I-RECOVER（アイリカバー）Covid-19の予防と治療のためのプロトコル

強調オフ

FLCCC,ピエール・コリーLong-COVID／後遺症ブルース・パターソン/IncellDx

サイトのご利用には利用規約への同意が必要です

Management Protocol for Long Haul COVID-19 Syndrome (LHCS)

covid19criticalcare.com/wp-content/uploads/2021/06/FLCCC-Alliance-I-RECOVER-Management-Protocol-for-Long-Haul-COVID-19-Syndrome.pdf

covid19criticalcare.com/wp-content/uploads/2021/07/FLCCC_Alliance-I-RECOVER-Post-COVID19-Protocol-%E6%97%A5%E6%9C%AC%E8%AA%9E-Japanese.pdf

Long-hauler時のCOVID-19症候群（LHCS）の管理プロトコル

以下に示すアプローチは、Mobeen Syed博士（以下、Been博士)Ram Yogendra博士、Bruce Patterson博士、Tina Peers博士、およびFLCCCアライアンスが主導した共同研究に基づくコンセンサス・プロトコルである。Long-COVID-19症候群の臨床治療試験が行われていないことを考慮して、これらの推奨事項は、COVID-19およびウイルス感染後の病気の病態生理学的なメカニズムと、以下の治療アプローチによって達成された深遠で持続的な臨床反応を観察した我々の経験に基づいている。

このプロトコルは、ワクチン接種後の炎症性症候群の治療にも使用され、同様の成功を収めている。FLCCCアライアンスのすべてのプロトコルと同様に、構成要素、投与量、投与期間は、より多くの臨床データが蓄積されるにつれて進化していく。任意の治療法に関する最新の情報については、

flccc.net/flccc-protocols-a-guide-to-the-management of-covid-19

（LHCSの項を参照）を見てほしい。

イベルメクチン

Long-hauler-COVID症候群の初期治療

1日1回0.2～0.4mg/kgを食事とともに投与*し、3～5日間投与する（嗅覚異常ではより高用量が必要な場合もある）。

※吐き気、下痢、食欲不振などの症状がある場合は空腹時に服用する。

3～5日後、症状の再発・持続までの期間に応じて週1～2回に変更する。

2～4週間後、すべての症状が消失し、再発しない場合は服用を中止する。

相対的禁忌。
  • ワーファリンを服用している患者では、綿密なモニタリングと用量調整が必要。
  • 妊娠中または授乳中の女性は、より詳細なリスク/ベネフィット評価が必要。

 

フルボキサミン

神経症状（集中力の低下、物忘れ、気分の落ち込みなど）がある場合

50mg-1日2回、15日間

副作用が発現した場合は、用量を減らすか中止する。1日2回、9mgという低用量でも効果が認められている。

1日2回の投与で効果が認められている。

患者によっては反応が悪い場合があるため、注意深く観察する。10代/若年成人は急性の不安を経験することがある;自殺行為または暴力行為へのまれなエスカレーションを防ぐためにモニタリングおよび治療を行う。

肺の評価

息切れや低酸素状態を呈する場合

可能であれば肺の専門家に紹介するが、そうでなければ胸部画像診断（CTが望ましい）を行い、二次性器質性肺炎（OP）の評価を行う。

二次性肺炎と一致する所見が認められた場合、以下のようにコルチコステロイド療法を開始する。症状や酸素を必要とする状態が続く場合は、治療を繰り返したり、長引かせたりする必要がある。

CT ：CTスキャン

OP：組織性肺炎

コルチコステロイド療法

すべての症状が改善しない場合
イベルメクチンで症状が改善しない場合

プレドニゾンを以下のように漸増投与する。

  1. 1日0.5mg/kg × 5日間
  2. 1日0.25mg/kg × 5日間
  3. 1日0.12mg/kg × 5日間

睡眠への影響を少なくするため、朝に服用すること

副作用には以下のようなものがある。食欲増進、気分転換、不眠症、血糖値上昇、消化不良。

マスト細胞の活性化が疑われる場合の治療

イベルメクチンとコルチコステロイドによる治療を行っても症状が改善されない場合、または再発した場合

タイプIおよびタイプIIの抗ヒスタミン薬とマスト細胞安定剤を選択する-例えば、ロラタジン、ファモチジン、ルパタジンなど。反応が悪い場合は薬を変更する。以下の薬の多くは、米国FDAが承認した用量は1日1回であるが、反応が悪い場合や副作用がある場合は、注意して注意深く観察しなが et al 1日3回まで使用することができる。

第一選択療法

  • 低ヒスタミン食
  • タイプlの抗ヒスタミン薬。ロラタジン10mg、セチリジン10mg、フェキソフェナジン180mg – 1日3回、忍容性に応じて使用する。
  • タイプllの抗ヒスタミン薬 ファモチジン20mg、またはニザチジン150mg – 許容範囲内で1日2回
  • マスト細胞安定化剤
    • ルパタジン10mg-1日1回、またはケトチフェン1mg-1日1回、夜間に使用する。
      忍容性に応じて増量）
    • 追加してもよい。クロモグリク酸ナトリウム200mgを1日3回（徐々に増量)またはケルセチン500mgを1日3回。

二次治療

  • モンテルカスト10mg（一部のうつ病に注意）-1日1回
  • 低用量ナルトレキソン（LDN） – 1日0.5mgから開始し、毎週0.5mgずつ増加し、1日4.5mgまで増加する。アヘン剤を使用している場合は避ける
  • ジアゼパム0.5～1mgを1日2回
  • SSRI

マクロファージ/単球再分極療法

すべての患者に使用する

  • ビタミンC – 500mg 1日2回
  • オメガ3脂肪酸 – 4gm/日（Vascepa、Lovaza、またはDHA/EPA)
  • アトルバスタチン – 40 mg/日
  • メラトニン – 毎晩2～10mg、低用量から開始し、睡眠障害がない場合は許容範囲内で増量する。

追加サプリメント

  • ビタミンD3 – 1日2,000～4,000IU

DHA： ドコサヘキサエン酸 IU 国際単位

EPA：エイコサペンタエン酸 mg/kg 体重1kgあたりの投与量

Long-hauler中のコービッド症候群（LHCS）の管理プロトコル

Long-コービッド症候群=LHCS(ポストコービッド症候群)

ポール・マリク博士による「COVID-19管理の手引き」より抜粋 / FLCCCアライアンス

flccc.net/flccc-protocols-a-guide-to-the-management-of-COVID-19

Long Haul COVID-19 Syndrome（LHCS）は、長引く倦怠感、頭痛、全身倦怠感、睡眠障害、脱毛、嗅覚障害、食欲減退、関節痛、呼吸困難、胸痛、認知機能障害を特徴とする [400-411] COVID-19の後、最大80%の患者が長引く病気を経験している。

LHCS は COVID-19 感染後だけではなく、ワクチンを接種した一部の人にも見られる（ワクチンのスパイクタンパクによる単球の活性化が原因と考えられる）。

LHCSは急性感染後、数ヶ月間持続することがあり、患者の約半数がQOLの低下を訴えている。患者は、認知の複数の領域を含む神経心理学的症状が長引く可能性がある。 409,412]

LHCS症候群の驚くべき特徴は、初期の重症度によって予測されないことで、COVID-19後は、呼吸器のサポートや集中治療を必要としない軽症から中等症の症例や若年者が多く発症する。

LHCSの症状は、大部分の症例で慢性炎症反応症候群（CIRS）／筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群と非常によく似ている。 CIRS との重要な違いは、LHCS が大部分の症例で、ゆっくりではあるが、自力で改善し続けているという観察結果である。

また、高齢者や合併症のある人が発症する重症のCOVID-19と比較して、LHCSには若年者が多いことも重要な観察点である。さらに、マスト細胞活性化症候群とLHCSの類似性が観察されており、多くの人がポストCOVID-19をマスト細胞活性化症候群の一種であると考えている。 [413]

LHCS症候群は非常に不均質であり、様々な発症メカニズムに起因している可能性が高い。さらに、症状が出始めた段階で（イベルメクチンによる）治療が遅れると、ウイルス量が多くなり、LHCSのリスクと重症度が高まると考えられる。

LHCSを説明するために、以下のような理論が提唱されている。[411]

  1. 進行中の呼吸器症状（SOB、咳、努力耐性の低下）は、未解決の組織性肺炎（活性化した肺マクロファージ）に関連している可能性がある。
  2. 単球活性化症候群（Monocyte Activation Syndrome）。単球にウイルスの残骸が残ると、免疫系が問題のタンパク質やウイルスのRNA断片を除去しようとするため、継続的な免疫反応が起こる。
  3. 神経学的症状は、重症のCOVID-19によく見られる微小血管および／または大血管の血栓症に関連している可能性がある。 感染後3カ月の脳MRIでは、患者の55%に微細構造の変化が認められた。[415] さらに、脳症の特徴は、重度の脳血管収縮だけでなく、脳炎や自己反応性の脳抗体 [416]に関連している可能性がある。[417] 脳の微小血管はACE-2受容体を分泌しており、SARS-CoV-2の「偽ウイルス」（pseudovirons）が微小血管内皮に結合することで 微小血管内皮に結合し、脳微小血管の炎症や血液凝固を引き起こす可能性がある。 [418].
  4. マスト細胞活性化症候群（MCAS）の仮面を剥がすこと、またはマスト細胞活性化症候群の引き金となること。マスト細胞は、脳、特に視床下部の正中隆起に存在し、コルチコトロフィン放出ホルモンに作用する神経終末の近くの血管周囲に位置している。 [419] 刺激を受けると、マスト細胞はヒスタミン、トリプターゼ、ケモカイン、サイトカインなどの炎症性メディエーターを放出し、神経血管の炎症を引き起こす可能性がある。 [419] 長期投与のCOVID-19で報告されている「ブレイン・フォッグ」、認知障害、全身倦怠感は、マスト細胞に関連した神経血管の炎症に起因すると考えられる。

臨床的徴候および症状は、以下のクラスターに分類できる。このようなグループ分けをする理由は、臓器別にターゲットを絞った治療を可能にするためである。

  1. 呼吸器系：息切れ、鼻づまり、しつこい咳など
  2. 神経系・精神系：ブレイン・フォグ、倦怠感、疲労感、頭痛、偏頭痛、うつ病、集中力の低下、認知機能の変化、不眠症、めまい、パニック障害、耳鳴り、異臭症、幻の匂いなど
  3. 筋骨格：筋肉痛、疲労感、脱力感、関節痛、運動不能、労作後の倦怠感、日常生活動作（ADL）ができない
  4. 心臓血管： 動悸、不整脈、レイノー様症候群、低血圧、労作時の頻脈など
  5. 自律神経系：姿勢性頻脈症候群（POT)異常発汗
  6. 胃腸障害：食欲不振、下痢、腹部膨満感、嘔吐、吐き気など
  7. 皮膚科的なもの かゆみ、発疹、皮膚粘膜炎など
  8. 粘液膜：鼻水、くしゃみ、目のかわき、かゆみ

治療のアプローチ

治療のアプローチは、臨床症状のグループ分けに応じて個別に行う必要がある。しかし一般的には、COVID-19の急性症状期に不十分な抗ウイルス治療（イベルメクチン）を受け、急性期に不十分な抗炎症／マクロファージ再分極治療（コルチコステロイド、スタチン、オメガ3脂肪酸、フルボキサミン、イベルメクチンなど）を受けた患者は、ポストCOVID-19症候群を発症する可能性が非常に高いと考えられている。

呼吸器症状が継続している患者では、胸部画像診断（できれば胸部CTスキャン）が提案される。未解決の肺炎（組織性肺炎）がある場合は、コルチコステロイド（プレドニゾン）を投与し、注意深く経過観察する必要がある。CRPを測定し、これらの患者にはコルチコステロイドの増量（CRPに応じて滴定）を行うべきである。

敗血症性ショックから回復した患者と同様に、 [420]長期にわたる（何ヶ月もの）免疫障害と、炎症誘発性および抗炎症性のサイトカインの上昇がLHCSの原因となっている可能性がある。これは単球活性化症候群の結果である可能性が高く、したがって単球再分極療法が適応となる。また、サイトカインパネルを用いることで、抗炎症療法（CCR5高値の患者にはマラビロク）が可能になるかもしれない。

ω-3脂肪酸と同様に、コルチコステロイドはProtectin D1やResolvin D4などの解決促進脂質の発現を増加させることが証明されていることに留意すべきである。 [421]

COVID-19組織性肺炎から回復した患者のうち、未知数の患者が肺線維症を発症し、それに伴って活動が制限される。肺機能検査では、残量およびDLCOの減少を伴う拘束型のパターンが示される。これらの患者は、肺線維症に精通した肺専門医に紹介すべきである。このような患者には抗線維化療法が有効である可能性があるが [380-383]、この療法をより一般的に推奨するにはさらなるデータが必要である。

上述のように、セロトニン受容体遮断薬であるシプロヘプタジンは肺線維症のリスクを減少させる可能性がある。[256]

参考文献

256. Skurikhin EG, Andreeva TV, Khnelevskaya ES et al. Effect of antiserotonin drug on the de-velopment of lung fibrosis and blood system reactions after intratracheal administration of bleomycin. Bull Exp Biol Med 2012; 152:519-23.

380. Seifirad S. Pirfenidone: A novel hypothetical treatment for COVID-19. Medical Hypotheses 2020; 144:11005.

381. Saba A, Vaidya PJ, Chavhan VB et al. Combined pirfenidone, azithromycin and prednisolone in post-H1N1 ARDS pulmonary firbosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2018; 35:85-90.

382. Spagnolo P, Balestro E, Aliberti S et al. Pulmonary fibrosis secondary to COVID-19: a call to arms? Lancet Resp Med 2020; 8:750-752.

383. George PM, Wells AU, Jenkins RG. Pulmonary fibrosis and COVID-19: the potential role for antibibrotic therapy. Lancet Resp Med 2020; 8:807-15.

400. Carfi A, Bernabei R, Landi F. Persistent symptoms in patients after acute COVID-19. JAMA 2020.

401. Prescott HC, Girard TD. Recovery from Severe COVID-19. Leveraging the lessons of survival from sepsis. JAMA 2020.

402. Greenhalgh T, Knight M, A’Court C et al. Management of post-acute Covid-19 in primary care. BMJ 2020.

403. Chopra V, Flanders SA, O’Malley M. Sixty-day outcomes among patients hospitalized with COVID-19. Ann Intern Med 2020.

404. Mandal S, Barnett J, Brill SE et al. ‘Long-COVID’: a cross-sectional study of persisting symp-toms, biomarker and imaging abnormalities following hospitalization for COVID-19. Tho-rax 2020.

405. Michelen M, Manoharan L, Elkheir N et al. Characterising long-term covid-19: a rapid living systematic review. medRxiv 2020.

406. Huang C, Huang L, Wang Y et al. 6-month consequences of COVID-19 in patients dis-charged feom hospital: a cohort study. Lancet 2021.

407. Logue JK, Franko NM, McCulloch DJ et al. Sequelae in adults at 6 months after COVID-19 infection. JAMA Network Open 2021; 4:e210830.

408. Janiri D, Carfi A, Kotzalidis GD et al. Posttraumatic stress disorder in patients after severe COVID-19 infection. JAMA Psychiatry 2021.

409. Voruz P, Allali G, Benzakour L et al. Long COVID neuropsychological deficits after severe, moderate or mild infection. medRxiv 2021.

410. Al-Aly Z, Xie Y, Bowe B. High-dimensional characterization of post-acute sequalae of CO-VID-19. Nature 2021.

411. Yong SJ. Long-haul COVID-19: Putative pathophysiology, risk factors, and treatments. me-dRxiv 2020.

412. Taquet M, Geddes JR, Husain M et al. 6-month neurological and psychiatric outcomes in 236 379 survivors of COVID-19: a retrospective cohort study using electronic health re-cords. Lancet Psychiatry 2021.

413. Afrin LB, Weinstock LB, Molderings GJ. COVID-19 hyperinflammation and post-Covid-19 illness may be rooted in mast cell activation syndrome. Int J Infect DIs 2020.

414. Bryce C, Grimes Z, Pujadas E et al. Pathopysiology of SARS-CoV-2: targeting of endothelial cells renders a complex disease with thrombotic microangiopathy and aberrant immune response. The Mount Sinai COVID-19 autopsy experience. medRxiv 2020.

415. Lu Y, Li X, Geng D et al. Cerebral micro-structutal changes in COVID-19 patients – An MRI-based 3-month follow-up study. EClinicalMedicine 2020.

416. Franke C, Ferse C, Kreye J et al. High frequency of cerebrospinal fluid autoantibodies in COVID-19 patients with neurological symptoms. Brain,Behavor, and Immunity 2021.

417. Sirous R, Taghvaei R, Hellinger JC et al. COVID-19-associated encephalopathy with ful-minant cerebral vasoconstriction: CT and MRI findings. Radiology Case Reports 2020;15:2208-12.

418. Magro CM, Mulvey JJ, Laurence J et al. Docked severe acute respiratory syndrome corona-virus 2 proteins within the cutaneous and subcutaneous microvasculature and their role in the pathogenesis of severe coronavirus disease 2019. Human Pathology 2020; 106:106-16.

419. Theoharides TT, Cholevas C, Polyzoidis K et al. Long-COVID syndrome-associated brain fog and chemofog: Luteolin to the rescue. Biofactors 2021; 47:232-41.

420. Riche F. Protracted immune disorders at one year after ICU discharge in patients with sep-tic shock. Crit Care 2018; 22:42.

421. Andreakos E, Papadaki M, Serhan CN. Dexamethasone, pro-resolving lipid mediators and resolution of inflammation in COVID-19. Allergy 2020.

422. COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of COVID-19. www.nice.org.uk/ guidance/ng188 . 2020. National Institute for Health and Care Excellence. 4-26-2021.

423. Sanabria-Mazo JP, Montero-Marin J, Feliu-Soler A et al. Mindfulness-based program plus amygdala and inusla retraining (MAIR) for the treatment of women with fibromyalgia: A pilot ramdomized controlled trial. J Clin Med 2020; 9:3246.

424. Theoharides TC. COVID-19, pulmonary mast cells, cytokine storms, and beneficial actions of luteolin. Biofactors 2020; 46:306-8.

425. Bawazeer MA, Theoharides TC. IL-33 stimulates human mast cell release of CCL5 and CCL2 via MAPK and NF-kB, inhibited by methoxyluteolin. Eur J Pharmacol 2019; 865:172760.

426. Weng Z, Patel AB, Panagiotidou S et al. The novel flavone tetramethoxyluteolin is a potent inhibitor of human mast cells. J Allergy Clin Immunol 2015; 135:1044-52.

427. Patel AB, Theoharides TC. Methoxyluteolin inhibits neuropeptide-stimulated proinflam-matory mediator release via mTOR activation from human mast cells. J Pharmacol Exp Ther 2017; 361:462-71.

428. Calis Z, Mogulkoc R, Baltaci AK. The roles of flavonols/flavonoids in neurodegeneration and neuroinflammation. Mini Rev Med Chem 2020; 20:1475-88.

免責事項

I-RECOVERプロトコルは、臨床経験のみから生まれたものであるため、Long Haul COVID-19 Syndromeの潜在的に有益な経験的治療アプローチに関して、医療従事者への教育を目的としている。本サイトやリリースに記載されている内容を理由に、専門家のアドバイスを無視しないでほしい。本サイトは、いかなる患者に対しても、専門的な医学的アドバイス、診断、治療に代わるものではない。個々の患者の治療は多くの要因によって決定されるため、医師または資格を有する医療従事者の判断に依拠する必要がある。ご自身の病状や健康について疑問がある場合は、必ず医師のアドバイスを受けてほしい。