糖尿病の流行は毒素が主な原因か？

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4991654/

Is the Diabetes Epidemic Primarily Due to Toxins?

Integr Med(Encinitas).2016 Aug;15(4):8-17.

概要

糖尿病の発症率は、過去50年間で7〜10倍に増加した。砂糖の消費量の増加、肥満、運動不足が原因であることは確かだが、環境毒素の影響の方がはるかに大きいと思われる。このようなデータは非常に説得力があり、現在では、これらの毒素を糖尿病原物質と呼ぶ研究者もいる。この論説では、どの毒素が最も悪さをするのか、どのように血糖コントロールを乱すのか、どこから来るのか、体内負荷の評価方法、解毒と排泄のための戦略などの研究を要約している。

糖尿病の蔓延

米国疾病対策センター（CDC）によると、1958年に0.9%だった糖尿病の発症率は、2013年には7.2%と8倍に増加している。この糖尿病の流行は、図1によく表れている。もちろん、これは氷山の一角で、メタボリックシンドロームの発症率はさらに高く、まだ診断されていない糖尿病を持つ人も少なくないということが問題なのであるの。

図1　増加する糖尿病の発症率1

砂糖の消費量が増えたからということで、これを否定する人もいるかもしれない。しかし、図2をよく見ると、これが第一の、いや最も重要な原因であることに重大な疑問が投げかけられる。糖尿病の流行は、砂糖の消費量が増え始めてから40年後に始まっており、ほとんど相関関係がないことがわかる。私は、砂糖が糖尿病に寄与していないと断言するつもりはない。しかし、もしこれが主要な原因であれば、数十年前に流行が始まっていたと予想される。

図2　糖尿病の流行は砂糖の消費量の増加とは関係ない

もう一つの可能性は、糖尿病の主要な危険因子として知られている肥満の増加である。しかし、肥満の流行は、糖尿病と同じ原因、すなわち糖尿病原物質、その多くは肥満原物質とも呼ばれるものであるために現れているのだ。特に重要なのは、残留性有機汚染物質（POPs）の濃度が低い肥満の人は、糖尿病のリスクを増加させないという驚くべき観察結果である。3

一方、図3からわかるように、糖尿病の流行はPOPsの環境中への放出率と相関があることがわかる。もちろん、相関関係は因果関係を証明するものではない。

図3　糖尿病の流行とPOPsの環境中への排出の関係4

さらに説得力があるのは、図4に示すように、POPsの体内負荷とメタボリックシンドロームのリスクとの相関関係であり、その関連性は相乗的なものとなっている。POPsレベルと糖尿病リスクの関係を調べると、図5に示すように、さらに説得力が増す。例えば、トランスノナクロールレベルの上位10%の人は、リスクが12倍と顕著に増加している。

図4　POPsの体内負荷はメタボリックシンドロームと相関がある5。

注：糖尿病予備軍の有病率は、POPsの循環レベルの上昇に伴って増加する。黒丸はPCB（15コンジェナー）、黒四角はp，p′-DDE、白四角はp，p′-DDT、黒菱形はHCB、白菱形はβ-HCH、白丸はPOLL5．

略語　POPs：残留性有機汚染物質、PCB：ポリ塩化ビフェニル、DDE：ジクロロジフェニルジクロロエチレン、DDT：ジクロロジフェニルトリクロロエタン、HCB：ヘキサクロロベンゼン、HCH：ヘキサクロロシクロヘキサン。

図5　POPsの濃度が最も高い人の糖尿病リスクは非常に高い6

略語　PCB、ポリ塩化ビフェニル、hpCDD、ヘプタクロロジベンゾ-p-ダイオキシン、OCDD、オクタクロロジベンゾ-p-ダイオキシン、DDE、ジクロロジフェニルジクロロエチレンの略

糖尿病病原体血糖コントロールを乱す毒素

私の知る限り、diabetogenという言葉は、1961年にKing Edward VIII Hospital(Congella,Durban,South Africa)のDiabetic ClinicのGD Campbellによって作られたものである。7彼は、結婚したナタール・インディアンに「夫婦間」糖尿病が不可解なほど多く発生している原因を究明する努力を、英国医学雑誌に寄稿した。このマスタードオイルは、アリルイソチオシアネートを95%含む合成物質で味付けされた単純な植物油である。彼は、この化学物質が腸内の遊離スルフヒドリル（SH）基をキレートして、SH基の利用率を低下させ、その結果、炭水化物代謝が損なわれると考えたのである。彼は、明らかに間違った分子に着目していたが、糖尿病の原因として食物汚染について観察したことは正しかった。

現在、私は2冊の新しい本を執筆中である。消費者向けの『The Toxin Solution』（2017年2月発売）と、医療従事者向けの『Clinical Environmental Medicine』（2017年12月発売、Walter Crinnion,ndとの共著）である。このプロセスの一環として、私は最近バスティア大学を卒業した2人の賢い博士（シロビック博士とベンダー博士）と協力して、「慢性疾患の何パーセントが毒素によるものかもしれない？」という疑問に答えるために研究を掘り下げてきた。私たちが発見している数字は、まさに驚くべきものであるの（将来の論説のためのコンテンツがたくさんある）。

特定の毒素に起因する疾病の割合を決定するために使用した方法は、以下の数式を使用する。

可聴周波数=p(rr-1)p(rr-1)+1

ここで、p=集団における危険因子の基礎的な有病率、rr=相対リスク（曝露した集団で病気にかかるリスクを曝露していない集団で病気にかかるリスクで割ったもの）、AF=帰属割合（つまり、その毒素による病気の割合）である。

これは、例えば喫煙による肺がんの割合を求めるのと同じ計算式である。8想像の通り、これらの数値を求めるには、かなりの研究時間を要す。表1は、糖尿病について暫定的に判明していることを示したものであるの。参考文献をいくつか載せておきます。これは初期の段階であることを理解してほしい。必要な数を見つけるのが難しく、毒素の非依存性、そして未被曝の対照群を見つけるのが困難なため、厳密性が非常に難しくなっている。誤差の範囲を含めることができればもっと良いのであるのがそこまでは進んでいない。それでも、私たちが発見したことは非常に重要である。

表1　主要な糖尿病誘発因子の糖尿病への寄与の暫定的推定9-11

毒素	糖尿病の割合
ヒ素	18
ビスフェノールA	14
ダイオキシン類(PCB以外)	4
OCP	3
PCB	13
フタル酸エステル類	22
PAHs	16

略語　BPA：ビスフェノールA、PCB：ポリ塩化ビフェニル、OCP：有機塩素系殺虫剤、PAH：多環式芳香族炭化水素

この数字を足し合わせると、疫病全体が明らかに毒素の体内負荷の大幅な増加に起因している可能性があることがわかる。大きな注意点は、相関関係の非依存性という現実的な問題があることと、これらの糖尿病促進物質の多くは、肥満促進物質とも呼ばれており、ダメージのメカニズムにかなりの重複があることである。それにもかかわらず、各毒素の正確な寄与率がわからないとしても、疫病におけるそれらの役割は否定できないように思われる。

血糖コントロール異常のメカニズム

これらの毒素によって血糖コントロールが阻害されるメカニズムには多くのものがある。大きく分けると、インスリン感受性の低下とインスリン産生の低下である。このように2つのカテゴリーに分類したが、実際には、どの毒素も血糖調節を乱す仕組みが複数存在する。

インスリン分泌の低下

図6に見られるように、体内のヒ素量（体内負荷の指標としては足の爪のヒ素が最適）と糖尿病のリスクには直接的な相関がある。その主なメカニズムは、膵臓のβ細胞を損傷し、その結果、インスリンの生産が減少することによると思われる。12

図6　ヒ素の濃度と糖尿病の相関　13

インスリン感受性の低下

ビスフェノールA（BPA）は、インスリン受容体部位を阻害し、インスリン抵抗性を引き起こす14。このことは、糖尿病の発症率だけでなく、肥満、特に内臓脂肪の蓄積という最悪の事態を引き起こすことが、図7に示すように、ウエストとヒップの比率の増加によってよく示されている。

図7　BPAと内臓脂肪の相関　15

略語　BPA、ビスフェノールA、WC、ウエスト周囲径

インスリン感受性の低下は、すべてのPOPsの典型的な損傷メカニズムであり、これが肥満の蔓延にも関与している理由である。16-19

糖尿病誘発物質の供給源

ヒ素

ヒ素は主に食事と水から摂取される。米国では、1300万人が環境保護庁（EPA）の基準値10μg/Lを超える水道水を使用しているというから驚きだ。図8からわかるように、多くの水道は検査されておらず、個人の水道に関するデータは非常に限られているため、総曝露量はもっと多いと思われる。魚介類、米、キノコ類、鶏肉が主な食品源である。20魚介類は主に有機形態のアルセノベタインを含み、毒性は低いと考えられている。有機栽培された米でも高濃度のものがあることが分かっている。21

図8　公共用水域のヒ素　22

ビスフェノールA

BPAは、ポリカーボネート・プラスチックの製造に使用されている。これらのプラスチックは、缶詰や水筒などの飲食物の包装，コンパクトディスク，埋め込み型医療機器，さらには一部の歯科用シーラントやコンポジットなど、さまざまな用途で使用されている。図9は、豆乳を缶詰とガラス瓶で、2食摂取した場合と、生スープを毎日12オンスの量で、1週間摂取した場合の尿中BPAの比較である。糖尿病リスクが2倍になる閾値は尿中5.0μg/Lである。

図9　缶詰には高レベルのBPAが含まれている

略語　BPA、ビスフェノールA

ダイオキシン類

ダイオキシン類は、毒性の高いPOPsの一種である。ダイオキシン類は、いくつかの工業プロセスから生じる副産物であり、特定の目的のために作られた新しい分子である。ポリ塩化ジベンゾ-p-ダイオキシン（PCDDs）、ポリ塩化ジベンゾフラン（PCDFs）、フラン、ポリ塩化/ポリ臭化ビフェニル（PCBs/PBBs）などの分子群が含まれる。

有機塩素系殺虫剤

慣行栽培の食品を食べている人は皆、有機塩素系農薬（OCPs）にさらされている。農業地域で水を飲んだり、呼吸をしたりする人は、さらに高い曝露量になる。

ポリ塩化ビフェニル

1977年に禁止されたものの、PCBは1929年から製造され、環境を激しく汚染してきた。PCBは、他のPOPsと同様、環境中および生物体内で分解することが非常に困難である。PCBは、不燃性、化学的安定性、高沸点、電気絶縁性などの特性から、電気機器、熱交換器、油圧機器、塗料、プラスチック、ゴム製品の可塑剤、顔料、染料、カーボンレス複写紙、多くの建材など、何百もの産業・商業用途で使用されてきた。23 図10に見られるように、PCBは年齢とともに蓄積される。これは、糖尿病の発症率が年齢とともに増加することとよく相関している。1970年代後半からほとんどのPCBとジクロロジフェニルトリクロロエタン（DDT）が禁止されているにもかかわらず、このような現象が起きている。

図10　年齢とともに蓄積されるPCB24

略語　PCBs、ポリ塩化ビフェニル

フタル酸エステル類

フタル酸エステル類は、可塑剤（柔軟性、透明性、耐久性を高める）として、また、化粧品の香料の可溶化や安定化など、様々な製品用途に使用される有機化学物質の一種である。フタル酸エステル類は、プラスチック容器に入った牛乳、バター、肉などの脂肪分の多い食品を容易に汚染するため、食事が主な原因となっている。フタル酸ジエチルやフタル酸ジブチルは、特に健康・美容用品に多く含まれているが、ヨーロッパでは、その毒性を示す研究が非常に多く、出所に関係なく、現在では禁止された。図11に示すように、血中のフタル酸エステル濃度は、健康・美容補助剤の使用と直接相関している。

図11　化粧品の使用は血中のフタル酸エステルを増加させる25

略語　MEP、フタル酸モノエチル

多環芳香族炭化水素類

多環芳香族炭化水素（PAHs）は、複数の芳香環を持つ炭化水素の一種である。ナフタレン、フルオレン、アントラセン、フェナントレン、フルオランテン、ピレン、ベンゾ[a]アントラセン、クリセン、ベンゾ[a]ピレン、ベンゾ[b]フルオランテンなどの分子が含まれる。ベンゾ[b]フルオランテン、ベンゾ[e]ピレン、ベンゾ[j]フルオランテン、ベンゾ[k]フルオランテン、ジベンゾ[a，h]アントラセン、インド[123-cd]ピレン、ジベンゾ[al]ピレン。タバコの煙に含まれる主要な発がん性物質であり、炭火焼食品、燻製肉、都市の空気中、化石燃料が燃やされる場所すべてに存在する26。PubMedで検索すると、約40万件の研究がヒットするほど、健康被害が大きい。

糖尿病誘発物質体内負荷評価

毒素の体内総負荷量や特定の毒素のレベルを測定するために、多くの臨床検査が利用可能である。これらの検査には、従来の臨床検査と毒素特異的な検査の両方が含まれる。

従来の検体検査

どの患者が体内の毒素負荷が高いかを判断するには、従来のいくつかの臨床検査から推測することができる。しかし、「正常」範囲というのは、実は毒素負荷への適応を示すものであるという厳しい現実がある。糖尿病の原因となる毒素の蓄積を示す検査項目として、おそらく最も重要なのはγ-グルタミルトランスフェラーゼ（GGT）、別名GGTPであろう。この酵素はPOPsの解毒のためにグルタチオンを再利用し、曝露量に比例して誘導される。特に、糖尿病の発症に対するGGTの予測値を調べるために、男性を4年間追跡調査した研究がある。図12が示すように、その相関関係は非常に強い。

図12　GGTと糖尿病のリスク27

略語　GGT、γ-グルタミル・トランスフェラーゼ

図13からわかるように、糖尿病患者ではGGTとヘモグロビンA1c（HbA1c）の間に非常に強い相関があり、毒素のレベルが高いほど血糖コントロールが悪いことを示している。

図13　HbA1cとGGT28の相関関係

略語　HbA1c、ヘモグロビンA1c、GGT、γ-グルタミルトランスフェラーゼ。

毒性負荷の指標となる従来の検査項目には、全血球数（CBC）、高感度C反応性蛋白（hsCRP）、血小板数、ホモシステイン、アラニントランスアミナーゼ（ALT）、ビリルビンなどがある。研究者の研究により、検査項目は増え続けている。

毒素特異的な臨床検査

ヒ素の体内蓄積量を調べるには、足の爪に含まれる量を測定するのが最も良い方法である。血液や尿の濃度は通常、急性暴露を示すだけである。上述のように、足の爪のヒ素と糖尿病の間には直接的な相関関係がある。化学毒素の体内蓄積を調べるには、脂肪の生検が最適である。幸いなことに、より簡単に利用でき、患者への負担も少ないのが尿中の測定である。現在では、多くの研究所が、尿や血液中の複数の産業毒素を直接測定している。

糖尿病性物質の解毒と排泄

多くの肝酵素が化学毒素を代謝する。この結果、完全に分解されることもあるが、共役化合物が直接尿中に排泄されることが多い。

体内の毒素を減らすには、基本的に5種類の方法がある。

回避（最高！）。
グルタチオン産生量の増加（第2相抱合反応を促進し、血糖調節へのダメージを促進する酸化や炎症から保護するのに役立つ）。
食物繊維を増やす（腸内の毒素と結合して体外に排泄しやすくする）。
解毒/排泄を高めるための毒素特異的な介入。
毒素が引き起こす被害を防ぐための毒素特異的な介入。

回避することの重要性は、いくら強調してもし過ぎることはない。これらの毒素の中には、半減期が数時間から数日のものもあるが、数ヶ月から数年かかるものもある。体内に入ってしまうと、その多くは排泄が難しく、脂肪として蓄積される。以下の毒素別介入法は、グルタチオンのサポートと食物繊維の増加を前提にしている。

ヒ素

ヒ素の排泄はメチル化が正常なメカニズムであることから、メチル供与体が良いように思われるだろう。しかし、研究はまちまちである。レスベラトロールは、細胞培養において、ヒ素による酸化的損傷から保護することが示されている。29ビタミンB群は、ヒトにおけるヒ素の尿中排泄を増加させることが示されている30。30ラットモデルでは、クルクミンがヒ素の複数の損傷メカニズムから保護する。31