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Interplay of Opposing Effects of the WNT/β-Catenin Pathway and PPARγ and Implications for SARS-CoV2 Treatment
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8076593/
Published online 2021 Apr 13. doi: 10.3389/fimmu.2021.666693
概要
新型コロナウイルスSARS-CoV-2（重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス）を原因とするコロナウイルス感染症2019（COVID-19）は，急速にパンデミックの規模に達している。COVID-19の患者で観察されたサイトカインプロファイルでは、IL-1β、IL-2,IL-6,TNF-αのレベルが上昇し、NF-κB経路の活性が高まっていることが明らかになっている。
最近では、WNT/β-カテニン経路のアップレギュレーションが炎症と関連し、ARDS（acute respire distress syndrome)特にCOVID-19患者ではサイトカインストームが生じることが明らかになっている。
いくつかの研究では、WNT/β-カテニン経路がPPARγと相反する相互作用をしていることが多数の疾患で示されている。さらに、最近の研究では、COVID-19患者のサイトカインストームを標的とすることで、PPARγアゴニストが炎症や免疫調整剤のモジュレーターとして興味深い役割を果たすことが強調されている。
SARS-CoV2感染では、WNT/β-カテニン経路のアップレギュレーションに関連して、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）の減少が見られる。SARS-CoV2は、ACE2の発現を介して、肺以外のヒトの臓器に侵入する可能性がある。
PPARγアゴニストがACE2の発現を増加させるという事実が強調されており、COVID-19の治療におけるPPARγアゴニストの役割の可能性が示唆されている。
この総説では、SARS-CoV2感染における正統的なWNT/β-カテニン経路とPPARγの相反する相互作用と、この文脈におけるPPARγアゴニストの有益な役割の可能性に焦点を当てている。
キーワード
COVID-19,WNT/β-カテニン経路、PPARγ、ACE2,サイトカイン・ストーム
はじめに
新型コロナウイルスSARS-CoV-2（重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス）によるコロナウイルス感染症2019（COVID-19）は、瞬く間にパンデミックの規模に達した。SARS-CoV-2は、SARS-CoVと同様、β-コロナウイルスファミリーの一員である。COVID-19患者の大半は、軽度から中等度の臨床症状を示するが(1, 2)、一部の患者は重度の肺炎を発症したり、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)や多臓器不全に陥ったりして、高い死亡率を示する。それにもかかわらず、Corona Virus Diseases-19（COVID-19）の病態生理はいまだに不明である。現在、生命を脅かすARDS患者において、ウイルスによって誘導された炎症性サイトカイン（インターロイキン（IL）-6や腫瘍壊死因子-α（TNF-α）など）が、この疾患の後期に炎症を増強するという証拠が増えてきている（3-5）。このような知見は、IL-6の高値が死亡率の予測因子であることを示す最近の研究でも裏付けられている(6)。COVID-19患者のサイトカインプロファイルでは、インターロイキン-1β（IL-1β)IL-2,IL-6,および腫瘍壊死因子-α（TNF-α）の濃度が上昇していることが明らかになっている（7）。TNF-αは、IL-6発現の主要な活性化因子の一つであり、ベースラインの血漿中のIL-6レベルの上昇は、生存の可能性が低いことを予測させる(7)。さらに、COVID-19患者ではTh17細胞の割合が増加し、IL-6が刺激されることが観察されている(8)。最近では、WNT/β-カテニン経路のアップレギュレーションが、ARDS(9)、特にCOVID-19患者の炎症やサイトカインストームと関連していることが明らかになっている(10)。いくつかの研究では、多くの疾患において、WNT/β-カテニン経路がPPARγ（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ）と相反する相互作用をしており、一方の作用が他方の作用と相反することが示されている(11-14)。最近の研究では、COVID-19患者のサイトカインストームを標的とすることで、PPARγアゴニストが炎症や免疫調整剤のモジュレーターとしての役割を果たす可能性も強調されている（15, 16）。この総説では、SARS-CoV-2感染におけるWNT/β-カテニンとPPARγの相反する相互作用と、この文脈におけるPPARγアゴニストの潜在的な役割に焦点を当てている。
炎症とSARS-CoV-2感染症
SARS-CoV-2感染症の症状の重さは、ウイルス感染と宿主の免疫システムに依存する。患者のCOVID-19サイトカインプロファイルは、マクロファージの活性化を示すサイトカインの放出と密接に関連しており、TNF-α、IL-6,インターフェロン-γ（IFN-γ）などのサイトカインのレベルが上昇している(4)。
これらのサイトカインが増加すると、血液中の酸素濃度が低下し、息切れを伴うARDSの特徴となる(17)。SARS-CoV-2の感染は、主に肺の気道、肺胞、血管系、マクロファージの内皮細胞にダメージを与える。SARS-CoV-2は、アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)の受容体をリクルートして感染する(18)。SARS-CoV-2感染症の肺では、ACE2受容体の発現が低下し、レニン・アンジオテンシン系を調節できなくなり、体液・電解質バランス、血圧レベルが損なわれ、気道の血管伝染性と炎症プロセスが増加する(19-21)。
SARS-CoVは、いくつかの免疫抑制タンパク質を取り込み、それによって免疫反応を増大させる(22)。SARS-CoVは、インターフェロンのシグナル伝達に拮抗するいくつかの構造的および非構造的タンパク質を増強する。インターフェロンシグナルの停止は、
- a)パターン認識受容体(PRR)を介したウイルスRNAの認識を妨げる、
- b)トール様受容体-1(TLR-1)とレチノイン酸誘導遺伝子I(RIG-I)を阻害することでI型インターフェロンタンパク質の合成を低下させる、c)STAT経路の活性を高める、といった反応が考えられる(23)。
SARS-CoV-2ウイルスは、感染した上皮細胞や内皮細胞に大規模な損傷を与え、サイトカインやケモカインが過剰に放出される(18)。SARS-CoV-2では、カスパーゼ-1の刺激により、IL-1βやIL-6などの炎症性サイトカインの産生が促進される(24)。これらのサイトカインは、Tリンパ球や単球などの他の免疫細胞と結合する(8, 25)。重症のCOVID-19患者では、顆粒球コロニー刺激因子（G-脳脊髄液)IL-2,IL-6,IL-10,単球化学吸引ペプチド（MCP）-1)マクロファージ炎症性タンパク質1α（MIP1α)TNF-αの濃度が上昇している（26）。
核内因子-κB(NF-κB)経路は、主な炎症過程の一つである。NF-κBは、Relタンパク質ファミリーに属するヘテロ二量体の転写因子である。生理的条件下では、NF-κB経路のヘテロ二量体の優勢な形態であるRelA/p50は、IkBタンパク質によって細胞質で不活性化される(27)。SARS-CoVに感染すると、炎症性サイトカインや成長因子が放出されてIkBキナーゼ（IKK）が活性化され、IKKはユビキチン化機構を介してIkBタンパク質をリン酸化・分解する（28）。
NF-κB経路は、サイトカイン・ストームの原因となる炎症性遺伝子の発現を調節することができる。SARS-CoV-2は、NF-κB経路の核内移行を誘導し、IL-6の発現を刺激することができる(28)。SARS-Cov-2(32)を含むSARS-CoV(29-31)がNF-κB経路を活性化することは、数多くの研究で明らかにされている。
WNT/β-カテニンの正準経路
WNTという名称は、Wingless drosophila melanogasterとそのマウスホモログであるIntに由来する。正準WNT/β-カテニン経路は、いくつかのメカニズムに関与しており、胚発生、細胞増殖、移動と極性、アポトーシス、器官形成などのシグナル伝達を制御している(33)。それにもかかわらず、WNT/β-カテニン経路は、炎症、代謝性疾患、神経疾患、精神疾患、線維化、癌プロセスなどのいくつかの病理学的疾患で変化することがある(34-42)。
WNTリガンドは、分泌型の脂質修飾糖タンパク質のファミリーに属している(43)。WNTリガンドは、中枢神経系(中枢神経系)に局在する神経細胞や免疫細胞によって産生される(44)。WNT経路の機能不全は、多くの神経変性疾患に影響を及ぼす(11, 45-48)。正規のWNT経路は、β-カテニン、T-細胞因子およびリンパ系エンハンサー因子（TCF/LEF）から構成される。β-カテニンの細胞質への蓄積は、破壊複合体AXIN、腫瘍抑制因子adenomatous polyposis coli (APC)、およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3 (GSK-3β)によって調節される。WNTリガンドが存在しない場合、破壊複合体は、細胞質のβ-カテニンのリン酸化に関与し、そのプロテアソーム破壊を導く。しかし、WNTリガンドが存在すると、WNTリガンドがFrizzled (FZL) やLDL受容体関連タンパク質5/6 (LRP 5/6) と結合して破壊複合体を遮断し、β-カテニンのプロテアソームへの分解を阻止する。β-カテニンは核に移動し、TCF/LEFと相互作用する。これにより、WNT標的遺伝子が刺激される(49-51)。
グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3β(GSK-3β)は、WNT/β-カテニン経路の主要な阻害因子の一つである(35, 36, 52-55)。GSK-3βは、細胞内のセリン・スレオニンキナーゼとして、WNTシグナルの主要な負の制御因子である(56)。GSK-3βは、細胞膜シグナル、細胞極性、炎症など、多くの種類の病態制御に関与している(57-59)。GSK-3βは、細胞質のβ-カテニンをダウンレギュレートして安定化させ、その核移動を促進することで相互作用する(60)。
最近、WNT/β-カテニン経路と炎症との間に、活性化されたNF-ϰB経路によって表現される正の相互作用が観察されている(37)。WNT/β-カテニンが過剰に刺激されると、IϰB-αの分解が促進され、その後、NF-ϰB経路のトランザクティヴ化が起こる(61)。WNT/β-カテニン経路は、COXの発現を増加させ、それが炎症反応に影響を与える(62)。さらに、NF-ϰB経路は、GSK-3βをダウンレギュレートし、β-カテニンシグナルをポジティブに増強する(63, 64)。
WNT/β-カテニン経路とSARS-CoV-2感染症
免疫細胞から分泌されるWNTリガンドは、炎症反応や免疫細胞の調節を制御することがいくつかの研究で示されている(65-68)。さらに、WNTリガンドは、組織の損傷と修復に大きな役割を果たしている(65)。WNT/β-カテニン経路は、重症敗血症による急性肺損傷や敗血症マウスモデルで発現が増加している(67, 69)。WNT経路は、敗血症やARDSで損傷を受けるため、線維化や炎症に大きな役割を果たしている(66, 70)。COVID-19患者では、形質転換成長因子(TGF-β)がWNT/β-カテニン経路を刺激するため、肺線維症(70)や肺感染症(10, 71)のリスクが高くなる(表1)。いくつかの研究では、TGF-β経路とWNT/β-カテニン経路が正のフィードバックでお互いをアップレギュレートすることが示されている(54, 88)。
表1 WNT/β-カテニン経路が調節されるメカニズムと、SARS-CoV-2感染症の治療におけるPPARγアゴニストの役割の可能性
| 目標 | 表現 | 共変調器 | 病気の合併症 | モデル | 参考文献 |
|---|---|---|---|---|---|
| WNT /β-カテニン | 増加する | TGF-β | 肺線維症 | COVID-19人の患者 | （65） |
| WNT /β-カテニン | 増加する | TGF-β | 肺感染症 | COVID-19人の患者 | （10、67） |
| 血清IL-6 | 増加する | – | – | COVID-19人の患者 | （72） |
| IL-10、TGF-β | 増加する | PAI-1 | 肺線維症 | COVID-19人の患者 | （73） |
| TGF-β | 増加する | – | ECM調節不全 | COVID-19人の患者 | （74、75） |
| TGF-β | 増加する | PAI-1とコラーゲンI | 肺線維症 | SARS-コロナウイルス患者 | （76） |
| ACE2 | 減少 | スパイク（S）ウイルスタンパク質 | 線維症、内皮機能障害、炎症の増加、酸化ストレス | COVID-19人の患者 | （77 – 80） |
| ACE2 | 増加する | ピオグリタゾン | – | 動物モデル | （81） |
| ACE2 | 増加する | ピオグリタゾン | – | COVID-19患者の仮説研究 | （82） |
| NF-κB | 減少 | ピオグリタゾン | – | COVID-19人の患者 | （15、83） |
| サイトカインストーム | 減少 | PPARγアゴニスト | – | COVID-19人の患者 | （84 – 86） |
| SARS-CoV-2RNAの合成と複製 | 減少 | ピオグリタゾン（3CL-Pro阻害剤として） | – | COVID-19患者の仮説研究 | （87） |
ACE2,アンジオテンシン変換酵素2,COVID-19,コロナウイルス感染症2019,Il-6,インターロイキン-6,NF-κB、核内因子-κB経路、PPARγ、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ、SARS-CoV、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス、TGF-β、トランスフォーミング成長因子β、TNF-α、腫瘍壊死因子α
TGF-β経路は、EMTや線維芽細胞の分化を促進することで線維化に関与する主要なシグナル伝達経路の一つである(89)。いくつかの炎症性サイトカインは、TGF-β経路と正の関係を持っている(89)。TGF-β経路とSmad経路の相互作用が肺線維症に関与している(90)。TGF-β/Smad経路は、SARS-CoVにおけるPAI-1合成の促進因子であることが示されている(91)。さらに、サイトカインはJAK/STAT経路を活性化し(92)、細胞のホメオスタシス、増殖、アポトーシスを調節不能にする(93)。IL-6は、Tヘルパー細胞のJAK/STAT経路を活性化し(4, 94)、免疫制御、リンパ球の分化、酸化ストレスなど、いくつかの生物学的機能を誘導する(72, 95)。重度の COVID-19 患者で観察される IL-6 の増加は、生存率の有意な低下と関連している（6, 96）。COVID-19 患者は、JAK/STAT 経路の制御異常(97)と TGF-β/Smad 経路の重要な役割(98)を示している。
重症の COVID-19 患者では、血清 IL-6 が非 COVID-19 被験者よりも有意に多い(99)。COVID-19患者の肺で炎症性サイトカインが過剰に産生されることは、マクロファージの活性化の増加と関連している(100)。全身性炎症のマウスモデルでは、PAI-1はToll-like Receptor-4 (TLR4)を介したマクロファージの活性化による宿主の炎症反応の制御に関与している(101)。NF-κB経路の活性化は、悪循環的にTGF-β経路を刺激する結果となり(73)、PAI-1と一致している(74)。したがって、重症のCOVID-19患者のマクロファージによるサイトカインの過剰産生には、PAI-1が一部関与していると考えられる(75)。PAI-1の発現は、IL-10の増加および活性化されたTGF-β経路と関連している(102)。したがって、COVID-19患者で観察される活性化されたTGF-β経路は、肺線維症のプロセスを促進する可能性がある(102)。COVID-19患者では、ECMの異常がTGF-β経路を刺激する原因の一つとなっている可能性がある（76, 103）（表1）。この刺激は、STAT経路によって誘導されるインテグリンαvβ6とトロンボスポンジンの活性化の原因となる(76, 104)。COVID-19患者では、TGF-β経路、STAT経路、PAI-1の間で悪循環が生じている(75)。さらに、コラーゲン、プロテオグリカン、インテグリン、結合組織成長因子、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)など、線維化に関与する標的は、TGF-β経路によって活性化される(105)。SARS-CoVのタンパク質は、TGF-βによって誘導されるPAI-1やコラーゲンIの発現を増強し、肺の線維化を誘導する可能性がある(106)。
PPARγ
PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors) は、PPRE (PPAR-response element) に結合するリガンド活性化転写因子である。PPARは核内でレチノイドX受容体（RXR）とヘテロ二量体を形成している(107)。それらは、DNA結合ドメインと相互作用して調節するリガンド結合ドメインで構成されている(108)。PPARは、細胞分化、タンパク質代謝、脂質代謝、発癌(109, 110)、脂肪細胞の分化、インスリン感受性、炎症(111, 112)など、数多くの病態生理プロセスに関与している。
PPARは3つのアイソフォームに細分化される。PPARは、PPARα、PPARγ、PPARβの3つのアイソフォームに分類される(113)。PPARγは、脂肪組織とマクロファージに高発現している(114)。PPARγのリガンドには合成品と天然品がある。PPARγリガンドには、血糖値降下作用やコレステロール低下作用がある。チアゾリジン系化合物(TZD)などのPPARγアゴニストは、2型糖尿病患者の治療(115)や、炎症活性の低下(115)に用いられている。天然のリガンドとしては、プロスタグランジンや不飽和脂肪酸などがある(116)。天然のリガンドには、プロスタグランジンや不飽和脂肪酸がある。さらに、チアゾリジン系などのPPARγリガンドは、炎症活性(12)、線維化過程(117)、肺の炎症(118)を直接減少させることができる。
脂肪細胞のミトコンドリアにおいて、ピオグリタゾン(30-45mg/日、3ヶ月間)は、ヒトではIL-6やTNF-αなどのサイトカインの発現を減少させることができる(119)。耐糖能異常のある患者において、ピオグリタゾンを4ヶ月（45mg/日）投与すると、単球のIL-1,IL-6,IL-8およびリンパ球のIL-2,IL-6,IL-8が減少する（120）。また、ピオグリタゾンは、アンジオテンシンII誘発性高血圧のラットモデルにおいて、フェリチンを減少させる可能性を示している（121）。さらに、ピオグリタゾンは、リポポリサッカライドで刺激されたアストロサイトにおいて、炎症性サイトカイン（IL-1b、IL-6,およびIL-8）の分泌を減少させ、抗炎症性のもの（例えば、IL-4およびIL-10）を増加させることができる（122）。ピオグリタゾン（7日間の治療）は、腹膜洗浄液中のTNF-αおよびIL-6のmRNAの発現を減少させることができた（15, 123）。さらに、ピオグリタゾンは、TNF-αの発現の正常化を通じて、肺の炎症および線維化（118）を抑制することがよく知られている（124）。ピオグリタゾンとロシグリタゾンの使用は、試験管内試験のウイルスタンパク質（HIVADA gp120）や生体内試験モデルへの曝露によって引き起こされるアストロサイトとミクログリアの初代混合培養において、炎症マーカーの増加とグルタミン酸トランスポーター（GLT-1）の発現の減少の両方を減少させることができる（125）。ピオグリタゾンは、神経炎症を減少させ、ミトコンドリアの呼吸を維持することができる(126)。また、ピオグリタゾンの使用は、CRPおよびIL-6レベルを減少させるという形で、心強い結果をもたらしている(127)。動物実験では、ピオグリタゾンは卵巣組織における炎症性サイトカインの産生を減少させることにより、敗血症や肺損傷による死亡率を減少させることが示されている(123)。
WNT/β-カテニン経路とPPARγの相反する相互作用
いくつかの研究では、がん、神経変性疾患、精神疾患、線維化過程を含む多くの疾患において、正統的なWNT/β-カテニン経路とPPARγが相反する形で作用することが示されている(47, 117, 128)。多くの疾患では、β-カテニンシグナルの過剰活性化によってPPARγの発現が低下する(12, 13, 48, 129-131)。PPARγアゴニストは、このクロストーク過程を通じて有望な治療法を提供すると考えられている(13, 132, 133)。実際、PPARγはβ-カテニンの負の標的遺伝子であると考えられている(134, 135)。WNT/β-カテニン経路とPPARγは、β-カテニンのTCF/LEFドメインとPPARγ内のカテニン結合ドメインを介して相互作用する(77, 136)。このつながりにより、WNT/β-カテニン経路活性の低下はPPARγの活性化を促進し(78)、一方、PPARγの過剰発現はβ-カテニンシグナルを抑制する(79)。
SARS-CoV-2感染症におけるWNT/β-カテニン経路とPPARγの相反する相互作用。ACE2仮説
SARS-CoV-2は、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）を主な細胞受容体として、ヒトに感染する（80, 137-139）（表1）。ACE2は、心血管や腎機能の調節に主要な役割を果たしており（140)SARS-CoV-2の感染にも主要な役割を果たしていることが示されている（80, 138）。SARS-CoV-2は、ACE2の発現を介して、肺以外のヒトの臓器に侵入する可能性がある（141）。最近の知見では、SARS-CoV-2に感染した肺組織では、ACE2の発現が低下していることが明らかになっている（142）。SARS-CoV-2は、SARS-CoVと同様に、ACE2受容体を介して細胞に直接アクセスすることが研究から明らかになっている（80, 143）。SARS-CoV-2に感染すると、スパイク（S）ウイルスタンパク質（1273アミノ酸長のタンパク質）と結合することで、ACE2の発現がダウンレギュレートされる（145）。ACE2の重要な役割は、アンギオテンシンIIをアンギオテンシン1-7に分解することである(146)。この分解メカニズムは、MLN-4760のような選択的ACE2阻害剤によって阻害される(147)。SARS-CoV-2に焦点を当てた最近の研究では、アンジオテンシンIIの蓄積が、線維化、内皮機能障害、炎症の増加、酸化ストレスにつながることが示されている(81)。さらに、アンジオテンシンIIはマクロファージの活性化、IL-6とTNF-αの両方の過剰発現と関連している(148)。さらに、ACE2の欠損は、COVID-19患者の予後を悪化させる可能性がある（148）。COVID-19患者では、ACE2の発現は、WNT/β-カテニン経路およびTGF-β経路と逆相関している（141）。ACE2は、免疫抑制剤に対する積極的な反応を示す予測マーカーであるPD-L1と正の関連を示している(142)。ACE2の刺激により、高血圧、心臓病、がん、COVID-19（141）など、WNT/β-カテニン経路のアップレギュレーションを示す疾患の治療において、ACE2が大きな保護的役割を果たすことができる。ピオグリタゾンを投与した腎虚血・再灌流誘導傷害ラットでは、WNT/β-カテニン経路のダウンレギュレーションとACE2発現の増加が認められている(82)。COVID-19患者の治療におけるPPARγアゴニストの役割の可能性を強調した研究は今のところほとんどないが、ロシグリタゾンは動物モデルでACE2発現を増加させることが示されており(81)、COVID-19の糖尿病患者にも使用できる可能性がある(85)。
SARS-CoV-2感染症におけるPPARγアゴニスト
現在までに、PPARγアゴニストとCOVID-19の発症との間の興味深い関連性に注目した研究はほとんどない。そのため、SARS-CoV-2感染症におけるPPARγアゴニストの役割は仮説的なものにとどまっている（15, 16）（表1）。現在のところ、臨床試験や無作為化試験は調査されていない。しかし、最近の研究レビュー論文では、ピオグリタゾンがCOVID-19患者の肺傷害を軽減する役割を果たす可能性があると仮定されている(15)。ピオグリタゾンは、COVID-19患者のCARD9の発現を低下させることにより、NF-kBおよびMAPK経路の活性化を抑制する可能性のある、もう一つの利用可能なチアゾリジン系薬剤である(15, 86)。いくつかの報告では、PPARγアゴニストがCOVID-19疾患におけるサイトカイン・ストームを調節する候補となりうることが示されている(87, 149, 150)。SARS-CoV-2感染症に関して、ピオグリタゾンの治療的役割の可能性が指摘されている(16)。ピオグリタゾンは、3CL-Pro阻害剤として作用し、SARS-CoV-2のRNA合成と複製をダウンレギュレートすることができる(151)。より具体的には、PPARγアゴニストは、単球およびマクロファージの両方において、TNF-α、IL-1,およびIL-6を含むいくつかの炎症性サイトカインの分泌を減少させることができる(152)。
最近の研究によると、COVID-19患者の多くは高血圧と糖尿病を患っているが、慢性閉塞性肺疾患を患っている患者はほとんどいない(153, 154)。さらに、最近のメタアナリシスでは、COVID-19患者では高血圧と糖尿病が併存疾患と高い関連性があることが示された(155)。PPARγアゴニストの主な役割の一つは、炎症を抑制するためにTNF-αの発現、Th17細胞の割合、NF-κB活性を低下させることである(12)。TNF-αやIL-6などの数多くの炎症性サイトカイン、ケモカイン、または細胞内経路は、PPARγの発現をダウンレギュレートすることができるが、脂肪細胞では、アディポネクチンがPPARγの発現を増加させ、その後、LPSによって誘導されるNF-ϰBの発現とIL-6の産生をダウンレギュレートする(156)。ピオグリタゾンは、炎症の2つの重要なメディエーターであるTNF-αとMCP-1の発現を減少させることにより、炎症を抑制する(157)。しかし、PPARγアゴニストの使用は、新しい分子では不利な点が少なくなったとはいえ、いくつかの副作用がある。PPARγアゴニストの使用は、副作用の有意な増加がないことを示す多くの研究にもかかわらず、心血管イベントを増加させる可能性がある(14)。
結論
COVID-19パンデミックを取り巻く状況が急速に変化している中で、この病気に関わる様々な経路をより深く理解することが不可欠である。SARS-CoV-2感染症では、TGF-βおよびSTAT経路に関連して、正規のWNT/β-カテニン経路がアップレギュレートされているようだが、一方でACE2およびPPARγの両方の発現がダウンレギュレートされており、炎症性マーカーの増加と相まって、このような現象が生じている。WNT/β-カテニン経路の活性化は、免疫シグナルや線維化プロセスの増加と関連していることから、この経路を阻害することで、SARS-CoV-2感染症を負の方向に制御することができると考えられる。PPARγアゴニストは、世界中で一般的に使用されている安価な治療法である。炎症、ACE2,WNT/β-カテニン経路を直接標的とするPPARγアゴニストは、臨床現場でSARS-CoV-2治療を行うための有望な候補であると考えられる。