腸管透過性と食品・サプリメント・乳酸菌

腸管透過性の改善

概日リズムの最適化

腸の機能は概日リズム変動に従って活動する。マウスの実験において遺伝的、環境的変化による概日リズムを破壊は、タイトジャンクションタンパク質オクルディンを介してリーキーガットを引き起こすことが示されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3688973/

ダイエット

FODMAPダイエット

食物の吸収性が低い短鎖炭水化物は、近位結腸への水分および発酵性基質の送達を増加させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20102355/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21105792/

食品

ナツメグ・ベイリーフ

黒コショウ（パイパー黒））、ピーマン、ナツメグ、およびベイリーフ抽出物は、TEERの増加を引き起こしたが、小分子の透過性およびZO-1の組織化は影響を受けなかった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9042350

スターアニス・紅茶

スターアニス（Illicium anisatum）

紅茶（Camellia sinensis）

リンデン（Tilia vulgaris）セイヨウシナノキ

クロツグ(Arenga engleri)

これらの抽出物はTEERを増加させた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14586128

黒コショウ（ピペリン）

黒コショウ、ピーマンに含まれるピペリンによってイオン透過性の低下が引き起こされた。

ピーマン中の活性化合物はカプシアノシドとして同定され、これはアクチンフィラメントを再編成し、そしてTEERを減少させることが示された。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9042350

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9482766

プレバイオティクス/繊維

イヌリン

イヌリンを濃縮させたパスタの投与群は、ゾヌリンを低下させ腸管バリア機能を維持した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23244539

ガラクトオリゴ糖

ガラクトオリゴ糖の投与は、ラットの腸管バリア機能を有意に改善する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19525042

β-ラクトグロブリン

βラクトグロブリンは、ホエータンパク質の50%を占める不溶性のタンパク質。

βラクトグロブリンの投与はPKC阻害剤でTEERが減少した細胞を増加させた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9805387

ビタミン・栄養

ビタミンA

ビタミンAおよびその誘導体は腸管細胞の成長と分化を調節することが示されている。

ビタミンA欠乏は腸内細菌叢の変化を引き起こすことで腸管バリアを損なう。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18495461/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9165000/

www.jstage.jst.go.jp/article/jnsv/56/6/56_6_347/_pdf

ビタミンC

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231718309480

ビタミンD

ランダム化比較試験　2000IU/日のビタミンD投与は、寛解期クローン病患者の腸管透過性を維持する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26137304

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6116667/

亜鉛

亜鉛欠乏はオクルディンの脱リン酸化およびβカテニン、ZO-1の過剰リン酸化を引き起こし、膜バリアの損傷を誘導した。培地が亜鉛で満たされた時これらは引き起こされなかった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18716167

グルタミン

グルタミンは透過性が増加したCaco-2細胞の回復させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12915221

短鎖脂肪酸（SCFA）

酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、吉草酸塩などの有機酸は、結腸内の未消化食物炭水化物の腸内微生物発酵によって産生される。

その中でも酪酸塩は腸管バリアを維持するための特別な役割を有している。酪酸塩の欠乏はタイトジャンクションでの病変を引き起こすが、補充はIBD（潰瘍性大腸炎）でのタイトジャンクションの回復に寄与し得る。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22731715/

大腸炎のラットモデルの実験では、酪酸塩による治療がタイトジャンクションの完全性の維持およびTNFα放出の阻害と関連して、経上皮抵抗性の回復をもたらすことを示した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11099058/

ハーブ

ケルセチン、フラボノイド

ブドウやタマネギに含まれるケルセチンなどのフラボノイドは、上皮細胞の上皮抵抗性やクローディン-4の発現を増加させラットの腸管バリア機能を増強した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19538315/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22731722/

ケルセチンはクローディン-4発現を増加させ、上皮バリア機能を強化する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18492835

ケルセチンはオクルディン、オクルディン-2、クローディン-1、クローディン-4の発現を介して腸管バリア機能を強化する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19297429

クルクミン

クルクミンの経口補給は、腸内細菌ではなく直接的にラットの腸管バリア機能を改善させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4177397/

クルクミンは、ヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）をアップレギュレーションすることにより、腸管バリアの損傷を改善する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22392462

クルクミンはラットの腸管透過性を改善させた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28733234

クルクミン投与はラットの腸粘膜組織構造を有意に改善しTNF-αを低下させた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26937210

薬剤

メトホルミン

マウスの慢性的なフルクトース溶液の摂取はオクルディン、ZO-１の喪失と細菌内毒素の増加と関連しており、メトホルミン投与フルクトース誘発による脂肪症の発症を予防した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22525431/

カンナビス・サティバ

カンナビノイドは炎症誘発性腸管透過性に対して、相反する効果を有する。

テトラヒドロカンナビノール（THC）、カンナビジオールは、サイトカイン誘発性の増加した透過性に対する回復を加速させた。

一方でアナンダミド、2-アラキドニルグリセロールは、サイトカインの存在下でさらに透過性を増加させた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21745190/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135307/

メラトニン

メラトニン分泌の減少はアルコール中毒被験者の腸管透過性の増加と相関する。メラトニン補給は潜在的な治療法となる可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4469868/

 

プロバイオティクス

プロバイオティクス

プロバイオティクスによるタイトジャンクションの増加

academic.oup.com/jn/article/141/5/769/4600243

Nissle 1917（EcN）

en.wikipedia.org/wiki/Escherichia_coli_Nissle_1917

プロバイオティック大腸菌 Nissle 1917（EcN）は、腸管病原性大腸菌株によるT84およびCaco-2細胞の感染によって引き起こされる腸バリアの破壊を防ぎ、タイトジャンクションと上皮バリアの修復をもたらす。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17087734/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18074031/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22101077/

クローディン-14発現の増加

ビフィドバクテリウム・インファンティスY1

プロバイオティクス製品VSL＃3の成分の1つであるビフィドバクテリウム・インファンティスY1によって分泌される代謝産物はZO-1とオクルディンの発現を増加させ、クローディン2の発現を減少させて経上皮抵抗性に対する効果を高め、イオン分泌を変えることにより、腸管透過性の改善をする。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22848704/

Lactobacillus plantarum MB452

プロバイオティック株Lactobacillus plantarum MB452（VSL3プロバイオティック由来）は、オクルディンおよびシンギュリン遺伝子の転写を誘導することで、腸バリア機能を改善する可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21143932/

L.サリバリウス株UCC118　CCUG38008

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22961803

L.ラムノサスGG

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22538402

ラクトバチルス・カゼイ株DN-114 001

プロバイオティクスLactobacillus casei DN-114 001の溶解物は、腸バリア機能を強化し、腸内微小環境を変化させることによって大腸炎を改善する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22132181

L.カゼイシロタ株

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22749137

Bifidobacterium lactis CNCM I-2494

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22272920

Lactobacillus brevis SBC8803

SBL88乳酸菌（学術名：Lactobacillus brevis SBC8803）が動物試験にて高い腸管バリア機能を持つ。

www.sapporobeer.jp/kenkyu/frontia/sbl88_barrier.html

Lactobacillus paracasei A221

A221株は、クローディン-4の遺伝子発現量を増やすことにより、タイトジャンクションを強固にし、腸管上皮バリア増強作用を発揮することが示唆される。

prtimes.jp/main/html/rd/p/000000038.000000598.html

プレバイオティクス

 

その他

糞便移植

クロストリジウム・ディフィシレ菌によって引き起こされる治療が困難な大腸炎に対して、糞便移植はよく反応する。

FDAは、C. difficileの治療においてのみ糞便移植の医学的利用を許可している。しかし実際には、多くの患者が深刻な腸内マイクロバイオームのかく乱により、他の治療法に十分に反応しないことから、多くの診療所が糞便移植の支援を行っている。

糞便移植の使用は、数割の患者が改善を示すが多くでは利益がなく、改善を示す患者と同数の患者が症状の悪化を報告している。明らかな問題はどの便が健康であるかをどういった方法で確認し、移植に使用できるかがわからないという点である。健康な糞便に含まれる構成成分は明確にはわかっていない。

また、糞便に含まれる可能性のあるすべての病原体を測定できるかどうかもわからない。糞便移植は輸血に似ている。血液が安全であるためにはドナーは健康でなければならないが 「健康な便」を見分ける技術はまだ限られており、安全なドナーの担保ができない。

胆汁

サイトカイン

IL-10、HB-EGF

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2699410/

腸内環境を改善させる因子の活性

アルカリフォスファターゼ活性

• 黒胡椒
• ピペリン
• 赤唐辛子
• カプサイシン
• 生姜
• 酪酸ナトリウム
• 亜鉛
• マグネシウム
• カルシウム
• クルクミン
• オメガ3脂肪酸
• ビタミンD
• ビタミンK2
• ラクトフェリン
• L-グルタミン
• フージュン茶(Fuzhuan tea )水溶性抽出物
• ハーブ煎じ薬（Yu Ping Feng San）
• ルチン(おそらく)
• アピゲニン(おそらく)
• チタン(ナノ粒子)
• 二酸化ケイ素(ナノ粒子)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4698684/

…www.researchgate.net/publication/269169361_Curcumin_and_Chronic_Kidney_Disease_CKD_Major_Mode_of_Action_through_Stimulating_Endogenous_Intestinal_Alkaline_Phosp

academic.oup.com/nutritionreviews/article-abstract/77/10/710/5488931?redirectedFrom=fulltext

www.foodandnutritionjournal.org/volume5number3/low-alkaline-phosphatase-alp-in-adult-population-an-indicator-of-zinc-zn-and-magnesium-mg-deficiency/

アルカリフォスファターゼ低下・阻害

• セージオイル
• オレガノ油
• L-フェニルアラニン(競合的阻害剤)
• アスパルテーム
• BCAA(非競合阻害剤)
• 大豆種子貯蔵タンパク質b-コングリシニン(b-conglycinin)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4698684/

プレグナンX受容体アゴニスト

ビタミン類・栄養化合物

• αリポ酸
• ビタミンE
• K2
• リノレン酸
• 胆汁酸

ハーブ類

• グッグル
• セントジョーンズワート
• クルクミン
• イチョウ葉
• ケルセチン
• ジインドリルメタン　DIM（アブラナ科野菜）
• 高麗人参（ジンセノサイドRb1）
• バイカレイン
• クローブ
• ケンフェロール
• クリシン
• ピペリン
• アルテミシニン（よもぎ）
• タイム

ホルモン

• プロゲステロン
• プレグネノロン
• コルチゾール
• テストステロン
• エストラジオール
• T4、リバースT3

薬剤

• ニコチン
• リファンピシン
• バルプロ酸
• スピロノラクトン
• ロバスタチン、シンバスタチン
• フィナステリド

ファルネソイドX受容体（FXR）

作成中

腸管透過性を増加させる要因の回避

TEER　=　経上皮電気抵抗　タイトジャンクションのバリア機能を評価する方法として広く用いられる。バリア機能が低下するとTEERの数値も低くなる。

食事・食材

大量の砂糖や脂肪

脂肪や炭水化物の多い西洋型の食事によって腸管透過性に顕著な影響が生じた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22326433/

高カロリー、西洋型の食事

カロリーの高い内毒素血症の増加と関連して高脂肪食は腸の透過性を高めた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22110050/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22717075/

フルクトース

食事に含まれる糖のうち、フルクトースが腸内細菌の過剰増殖と腸管透過性の増加と関連していることが示された。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19637282/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19713474

小麦（グリアジン）

小麦などに含まれるグリアジンは、in vitroでオクルディンとZO-1の相互作用が損なわれ、細胞骨格が再構成され、単層透過性が増加する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16635908

グリアジンはゾヌリンの分泌を誘導しPKCを介した細胞骨格の再編成を引き起こす。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12524403

レクチン

レクチンは穀物、豆類、ナッツ、ジャガイモなどに含まれるタンパク質。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10884708

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16635908

中鎖脂肪酸（カプリン酸、ラウリン酸）

中鎖脂肪酸であるカプリン酸（Ｃ１０）、ラウリン酸（Ｃ１２）が、壁細胞の流動性を増加させた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9435199

DHA・γリノレン酸・EPA

 

トリプトファン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1991832

カイエンペッパー・パプリカ

カイエンペッパー、パプリカなどの香辛料はTEER（傍細胞イオン透過性の尺度である経上皮電気抵抗）を急激に低下させ、タイトジャンクションにおいて高分子の透過性を高めた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9482766

ホップ・マリーゴールド

300種類以上の食品抽出物から、腸の透過性に影響をおよぼす化合物のスクリーニング。以下の4つの抽出物がTEERを減少させた。

ホップ（Humulus lupulus）

マリーゴールド（Tagetes erecta）

ガランガル（Alpinia officinarum）アジア料理で使われるショウガ科の植物

メグスリノキ(Acer nikoense )　

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14586128

 

薬剤

NSAID

NSAID治療を利用する患者の60~80%で、腸管バリア機能に問題が見られる。

NSIADの仕様による腸内細菌への影響と、その分解生成物が原因という一部の研究者の指摘がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8500743

IBS患者の腸管透過性は、NSAIDを摂取しなければ健常者と変わらない。

アセチルサリチル酸はNSAIDと対照的に、腸粘膜への損傷は少ない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3345876?dopt=Abstract&holding=npg

プロトンポンプ阻害薬

PPIが腸管バリア機能におよぼす影響のメカニズムは細胞死などによるものではなく、腸管透過性の調節作用によるものと考えられる。

www.nature.com/articles/ctg201654

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22288900

ライフスタイル

激しい運動

高強度、長時間の運動は迷走神経活動を低下させ腸管バリアの完全性を低下させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26415977

一晩の絶食後の激しい運動は、健康な若い男性の腸管透過性を増加させた。しかし一週間後に繰り返すと適応反応が見られた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27808433

持久力運動は、健康な男性の超透過性を増加させた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28117717

軍人の戦闘訓練によるストレスは腸の透過性を変化させた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26506213

長期間（4週間）の強い戦闘訓練は、兵士のストレス、不安を増加させるだけでなく、胃腸症状、免疫の活性、腸管透過性も増加させた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23432460

疾患

 

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19398441

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17545772

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22837345/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22637702/

IBS患者においてZO-1の有意な減少

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18824556/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20565734

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21890812/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22903521/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21862983/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10801176/

アレルギー性疾患

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19889194

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19220322

栄養失調

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9577348/

感染性下痢

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19115471

NAFLD

NASH

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19679262/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17823788

2型糖尿病

肥満

サイトカイン

IL-1、IL-4、IL-6、IL-13、TGFβ？、HGF、PDGF

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2699410/