COVID-19の予防と臨床転帰の改善における断続的断食の役割はあるのか:炎症、mTOR経路、オートファジー、カロリー制限の交差点
Is there any role of intermittent fasting in the prevention and improving clinical outcomes of COVID-19?: intersection between inflammation, mTOR pathway, autophagy and calorie restriction

Long-COVID治療断食・ダイエット

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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8177033/

2021年6月4日オンライン公開

概要

コロナウイルス症2019(COVID-19)のパンデミックは、世界的な公衆衛生上の危機を引き起こしている。学術界が新しい治療法を集中的に追求しているにもかかわらず、COVID 19の管理における「ゲームチェンジャー」はまだ存在しない。

mTOR(Mammalian Target of Rapamycin)は、コロナウイルスやその他のRNAおよびDNAウイルスが宿主細胞内で複製および持続するために使用する分子ツールとして提案されている古代のシグナル伝達系である。

近年、1日のうち長時間にわたって厳しいカロリー制限を行う断食(Intermittent Fasting: 断続的断食)が、複数の健康システムや炎症の調節に役立つ可能性があるとして人気を集めている。mTORの阻害とオートファジーの促進は、ウイルスサイクル(タンパク質合成)の中断によるCOVID-19の断続的断食の直接的な利点と関連する可能性がある。

さらに、断続的断食は、複数の先行研究において強い抗炎症作用があることが示されており、COVID -19の重症度を減弱させる役割を果たす可能性がある。このレビューでは、mTORに関連するウイルス、免疫、代謝経路の交差点と、断続的断食が臨床転帰を改善する可能性のあるメカニズムについて仮説を立てている。今後、ヒトにおける中等症から重症のCOVID -19の予防と治療のための間欠的絶食(断続的断食)レジメンを評価する前向き無作為化対照臨床試験が必要である。

キーワード:COVID-19、パンデミック、断食、mTOR

はじめに

我々は,コロナウイルス病2019(COVID-19)を引き起こすSARS-CoV-2(2020年2月11日にWHOが命名)によるパンデミックの真っ只中にあり,世界的な公衆衛生危機を引き起こしている[48]。革新的な治療法は、国際的な学術センターで世界中のルックアップにある一方、ワクチンは世界中に配布され始めている[37]。

今日まで、COVID-19の管理はまだ継続的に変化している。抗ウイルス剤のレムデシビルは、死亡率に明確な効果がないまま、改善までの時間が14日から11日に短縮されたというデータがあり、重症の入院患者におけるCOVID-19の疑いまたは検査で確認された患者の治療に認可されている[51]。

デキサメタゾンもまた、無作為化時に侵襲的な機械的換気または酸素投与を受けている患者の死亡率を減少させることが証明され、有望な結果を示した [47]。他の治療法も現在、米国および世界で研究されており、それは他の場所で見ることができる [51] 。学術界がこのテーマを集中的に研究しているにもかかわらず、COVID 19の管理における「ゲームチェンジャー」はまだ存在しない。

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最近、SARS-CoV-2や他のヒトコロナウイルスがその病原能力を十分に発揮するための分子メカニズムが精査されている [7, 21]。Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) は、このウイルスや他のRNAおよびDNAウイルスが、宿主細胞内で複製し持続するために用いる分子ツールとして提案されている古代のシグナル伝達系である[7, 12, 50, 52, 61, 69]。

近年、日中の長時間のカロリー制限と短い摂食時間からなる間欠的断食(Time Restrictive Feeding-TRFとも呼ばれる)が、複数の健康システムおよび炎症の調節における潜在的利益のために人気を集めている [14, 44]。

したがって、このレビューでは、間欠的断食(断続的断食)がmTOR経路をオフにし、SARS-CoV-2細胞の複製サイクルを妨害する分子メカニズムについて議論し、探求する予定である。これは、予防だけでなく、COVID-19患者、特に高リスク集団の臨床転帰を改善するために重要な結果を得る可能性がある。

ラパマイシン標的分子(mTOR)、細胞増殖、生存率

セリン・スレオニンキナーゼである哺乳類ラパマイシン標的(mTOR)は、複数の上流経路からの入力を統合する複雑な分子化合物である。mTORは、細胞の栄養、酸素、ストレス、ホルモンレベル、エネルギーバランスを感知する、高度に保存された古代の複合体である。

代謝、免疫、生理を制御し、成長因子、ホルモン、サイトカイン、ストレス、栄養素によって制御される。重要なことは、mTORの過活性化が「オートファジーの抑制」と「細胞の破片の蓄積」を通して「老化」と強く結びついていることだ。mTORの過活性化は、心血管疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、老化がんなどに関連していると言われている。

SARS-CoV-2は「サイトカインストーム様症候群」(CSS)を引き起こし、mTORは炎症性疾患に関連しているため、この興味深いシステムはCOVID-19に対する潜在的治療標的として多くの関心を集めている [46, 55, 68]。

さらに最近では、SARS-CoV-2(下記参照)に対して、ラパマイシンなどのmTOR阻害剤を用いた複数の臨床試験が進行中である[11]。mTORによって引き起こされる細胞増殖のメカニズムの一つは、タンパク質へのmRNAの翻訳を担う集合体e断続的断食4Fによる5’cap依存的なmRNAの翻訳である[7]。

キャップ依存性mRNA翻訳は、下流エフェクターのリン酸化を介してmTORC1によって制御される。簡単に説明すると、イベントの連鎖はPI3Kの活性化(膜貫通型リガンド受容体を介して)から始まり、PIP-2をPIP-3(第2メッセンジャー)へとリン酸化する役割を担っている。

PIP-3は次にAktをリン酸化し、TSC2のリン酸化を通じてRheb-GTPの形成を促進し、最終的にリソソーム膜レベルでmTOR1の活性化を引き起こす(図1参照)。上記のイベントは、eukaryotic initiation factor 4E (e断続的断食4E) -binding protein 1 (4E-BP1) とp70 ribosomal S6 kinase 1 (S6K1) の活性化によって最終的にタンパク質翻訳を引き起こす(29) (図1を参照)。

よく知られているように、コロナウイルスを含む複数のウイルスファミリーのライフサイクルにおいて、細胞機構を利用したタンパク質合成は最も重要である。mTOR複合体は、上流の刺激因子の存在により「細胞成長の必要性」を感知し、上記のようなタンパク質翻訳プロセス(5’cap依存的なmRNA翻訳)を開始するのであろう。

図1 真核生物開始因子4E(e断続的断食4E)結合タンパク質1(4E-BP1)とp70リボソームS6キナーゼ1(S6K)の活性化により、タンパク質翻訳が起こり、細胞の増殖と生存、オートファジーの抑制、ウイルスの複製が起こる仕組み

このプロセスはPI3Kの活性化(膜貫通型リガンド受容体を介して)から始まり、PIP-2をリン酸化し、その後のTSC2のリン酸化によりRheb-GTPの形成を促進し、リソソーム膜レベルでのmTOR1の最終活性化を行う。


mTORの活性化のもう一つの経路も示されている。真核細胞に侵入したウイルスが膜受容体(ACE-2)を用いて、リソソーム処理後にMyD88を活性化する。最終的にmTOR1は、下流のエフェクターのリン酸化を介して制御因子として働く。

mTORとタンパク質合成、そして感染症

多くの病原体が、細胞内で複製し、慢性潜伏感染だけでなく急性感染でも持続するために、この細胞機構装置を自然に選択したことは驚くにはあたらない。特にsmall RNA (+)ウイルスにとっては、アポトーシスの抑制とタンパク質合成の促進が、RSVで示されたように、アポトーシスやファゴリソーム内での排除によって細胞が消滅する前に細胞内でそのライフサイクルを完了するために重要な役割を果たすと考えられるからである[12]。

最近の研究では、エルリシアはマクロファージにおいてMyD88経路を通じてmTORを活性化し、インフラマソームを活性化することが示されている[26]。興味深いことに、同じ研究でMyD88ノックアウトマウスはインフラマソームの活性化を引き起こさないことが示され、MyD88がmTORの活性化に積極的に関与していることが示唆された。

また、他のRNAおよびDNAウイルスが、自己複製や特定の免疫反応を回避するために宿主細胞のmTOR経路を利用し、システムを「ハイジャック」することも示されている[29]。また、これまでの研究で、ハンタウイルス、C型肝炎ウイルス、コロナウイルスなど、複数のウイルスのライフサイクルにおいて、mTORC1が重要な因子であることが確認されている[52, 61, 69]。

複数の細菌種および寄生虫が異なる戦略を利用し、そのうちのいくつかはシステムを阻害または活性化する。例えば、Toxoplasma gondii は mTORC1 を活性化し、ミトコンドリア機能をコードするタンパク質を含む mTOR 感受性の転写産物の翻訳を増加させる [43]。

mTORとコロナウイルスファミリーのウイルス

SARS-CoV-2のような一本鎖ポジティブセンスRNAウイルス(SS-RNA+)は、少なくとも一過性にオートファジーを抑制しながらウイルスタンパク質の合成を増加させるために、このシステムを自身の利益のために利用している可能性がある。

SARS-CoV-2がどのようにmTOR経路を活性化するかはまだ不明であるが、我々は、ウイルスが侵入後ファゴ・ライソゾームレベルで最初に処理された後、Toll Like Receptor(TLR)7または9の活性化を通して活性化するのではないかと考えている。

栄養や他のホルモンシグナルが利用可能な「摂食状態」では、mTOR経路は栄養-ホルモン経路とSARS-CoV-2-TLR7/9-MyD88依存経路の両方によって活性化されていると考えられる(図2参照)。

図2 炎症とサイトカインストームの原因となる転写因子NF-kb(IL-1bとIL-6)の発現を引き起こすmTORの活性化の統合モデル

膜貫通型リガンド受容体の活性化で始まる栄養-ホルモン経路(オレンジ色の矢印の経路1)と、リソゾーム膜でTLR7-9の活性化で始まる処理されたウイルス-RNA経路(緑の矢印の経路2)の両方が、灰色の矢印のmTOR活性化と下流カスケードに至る


ヒトコロナウイルスファミリー(HCoV)の他のメンバーでは、キャップ依存性のmRNA翻訳が、実際、このファミリーのウイルスの複製と生存に重要な役割を果たしている可能性があることが示されている。中東呼吸器症候群(MERS)に関する最近の研究では、シロリムスまたはエベロリムス(mTOR阻害剤)でmTORを阻害すると、MERS-CoV感染が60%減少し、MERS-CoVウイルスサイクルでmTORが重要な役割を果たすことが示唆された。

注目すべきは、MERS-CoVがSARS-CoV-2と多くの類似性を持っていることである[55]。2015年に行われた別のin vitro研究では、ERK/MAPKおよびPI3K/ACT/mTORシグナル伝達反応がMERS-CoV感染において重要な役割を果たすことが示され、著者らはこの経路を潜在的な標的として示唆した[27]。

重症のインフルエンザH1N1肺炎患者を対象とした別の非常に興味深い研究では、コルチコステロイドとシロリムスによる早期アジュバント治療が、低酸素、多臓器不全、ウイルスクリアランス、人工呼吸器解放および人工呼吸器日数の短縮などの臨床転帰の改善と関連していた[61]。

注目すべきは、SARS-CoV-2と同様に、インフルエンザ肺炎に関連する死亡率も急性呼吸窮迫症候群(ARDS)に起因していることである[41]。最近のネットワークベースの薬剤再利用モデルでは、SARS-CoV-2に対する有用な薬剤としてmTOR阻害剤も同定されている[69]。現在進行中の複数の前向き臨床試験では、COVID-19に対するmTORの薬理学的阻害が試験されている[11]。

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SARS-CoV-2とmTOR経路の関係のもう一つの可能な間接的関連は、COVID-19と肥満患者における臨床転帰の悪化との関係である[17]。肥満患者は、複数の組織で「慢性的に過剰に活性化された」mTORに悩まされている[7]。

S6Kノックアウトマウスが肥満に対する抵抗性を示したことにより、過剰に活性化されたmTORが肥満を引き起こすという仮説が証明された[54]。SARS-CoV-2に感染した肥満患者は、すでに過活性化したmTORシステムに負荷をかけ、その結果、ビリオンと炎症性サイトカインの過剰産生を引き起こす可能性がある。COVID-19に感染した肥満患者は、サイトカインストーム症候群が引き起こされる「セットポイント」または「耐容炎症閾値」に容易に到達する可能性がある(図3参照)。

図3 mTOR活性化の可能性と間欠的絶食(断続的断食)の役割に関連する、サイトカインストーム症候群が引き起こされるかもしれない「耐容炎症」閾値の仮説モデル

以上のことから、非薬理学的(栄養学的)戦略によるmTORの阻害とオートファジーの刺激によって、SARS-CoV-2のライフサイクルとその結果が変化する可能性は興味深く思われる。

断食(断続的断食)

最近、体重減少を超えた断続的断食(主に時間制限食または隔日断食に分類される)の可能な健康上の利点について、一般および科学的関心が高まっている [1、22、23、31、35、44]。哺乳類は、ストレスシグナルの引き金となる環境中の食物とエネルギーの不足を克服するために、何十万年にもわたって特定のメカニズムを開発してきた。

注目すべきは、同じメカニズムが線虫や酵母にも見られることである [31]。つまり、これらの古代のメカニズムは、種間で高度に保存されてきたということだ。これらの代替代謝経路は、細胞ストレスや飢餓を処理するのに非常に有効であり、炎症を減少させ、アンチエイジング効果を促進し、オートファジーを促進するなどの他の健康上の利点の中で、高いレベルの精神力と身体的耐久性を維持する[36]。

断続的断食の複数の動物実験では、寿命の延長、炎症の減少、糖尿病や他の代謝性疾患の治療、心血管の健康の改善、無数の神経認知的利点(脳卒中に対する神経保護を含む)の促進が一貫して証明されており、以前のレビューで詳しく説明されている[31, 36]。

このメカニズムは、おそらく代替エネルギー源を利用するためだけでなく、オートファジーを促進することによって、毒性分子、R.O.S、DNA損傷、細胞の破片、そしておそらく細胞内生物を細胞から排除するために作られたものである。mTORの活性化は、オートファジーを阻害するため、「老化促進」効果があり、人生の後半に老化を促進することはよく知られている。

mTORは、損傷した小器官、酸化してミスフォールドしたタンパク質、細胞の残骸の細胞内蓄積の犯人であると考えられ、これらの分子の除去を阻害するため、結果として「老化」が起こると考えられている。実際、断続的断食の主な作用機序は、mTORの阻害とオートファジーの活性化である。

COVID-19、断続的断食、オートファジー、mTORの交わり

断続的断食の直接的な抗ウイルス作用の可能性

mTORの阻害

断続的断食は、主にin vitroにおいて、細胞のストレス適応(主に活性酸素の発生に対して)、炎症とDNA損傷の減少、mTOR発現の減少 [31]、オートファジーの促進 [34] を直接示すことが示され、いくつかの動物モデルにおけるラパマイシンの効果と同様 [19, 49, 63] であることがわかった。

これらの効果は、SARS-CoV-2ウイルスサイクルの中断(タンパク質合成の減少)によるCOVID-19における断続的断食の直接的な利益と、ウイルスの生産性および全身性炎症の減少との間のリンクである可能性がある。

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「摂食状態」において、TLR/MyD88経路および栄養-ホルモン経路を介したCOVID-19中のmTORの持続的活性化は、タンパク質合成および複製の増加による細胞内SARS-CoV-2の持続とともに、局所および全身の炎症(他の間でIL-1bおよびIL-6の増加)を促進する可能性がある。

ウイルスの持続は、免疫の枯渇、免疫老化、炎症の間のリンクとなり、特定の高リスク集団における臨床転帰を悪化させる[13]。このシナリオでは、mTOR(ウイルス経路と栄養・ホルモン経路)に対するポジティブフィードバック活性化のダブルループが存在する(図2参照)。

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断続的断食は、宿主の粘膜感染を完全に回避することはできないが(MyD88経路を介した複製があるため)、栄養-ホルモン経路(図2の経路1)を阻害することにより、細胞内のウイルス複製を大幅に阻止または改善する可能性がある。飢餓状態のリソソーム膜で処理されたウイルス RNA は、リソソームの TLR7-9 を刺激し、抗原提示細胞(APC)の MyD88 経路を通じて mTOR を活性化し、転写因子 NF-kb の活性化(図2の経路2)と IL-1b および IL-6 産出を引き起こすが、フィードバックループの片側(栄養的)がないためビリオン生成量は少なくなる可能性がある。

このレベルでは、飢餓状態でも処理されたウイルスRNAが常に存在するため、mTORは転写活性を維持するかもしれないが、そのレベルはかなり低くなると予想される。断続的断食でmTORを抑制すると、5’cap依存性mRNA翻訳複合体が一時停止するので、(大部分ではないにしても)ウイルスのタンパク質合成の一部を停止する可能性がある。

栄養-ホルモンループの活性化がない場合のmTORの活性化レベルを予測するのは難しいが、実験モデルで検証する必要がある。最近の出版物では、COVID-19におけるオートファジーを促進する新しい戦略の研究が奨励・促進されている[9]。

最良の臨床シナリオでは,ホルモン-栄養経路の寄与はウイルスサイクルにとって最も重要であり,飢餓モードでは処理されたビリオンは重大なウイルス複製と炎症を引き起こすのに十分でない可能性がある.この可能性のある所見の臨床的な相関は、まだ定義されておらず、十分に理解されていない。

オートファジーの促進

オートファジーの促進は、リソソーム膜付近に残存し、部分的に処理されたウイルスRNAのクリアランスを加速させる可能性がある。「ゼノファジー」と呼ばれるオートファジーの特定の形態が、細菌、ウイルスまたは真菌の病原体の除去に関与していることを示す証拠がある[45]。

また、病原体にさらされたときにオートファジーが肺の炎症を抑制することが研究で証明されており [45] 、これはSARS-CoV-2に関連する炎症亢進の抑制に寄与している可能性がある。オートファジーは、3つのタンパク質複合体によって制御されている。

ULK1 (ULK1, ATG13, RB1CC1/FIP200 and ATG101), クラス III PtdIns3K (ATG14, BECN1, PIK3R4/VPS15 and PIK3C3/VPS34) and ATG16L1。

mTOR は ULK1の直接的阻害剤である。飢餓状態では,MTOR が不活性化され,ULK1 複合体が形成され,PtdIns3K が活性化され,オートリソソームが形成される [5]。このオートリソームには,傷害を受けた細胞内物質が含まれている.細胞質には,損傷したミトコンドリア,オルガネラ,タンパク質,核酸,細胞内細菌などが含まれる.コロナウイルスを含むいくつかの異なるウイルスファミリーは、プロセスの様々な段階でオートファジーを阻害または刺激することによって、逃れる、あるいは利益を得るための多種多様な戦略を進化させることによって適応してきた。

最近、MERS-CoVの感染により、NSP6と付属タンパク質4bおよび5を介してオートリソソーム形成段階でのオートファジーが阻害され、成熟オートリソームの形成(荷物の溶解を担う)が阻害されることが報告された。コロナウイルスとオートファジーの相互作用は非常に複雑であり、完全に解明されているわけではない。

すでに他の用途で承認されている複数の薬剤が、試験管内でオートファジーを促進し、このウイルス群のいくつかのメンバーを阻害することが期待されている。現在では、オートファジー誘導剤が一般にコロナウイルスの複製に拮抗することがより認識されてきている。これはいくつかの例である[5]。

  • エベロリムス(MTORの阻害)。MERS-CoVの抑制
  • イベルメクチン(PAK1およびそれに続くAKTリン酸化の阻害)。SARS-CoV-2感染抑制。
  • Rapamycin/Sirolimus (MTORの阻害): MERS-CoV/MHV/TGEV/PEDVの抑制。
  • Niclosamide(MTORC1及びULK1活性の阻害及びLC3B発現の誘導)。MERS-CoVの抑制。

最近の発表では、SARS-CoV-2がオートファジー誘導性のスペルミジンのダウンレギュレーションを通じてオートファジーを阻害し、オートファジー開始性のBeclin-1(BECN1)のAKT1/SKP2依存性の分解を促進し、それがNiclosamideによって回復されることが示された[42]。

SARS-CoV-2の最近のゲノム研究では、ウイルスのNSP6タンパク質が小胞体(ER)に大きな親和性で結合し、それによってウイルスがオートファジーを阻害し、最終的なオートリソソームによるウイルス粒子の分解を防いでいると考えられることが判明した[45]。薬理学的であれ栄養学的であれ、オートファジーを増加させ強化するいかなる治療戦略も、害よりも利益をもたらすと考えられている。

炎症抑制における断続的断食の役割

重症SARS-CoV患者は、軽症SARS-CoV患者や陰性コントロールと比較して、炎症性サイトカイン(断続的断食N-γ, IL-1, IL-6, IL-12, TGFβ)やケモカイン(CCL2, CXCL10, CXCL9, IL-8)の血清レベルが著しく高いことが良く知られている [10](The Role of 断続的断食 in reducing inflammation)。

興味深いことに、重症患者においては、抗炎症サイトカインであるIL-10が減少していた。悪化した免疫反応は、炎症の閾値に達すると、CSSとARDSの最終イベントである死亡率を押し上げる(図3参照)。断続的断食は、肺と全身の炎症を減少させる魅力的な戦略である。

断続的断食が動物実験でその抗炎症特性の多くを示したにもかかわらず、COVID-19患者は、いかなる変化も臨床転帰の改善と相関することができる平均値以上の高い全身性炎症レベルに苦しむことがあることを明らかにすることが重要である。

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断続的断食は、主に動物実験での複数の先行研究において強い抗炎症性であることが示され、ヒトでは相反する結果が示された[24、31、35、36、58、60]。脳卒中実験モデルのラットにおいて、断続的断食はIL1-b、TNF-α、IL-6を減少させ、「インフラムマソーム」の抑制を引き起こした[3]。

最近、断続的断食がSIRT1(脱アセチル化酵素)を介してNLRP3インフラムマソームの活性化を制御することが観察され、治療標的としての意味を持つことがわかった[58]。断続的断食はまた、全身LPSに暴露されたラットの海馬において、LPS受容体TLR4と誘導性一酸化窒素合成酵素(iNOS)をコードするmRNAのレベルを低下させた。

さらに、別の研究では、断続的断食はLPSによって誘発されるIL-1α、IL-1b、断続的断食N-γ、RANTES、TNF-αおよびIL-6の上昇を妨げた[60]。マウスを用いた研究では、損傷関連分子パターン(DAMPs)に対するミトコンドリアのエネルギー強化が、絶食中の炎症の予防に極めて重要な役割を果たす可能性があり、少なくとも部分的には、SIRT3によるNLRP3インフラマソームの集合と活性化の鈍化によって媒介される可能性があることが示された[57]。

動物実験におけるこれらの効果は、最近、断続的断食にさらされた糖尿病前患者における概念実証試験で検証された[53]。この研究では、IL-6、hs-CRP、TNF-αは変化しなかったが、断続的断食は、患者の数が少なかったにもかかわらず(n = 8)、他の健康上の利点の間で酸化ストレスのマーカーを減少させた。

もし我々が、炎症を生理的ストレスのサブタイプと考えるならば、断続的断食は、適応的な細胞反応を引き起こし、局所的な病気のプロセスを打ち消し、DNA損傷を減らし、オートファジーによる局所修復を刺激し、特定の細胞のアポトーシスと他の細胞の細胞増殖を増加させ、それに対処するのに役立つだろう[31]。

断続的断食は、おそらくTLR4、NF-kb、インターロイキンシグナルの阻害を通じて、炎症性食餌を与えた実験齧歯類モデルにおいて肝臓の炎症マーカーを著しく減少させた [35] [64]。ストレスのかかった小胞体(ER)は活性酸素を発生させ、それがNLRP3インフラムソームを活性化し、IL-1bの分泌を促進することが知られている。最近のラットでの研究では、β-ヒドロキシブチレート(断続的断食中に増加する)が、小胞体(ストレス)誘発のインフラマソーム活性化を抑制する治療的役割を果たす可能性も示されている[4]。

このことは、SARS-CoV-2がウイルスタンパク質の産生を増加させるためにERがストレスを受けるという状況において、重要な意味を持つ可能性がある。脳卒中を実験的に誘発したラットの別の実験モデルでは、断続的断食は神経細胞におけるNLRP1およびNLRP3インフラマソーム活性を抑制することによって、炎症反応と組織損傷を抑制することができた[16]。

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最近、雄の8週間の等カロリーTRF(Time Restricted Feeding)が、腫瘍壊死因子α、インターロイキン6、インターロイキン1bなどの多くの炎症マーカーを減少させ、抗炎症サイトカインであるadiponectinを増加させることが示された[39]。

飢餓時に増加する短鎖脂肪酸(SCFAs)β-hydroxybutyrate(BHB)とacetoacetateがNLRP3インフラマソームを抑制することが証明されている。注目すべきは、断続的断食によってSCFAsの濃度が著しく上昇することだ。

SCFAは、分布量が多く、細胞膜への浸透性が高いためか、それだけでインフラマソームを阻害することができる。SCFAsは、ヒト単球におけるNLRP3インフラマソーム媒介のインターロイキン(IL)-1βおよびIL-18産生を減少させることが示され[66]、これはSARS-CoV-2誘発CSSの文脈において極めて重要であろう。

慢性炎症性疾患患者に対する断続的断食の研究は、COVID-19に対する可能な効果に光を与えることができる。非常に明白な研究は、関節リウマチ(RA)患者が断食期間後、その後ベジタリアン食が続いた場合、臨床的(痛みと炎症)に著しい改善が見られたことを示した[40]。

体重過多の喘息女性患者を対象とした別の研究では、断続的断食にさらされることで、TNF-αのレベルや酸化ストレスのマーカー(8-イソプロスタン、ニトロチロシン、タンパク質カルボニル、4-ヒドロキシノネナール付加物)が著しく減少し、臨床反応が改善されたことが示されている。

また、ステロイド未使用の喘息患者において、長期間の絶食がNLRP3インフラマソームとTh2細胞の活性化を鈍らせ、気道上皮細胞のサイトカイン産生を減少させることが示された[20]。最後の2つの研究は、ヒトの2つの非常に一般的な全身性炎症性疾患(関節リウマチと喘息)に対する断続的断食の明確な利益を示し、これはCOVID-19に適用される可能性がある。

栄養と炎症の関係も、COVID-19の患者では、断続的断食によって減弱させることができる。炭水化物と脂肪の多い食事は、インスリンとレプチンのレベルを上昇させる。レプチンは通常、炎症性の状態を反映するが、アディポネクチンやグレリン(ともに空腹時に増加)は炎症を抑制し、インスリン感受性を高めることができる。

また、アディポネクチンは単球の内皮細胞への接着を抑制することにより、抗動脈硬化作用と抗炎症作用を有する[33]。重要なことは、実験モデルにおいて、断続的断食がネズミのメタボリックシンドロームを逆転させることが確認されており[31]、これは、肥満がCOVID-19におけるより悪い臨床転帰のよく知られた危険因子であるため、重要な臨床的意味を持つ可能性があることだ。注目すべきは、体重減少でさえも断続的断食のポジティブな結果の1つと見なされるかもしれないことで、COVI-19の場合、それは死亡率および病的状態に直接的な影響を与える可能性があることだ。

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SARS-CoV-2が胃腸上皮細胞に受容体を持ち、臨床的にGI症状を呈しうることはよく知られている[56]。SARS-CoV-2の上皮細胞への感染を防ぐには、構造的に無傷で機能的なGI上皮バリアを持つことが極めて重要であるに違いない。

実際、鼻咽頭や呼吸器粘膜の除染後でさえ、胃腸管はSARS-CoV-2のリザーバーとなる可能性がある。胃腸の症状がない場合でも、局所的な炎症、免疫活性化、そして場合によっては、特に肥満の患者では微生物の転座を伴う「リーキーガット」が存在する可能性がある [59] 。

断続的断食中に見られる短鎖脂肪酸の著しい増加は、局所的な腸の炎症を減少させ、上皮のタイトジャンクションへの損傷を回復させるのに貢献すると思われる。絶食時にmTORを阻害することで多能性幹細胞(PSCs)を増加させるという概念は、以前にも記述されている[65]。

実際、断続的断食が造血幹細胞の活性化および免疫細胞の再生を促進することが示されている[8]。興味深いことに、最近、腸粘膜のクリプトにあるパネス細胞が、mTORを阻害することによって、絶食時に腸管幹細胞(ISC)の成長を促進する可能性が示され、その結果はラパマイシンでも再現された。

このことは、SARS-CoV-2の初期障害後の上皮やタイトジャンクションの修復に、断続的断食が重要な役割を果たすことを意味する。パネス細胞は、栄養不足を細胞ストレスのシグナルとして感知している可能性があるからだ。mTORは栄養因子に依存して腸管幹細胞の機能を制御するため、本研究は、mTOR阻害を通じて宿主の栄養状態と幹細胞機能の間の関連性を初めて示した[2]。

また、断続的断食は腸管幹細胞の数を増やし、腸管幹細胞の自己複製を増加させ、腸管幹細胞の再生を増加させ、腸管幹細胞の分化を減少させることが示された[2]。断続的断食中のmTOR、インスリン、IGF-1の阻害は、上皮障害の修復を伴う腸管幹細胞の成長と自己再生を促進する可能性がある。断続的断食は、化学療法中の腸管毒性を抑制することが示されており、腸管幹細胞の活性を高めることを反映して、腸管止血に有益であることは明らかである[2]。

断続的断食によって、マイクロバイオームの構成が、より炎症の少ないバイオタイプに変化する可能性(プロテオバクテリアとプレボテラに有害な影響を及ぼすファーミキューテスとラクトバチルスへの表現型の転換)は、SARS-CoV-2に対する免疫反応を適切に行い、全身性の炎症を軽減する上で重要な意味を持つと思われる。

臨床的意義の可能性

断続的な断食の臨床的利点はまだ調査中であり、複数の研究がリウマチ性疾患、新生物、糖尿病、代謝症候群、認知機能障害および精神衛生に対して有望な結果を示している [32, 38]。

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COVID-19は、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームおよび心血管疾患などの慢性代謝性疾患を有する患者において、重度の肺の障害を呈する傾向がある[28, 67]。その意味で、いくつかの研究では、入院時の高いグルコースレベルは、COVID-19患者の死亡率およびより悪い臨床転帰に関連していることが判明している[62]。

間欠的断食は、肥満および糖尿病患者におけるCOVID-19の有害な転帰を予防する役割を果たす可能性がある。最近の調査では、うまく設計された断続的絶食スケジュールと、有益な代謝効果とともに血糖コントロールのかなりの改善との関係が強く示唆されている[6、18]。

別の側面では、ラマダンの断食期間中の患者の肺活量と平均/最大呼気流量がラマダン後と比較して増加する可能性を報告した研究がある[25]。この知見の潜在的な臨床的意味は、SARS-CoV-2感染時に肺の侵害の程度を低くできるような、適切なベースラインの肺の健康を維持するための断続的断食の重要性にあると思われる。

他の研究では、副交感神経系を通じて血圧を下げ、血中コレステロール値を下げ、内在する免疫調節の役割により動脈硬化性プラークの発生を直接抑制することが示されており、心血管リスクの低減における断続的断食の強い役割を想定している[15]。

心血管疾患は、SARS-CoV-2感染のより高いリスクと、肺炎への進行とICUケアの必要性のより高いリスクを有することが示されている[30]。これは、SARS-CoV-2感染が、心筋虚血または心筋炎に起因する以前に低下した心機能予備能を悪化させる促進因子として作用することで説明されるかもしれない[67]。断続的断食は、このような心血管系疾患の負担を軽減し、効果的な非薬理学的予防法として役割を果たす可能性がある。

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時間制限食(TRF)は、16時間の絶食/8時間の給餌時間、18時間の絶食/6時間の給餌時間、20時間の絶食/4時間の給餌時間といった様々なスケジュールで記述されている [14]。我々は、最適な目標は、定期的に断食時間を増やし、個人の許容範囲内で1日1食(OMD)という仮想目標に到達することを目指すべきだと考えている。その意味で、さらなる研究は、絶食期間の理想的な時間枠と、絶食が行われる最適な時間帯の重要性を考慮する必要がある。

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BMIの低下を伴う体重減少、心血管疾患およびメタボリックシンドロームの改善、糖尿病の改善、全身性炎症の減少、ウイルス複製の制御を伴うmTORの阻害、オートファジーの促進は、非常に低コストで市長のリスクのない介入による治療効果として高く評価され得る。

まとめ

COVID-19のパンデミックは,依然として世界的な公衆衛生上の懸念事項である。分子理論モデルは、mTORの阻害とオートファジーの促進を通じて、SARS-CoV-2のライフサイクルの中断に断続的断食が有益な効果をもたらす可能性を示している。

ヒトにおけるCOVID-19の予防と治療における、さまざまな断続的絶食(断続的断食)レジメンとその臨床的意味を評価するための研究が必要である。さらに、リスクのある特別な集団は、政策や公衆衛生戦略に発展する可能性のある、費用対効果の高いこれらの予防的介入から利益を得ることができる。

利益相反

著者らは、利益相反がないことを宣言する。

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