すもう一つの間接的な可能性として、COVID-19と肥満患者の臨床転帰の悪化との関係がある[17]。肥満患者は、複数の組織で「慢性的に過剰に活性化された」mTORに悩まされている[7]。過剰に活性化されたmTORが肥満を引き起こすという仮説は、S6Kノックアウトマウスが肥満に対する抵抗性を示したことで証明された[54]。SARS-CoV-2に感染した肥満患者は、すでに過剰に活性化したmTORシステムに負荷をかけ、その結果、ウイルスや炎症性サイトカインが過剰に産生される可能性がある。COVID-19に感染した肥満患者は、サイトカインストーム症候群の引き金となる「セットポイント」または「許容可能な炎症の閾値」に容易に到達する可能性がある(図3参照)。

図3 mTORの活性化と断食(IF)の役割の可能性に関連して、サイトカインストーム症候群が引き起こされる可能性のある「許容できる炎症」の閾値の仮説モデル

以上のことから、非薬理学的(栄養学的)戦略を用いてmTORを阻害し、オートファジーを刺激することで、SARS-CoV-2のライフサイクルとその結果を変化させる可能性があることは興味深い。

間欠的な断食(IF)

近年、IF(主に時間制限付き摂食または交互断食に分類される)には、体重減少以外にも健康上の利点があるのではないかと、一般の人々や科学者の間で関心が高まっている[1, 22, 23, 31, 35, 44]。哺乳類は何十万年にもわたって、環境中の食物やエネルギーの不足を克服するために、ストレスシグナルを引き起こす特定のメカニズムを発達させていた。注目すべきは、同じメカニズムが線虫や酵母にも見られることで[31]、これらの古代のメカニズムが種間で高度に保存されていることを意味する。これらの代替代謝経路は、細胞のストレスや飢餓に対処するのに非常に効果的であり、炎症の抑制、アンチエイジング効果の促進、オートファジーの促進などの健康上の利点に加えて、高いレベルの精神力と身体的耐久力を維持することができる [36]。IFを用いた複数の動物実験では、寿命の延長、炎症の抑制、糖尿病やその他の代謝性疾患の治療、心血管の健康の改善、無数の神経認知機能の向上(脳卒中に対する神経保護を含む)が一貫して証明されており、これらについては過去のレビューで詳細に検討されている [31, 36]。このメカニズムは、代替エネルギーを利用するためだけでなく、オートファジーを促進することで、毒性分子、R.O.S.、DNA損傷、細胞破片、そしておそらくは細胞内生物から細胞を取り除くために作られたと考えられる。mTORが活性化されると、オートファジーが阻害されるため、「老化防止」の効果があり、人生の後半では老化が促進されることはよく知られている。mTORは、損傷した小器官、酸化して折りたたまれていないタンパク質、細胞の破片などを細胞内に蓄積させる原因であり、これらの分子の除去を阻害し、結果として「老化」を引き起こすと考えられている。実際、IFの主な作用機序は、mTORの阻害とオートファジーの刺激である。

COVID-19,IF、オートファジー、mTORの交わり

考えられるIFの直接的な抗ウイルスメカニズム

mTORの阻害

IFは、主に試験管内試験において、細胞のストレス適応(主に活性酸素の生成に対する)を改善し、炎症やDNA損傷を減少させ、mTORの発現を低下させ、オートファジーを促進することが示されている[34]。これは、いくつかの動物モデルにおけるラパマイシンの効果と同様である[19, 49, 63]。これらの効果は、COVID-19において、SARS-CoV-2ウイルスサイクルの阻害(タンパク質合成の減少)によるIFの直接的な効果と、ウイルスの生産性および全身性炎症の減少との間に関連がある可能性がある。

「給餌状態」では、COVID-19中にTLR/MyD88経路や栄養・ホルモン経路を介してmTORが持続的に活性化されることで、局所的・全身的な炎症(IL-1bやIL-6などの増加)が促進され、細胞内のSARS-CoV-2がタンパク質合成や複製の増加により持続する可能性があるという。ウイルスの持続は、免疫疲弊、免疫老化、炎症をつなぐものであり、特定の高リスク集団の臨床転帰を悪化させる[13]。このシナリオでは、mTOR(ウイルスおよび栄養ホルモン経路)に対する正のフィードバック活性化の二重ループが存在することになる(図2参照)。

IFは、宿主の粘膜への「感染」を完全には回避できないかもしれないが(MyD88経路による複製があるかもしれないので)栄養・ホルモン経路(図2の経路1)を阻害することで、細胞内でのウイルス複製を大幅に防止または改善することができる。飢餓状態のリソソーム膜に存在する加工されたウイルスRNAは、リソソームのTLR7-9を刺激し、抗原提示細胞(APC)のMyD88経路を介してmTORが活性化され、その結果、転写因子NF-kbが活性化され(図2の経路2)IL-1bとIL-6が産生されるかもしれないが、フィードバックループの1つの辺(栄養)が欠落するため、ウイルスの産生量は少なくなるかもしれない。このレベルでは、飢餓状態であっても、処理されたウイルスRNAが常に存在するため、mTORは転写活性を維持する可能性があるが、予想されるレベルはかなり低くなる。IF による mTOR のサイレンシングは、5’cap 依存性 mRNA 翻訳複合体を停止させるため、大部分ではないにしても、一部のウイルスタンパク質合成を停止させる可能性がある。栄養-ホルモンループが活性化されていない場合のmTOR活性化のレベルを予測することは困難であるが、実験モデルで検証する必要がある。最近の出版物では、COVID-19のオートファジーを促進するための新しい戦略の研究が奨励され、促進されている[9]。最良の臨床シナリオでは、ホルモン-栄養経路の寄与がウイルスサイクルにとって最も重要であり、飢餓状態では、処理されたウイルスが重大なウイルス複製や炎症を起こすのに十分でない可能性がある。このような可能性のある所見の臨床的な相関関係はまだ定義されておらず、十分に理解されていない。

オートファジーの促進

オートファジーの促進は、リソソーム膜付近に残っているウイルスRNAや部分的に処理されたウイルスRNAのクリアランスを促進する可能性がある。エビデンスによると、「キセノファジー」と呼ばれる特定の形態のオートファジーが、細菌、ウイルス、真菌の病原体の排除に関与していることが示唆されている[45]。また、病原体にさらされたときに、オートファジーが肺の炎症を抑制することも研究で明らかにされており[45]、これがSARS-CoV-2に関連する炎症の抑制に寄与している可能性がある。オートファジーは、3つのタンパク質複合体によって制御されている。オートファジーは、ULK1(ULK1,ATG13,RB1CC1/FIP200,ATG101)クラスIII PtdIns3K(ATG14,BECN1,PIK3R4/VPS15,PIK3C3/VPS34)ATG16L1の3つのタンパク質複合体によって制御されている。飢餓状態では、MTORが不活性化されてULK1複合体の形成が可能になり、PtdIns3Kが活性化されることで、オートリソソームが形成される[5]。細胞質には,損傷したミトコンドリア,オルガネラ,タンパク質,核酸,細胞内細菌などが含まれる。コロナウイルスを含むいくつかの異なるウイルスファミリーは、そのプロセスのさまざまな段階でオートファジーの阻害や刺激から逃れたり、利益を得たりするための多種多様な戦略を進化させることで適応してきた。最近、MERS-CoVに感染すると、NSP6や付属タンパク質4bおよび5を介して、オートリソソーム形成段階でオートファジーが阻害され、成熟したオートリソソームが形成されなくなることが報告された(貨物の溶解を担う)。コロナウイルスとオートファジーの相互作用は非常に複雑で、完全には解明されていない。すでに他の用途で承認されている複数の薬剤が、試験管内でオートファジーを促進し、このウイルスファミリーの一部を阻害することが期待されている。現在では、オートファジー誘導剤が一般的にコロナウイルスの複製に拮抗することが認識されつつある。以下にいくつかの例を示する[5]。

  • エベロリムス(MTORの阻害)。MERS-CoVの抑制
  • イベルメクチン(PAK1とそれに続くAKTのリン酸化の抑制)。SARS-CoV-2の抑制
  • ラパマイシン/シロリムス(MTORの阻害)。MERS-CoV/MHV/TGEV/PEDVの阻害。
  • ニクロサミド(MTORC1およびULK1活性の阻害とLC3B発現の誘導)。MERS-CoVの抑制。

最近の発表では、SARS-CoV-2が自食誘導性スペルミジンのダウンレギュレーションを通じて自食を阻害し、AKT1/SKP2依存的な自食誘導性ベクリン-1(BECN1)の分解を促進することが示されたが、これはニクロサミドによって元に戻る[42]。最近のSARS-CoV-2のゲノム研究では、ウイルスのNSP6タンパク質が小胞体(ER)に高い親和性で結合していることが明らかになっており、これによってウイルスがオートファジーを阻害し、最終的なオートリソソームによるウイルス粒子の分解を妨げている可能性がある[45]。薬理学的にも栄養学的にも、オートファジーを増加・強化する治療戦略は、害よりも益をもたらすと考えられる。

炎症の抑制におけるIFの役割

重症のSARS-CoV患者では、軽症のSARS-CoV患者や陰性コントロールと比較して、炎症性サイトカイン(IFN-γ、IL-1,IL-6,IL-12,TGFβ)やケモカイン(CCL2,CXCL10,CXCL9,IL-8)の血清レベルが有意に高いことが知られている[10]。興味深いことに、重症患者では、抗炎症性サイトカインであるIL-10が減少していた。免疫反応の悪化は、炎症の閾値に達すると、CSSとARDSの最終的なイベントである死亡率を高める(図3参照)。IFは、肺や全身の炎症を抑える魅力的な戦略である。IFは動物実験でその抗炎症特性の多くを示しているが、COVID-19の患者は、平均値を超えるような高い全身性炎症レベルに悩まされており、何らかの変化が臨床転帰の改善と相関する可能性があることを明確にすることが重要である。

IFは、複数の先行研究において強力な抗炎症作用があることが示されているが、主に動物実験での結果であり、ヒトでの結果は相反するものであった[24, 31, 35, 36, 58, 60]。脳卒中の実験モデルにさらされたラットにおいて、IFはIL1-b、TNF-α、IL-6を減少させ、「インフラマソーム」の抑制を引き起こした[3]。最近では、IFがSIRT1(脱アセチル化酵素)を介してNLRP3インフラマソームの活性化を制御していることが確認され、治療ターゲットとしての可能性が示唆されている[58]。また、IFは、全身性LPSにさらされたラットの海馬において、LPS受容体であるTLR4と誘導性一酸化窒素合成酵素(iNOS)をコードするmRNAのレベルを低下させた。さらに,別の研究では,IFはLPSによるIL-1α,IL-1b,IFN-γ,RANTES,TNF-α,IL-6の上昇を抑制した[60].マウスを使った研究では、損傷関連分子パターン(DAMPs)に対するミトコンドリアのエネルギー増強が、絶食中の炎症予防に極めて重要な役割を果たしている可能性があり、それは少なくとも部分的には、SIRT3によるNLRP3インフラマソームの組み立てと活性化の鈍化を介して行われる可能性があることが示された[57]。動物実験におけるこれらの効果は、最近、IFにさらされた糖尿病予備力の患者を対象とした概念実証試験で検証された[53]。この研究では、IL-6,hs-CRP、TNF-αは変化しなかったが、IFは酸化ストレスのマーカーを減少させ、患者の数が少なかった(n = 8)にもかかわらず、他の健康上の利点があった。炎症を生理的ストレスのサブタイプと考えると、IFは適応的な細胞反応を誘発し、局所的な疾患プロセスに対抗し、DNA損傷を減少させ、オートファジーにより局所的な修復を促し、特定の細胞のアポトーシスを増加させ、他の細胞の細胞増殖を増加させることで、炎症に対処するのに役立つ可能性がある[31]。IFは、おそらくTLR4,NF-kb、インターロイキンのシグナルを抑制することで、炎症性の食餌を与えられたネズミの実験モデルにおいて、肝臓の炎症マーカーを著しく減少させた [35] [64] 。ストレスを受けた小胞体は、活性酸素を発生させ、それがNLRP3インフラマソームを活性化し、IL-1bを分泌させることが知られている。ラットを用いた最近の研究では、β-ヒドロキシ酪酸(IF中に増加)が小胞体(ストレス)に起因するインフラマソームの活性化を抑制するという治療上の役割を果たす可能性も示された[4]。このことは、SARS-CoV-2では、ウイルスタンパク質の産生が増加するため、小胞体がストレスを受けるという状況において、重要な意味を持つ可能性がある。別の実験モデルでは、実験的に脳梗塞を発症させたラットにおいて、IFは神経細胞のNLRP1およびNLRP3インフラマソーム活性を抑制することで、炎症反応および組織損傷を軽減することができた[16]。

最近、雄の8週間の等カロリーTRF(Time Restricted Feeding)により、腫瘍壊死因子α、インターロイキン6,インターロイキン1bなどの多くの炎症マーカーが減少し、アディポネクチン(抗炎症性サイトカイン)が増加することが示された[39]。また,飢餓時に増加する短鎖脂肪酸(SCFA)のβ-ヒドロキシ酪酸塩(BHB)とアセトアセテートが,NLRP3インフラマソームを阻害することが証明された。注目すべきは、IFによってSCFAの濃度が大幅に上昇することである。SCFAは単独でもインフラマソームを阻害することができるが、これはおそらくSCFAの分布容積が大きく、細胞膜への浸透性が高いためと考えられる。SCFAは、ヒト単球におけるNLRP3インフラマソームを介したインターロイキン(IL)-1βおよびIL-18の産生を減少させることが示されており[66]、これはSARS-CoV-2に誘発された黄斑変性症の状況において極めて重要となる。

慢性炎症性疾患の患者を対象としたIFの研究は、COVID-19に対する効果の可能性に光を当てることができる。非常に興味深い研究では、関節リウマチ(RA)患者が一定期間の断食後にベジタリアン食を続けることで、臨床的に有意な改善(痛みと炎症)が見られた[40]。過体重の喘息女性患者を対象とした別の研究では、IFに曝露することで、TNF-αや酸化ストレスのマーカー(8-イソプロスタン、ニトロチロシン、タンパク質カルボニル、4-ヒドロキシノネナール付加物)のレベルが有意に低下し、臨床反応が改善した。また、ステロイド未使用の喘息患者において、長期絶食がNLRP3インフラマソームとTh2細胞の活性化を抑制し、気道上皮細胞のサイトカイン産生を低下させることが示された[20]。最後の2つの研究は、ヒトの非常に一般的な2つの全身性炎症疾患(関節リウマチと喘息)に対するIFの明確な効果を示しており、これはCOVID-19にも適用できる可能性がある。栄養と炎症の関係も、COVID-19患者のIFによって弱められる可能性がある。炭水化物と脂肪の多い食事は、インスリンとレプチンのレベルを高める。レプチンは通常、炎症状態を反映しているが、アディポネクチンとグレリン(いずれも空腹時に増加)は炎症を抑制し、インスリン感受性を高めることができる。また、アディポネクチンは、単球の内皮細胞への接着を抑制することで、抗動脈硬化作用と抗炎症作用を有している[33]。重要なことは、IFがネズミの実験モデルでメタボリックシンドロームを逆転させることが確認されていることである[31]。肥満はCOVID-19の臨床転帰を悪化させるよく知られた危険因子であるため、これは重要な臨床的意味を持つ可能性がある。注目すべきは、体重減少はIFのポジティブな結果の1つに過ぎないと考えられるが、COVI-19の場合は、死亡率と罹患率に直接影響を与える可能性がある。

局所的な胃腸の炎症の減少と胃腸上皮の修復

SARS-CoV-2が消化管上皮細胞に受容体を持ち、臨床的にGI症状を呈することはよく知られている[56]。SARS-CoV-2が上皮細胞に感染するのを防ぐためには、構造的に無傷で機能的なGI上皮バリアを持つことが極めて重要であるに違いない。実際、鼻咽頭や呼吸器粘膜を除菌しても、胃腸管はSARS-CoV-2のリザーバーとなる可能性がある。消化器症状がなくても、局所的な炎症や免疫の活性化が起きている可能性があり、特に肥満患者では、微生物の移入を伴う「リーキーガット」になっているケースもある[59]。IF中に見られる短鎖脂肪酸の著しい増加は、局所的な腸の炎症を減少させ、上皮のタイトジャンクションの損傷を回復させることに貢献すると考えられる。空腹時にmTORを阻害することで多能性幹細胞(PSC)を増強するという概念は、以前にも説明されている[65]。実際、IFが造血幹細胞の活性化や免疫細胞の再生を促進することが示されている[8]。興味深いことに、最近、腸粘膜のクリプトにあるパネス細胞が、mTORを阻害することにより、絶食時に腸管幹細胞(ISC)の増殖を促進する可能性があることが示され、その結果はラパマイシンでも再現された。このことは、SARS-CoV-2の初期被害を受けた後の上皮やタイトジャンクションの修復に、IFが関係していることを意味していると考えられる。パネス細胞は、栄養素の不足を細胞ストレスのシグナルとして感知する可能性があるからだ。本研究では、mTORが栄養因子に依存して造血幹細胞の機能を制御することから、mTORの阻害を通じた宿主の栄養状態と幹細胞の機能との関連性が初めて示された[2]。また、IFは造血幹細胞数の増加、造血幹細胞の自己再生の増加、造血幹細胞の再生の増加、造血幹細胞の分化の減少を示した[2]。IFでmTOR、インスリン、IGF-1を阻害することで、上皮の損傷を修復しながら、造血幹細胞の成長と自己再生を促進することができる。化学療法中の腸管毒性を抑制することが示されており、おそらく造血幹細胞の活性化を反映していると考えられることから、IFが腸管止血に有効であることは明らかである[2]。

IFによってマイクロバイオームの構成が炎症の少ないバイオタイプに変化する可能性(プロテオバクテリアとプレボテラに悪影響を与えながらファーミキューテスとラクトバチルスに表現型が切り替わる)は、SARS-CoV-2に対して適切な免疫反応を起こし、全身性の炎症を抑える上でも重要な意味を持つと考えられる。

臨床的意義の可能性

断食の臨床的効果は現在も研究中であるが、複数の研究がリウマチ性疾患、新生物、糖尿病、メタボリックシンドローム、認知機能障害、メンタルヘルスに対して有望な結果を示している[32, 38]。

COVID-19は、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患などの慢性的なメタボリック状態にある患者において、重度の肺障害を呈する傾向がある[28, 67]。その意味で、いくつかの研究では、COVID-19患者において、入院時のグルコースレベルが高いことが、死亡率や臨床転帰の悪化と関連していることがわかっている[62]。断続的な断食は、肥満患者や糖尿病患者のCOVID-19の有害な転帰を予防する役割を果たす可能性がある。最近の研究では、適切に設計された断続的な断食スケジュールと、血糖コントロールの大幅な改善および有益な代謝効果との関係が強く示唆されている[6, 18]。また、ラマダン断食期間中の患者は、ラマダン明けに比べて肺活量や平均/最大呼気流量が増加する可能性があると報告した研究もある[25]。この知見の臨床的意義は、SARS-CoV-2感染時の肺障害の程度を軽減するために、適切なベースラインの肺の健康状態を維持する上でのIFの重要性にあると考えられる。

他の研究では、心血管リスクの低減におけるIFの強い役割を仮定している。なぜなら、IFは副交感神経系を介して血圧を低下させ、血中コレステロール値を低下させ、固有の免疫調節作用によりアテローム性動脈硬化プラークの発生を直接抑制することが示されているからである[15]。心血管疾患は、SARS-CoV-2感染のリスクが高く、肺炎への進行やICUでの治療が必要になるリスクも高いことが示されている[30]。これは、SARS-CoV-2感染が、心筋虚血や心筋炎によって以前から低下していた心機能予備能を悪化させる促進因子として作用しているためと考えられる[67]。IFは、このような心血管疾患の負担を軽減し、効果的な非薬理学的予防法としての役割を果たす可能性がある。

時間制限給餌(TRF)については、16時間の絶食/8時間の給餌、18時間の絶食/6時間の給餌、20時間の絶食/4時間の給餌など、さまざまなスケジュールが報告されている [14]。我々は、最適な目標は、断食時間を定期的に増やし、個人が許容できる1日1食(OMD)の仮想目標に到達することを目指すべきだと考えている。その意味で、今後の研究では、理想的な空腹時間の設定と、空腹時間の最適な時間帯の重要性を検討する必要がある。

BMI値の低下による体重減少、心血管疾患およびメタボリックシンドロームの改善、糖尿病の改善、全身性炎症の減少、mTORの阻害によるウイルス複製の抑制、オートファジーの促進など、非常に低コストでリスクのない介入による治療効果が期待できる。

結論

COVID-19のパンデミックは、いまだに世界中で公衆衛生上の問題となっている。分子理論モデルでは、mTORの阻害とオートファジーの促進を通じたSARS-CoV-2のライフサイクルの中断に対するIFの潜在的な有益性が示されている。間欠的絶食(IF)の様々なレジメンを評価し、ヒトにおけるCOVID-19の予防と治療への臨床的影響を検討する必要がある。さらに、リスクのある特別な集団は、政策や公衆衛生戦略に発展する可能性のある、費用対効果の高い予防的な介入から恩恵を受ける可能性がある。

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Alzhacker
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