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Intermittent Fasting: Is the Wait Worth the Weight?
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5959807/
2018 Jun; 7
概要
レビューの目的
動物モデルと最近の臨床試験から、間欠的絶食（IF）の基礎的なメカニズムと潜在的な利点をレビューする。
最近の知見
IFには数多くのバリエーションが存在し、研究プロトコルは、この体重減少傾向の解釈に大きな違いがある。ヒトを対象としたIF研究では、結果はさまざまだが、ほとんどの場合、体重減少はわずかで、代謝バイオマーカーの改善はわずかである。いくつかの動物モデルでは、IFが酸化ストレスを軽減し、認知機能を向上させ、老化を遅らせることがわかっている。さらに、IFには抗炎症作用、オートファジーの促進、腸内細菌叢の改善などの効果がある。有益性と有害性の比率は、モデル、IFプロトコル、開始時の年齢、および期間によって異なる。
まとめ
本研究では、IFの潜在的な有益性と、今後の調査の鍵となる領域について、総合的な観点から説明している。臨床試験では、カロリー制限とIFは同程度の体重減少とインスリン感受性の改善をもたらす。これらのデータは、IFが有望な体重減少法であることを示唆しているが、IFの試験はサンプル数が少なく、期間も限られている。より厳密な研究が必要である。
キーワード：断続的断食、ファスティング、肥満、カロリー制限、代謝、インスリン抵抗性、減量
はじめに
成人の3人に2人以上が過体重や肥満に悩まされており、アメリカ人は効果的な減量方法を模索している[1]。断食は、「次の大きな減量ブーム」と呼ばれているが [2]、多くの宗教的・民族的な文化に古くから根付いている [3]。間欠的断食（IF）にはさまざまな形態があるが、基本的には、定期的に食事を中断することが前提となっている。一般的なIFには、週に1〜2回、最大24時間の断食を行い、残りの日数は自由摂取とするものがあり、これは周期的長期断食（PF）または断続的カロリー制限（ICR）として知られている [4]、8時間だけ食事をし、残りの16時間は断食するなどの時間制限給餌（TRF)そして交互断食（ADF）などがある [5,6]。ほとんどのADFプログラムでは、饗宴日（アドリブ摂取）と断食日（エネルギー必要量の25%以下）を交互に行うが、断食日にはカロリー摂取を行わないプロトコルもある [4]。このように、ADFでは、特定のプロトコルに基づいて、断食の程度が異なる。
IFは、基礎科学研究と臨床試験から得られた新しい証拠により、注目を集め続けている。本論文では、これらの動向をレビューする。まず、断食に関わる代謝の重要な側面について概要を述べる。次に、体重減少と体組成の変化、インスリン感受性（Si)心血管バイオマーカー、加齢と認知、心理社会的要因、腸内マイクロバイオームなど、IFの結果に関する臨床試験データをレビューする。また、酸化ストレス、炎症、オートファジーの調節など、これらの効果の細胞メカニズムの可能性についても検討する。最後に、これらの結果の臨床的意義を評価し、今後の研究の方向性を示した。
方法
1970年から 2018年にかけて、PubMed/MEDLINEおよびclinicaltrials.govで、検索語：Intermittent Fasting, periodic, time-restricted, adipose, alternate-day fasting, ADF, and obesityを用いて、英語で行われた関連する臨床試験および動物実験を検索した。重要な論文の参考文献を確認し、追加の論文を特定した。レビューは、ここでは不可能なほどの詳細や参考文献を読者に提供するために引用されている。
このレビューに深みを持たせるために、研究はほとんどADFと修正ADFに関するものに限定した。TRFもIFの一分野であるが、TRFのみの研究は、特にTRFの定義や、朝食抜きや夕食抜きがTRFの一種とみなされるかどうかについて、ばらつきがあるため、本レビューから除外した。さらに、本レビューでは、ほとんどのFMDプロトコルが超低カロリー食（VLCD）に該当すると考えられるため、ファスティング模倣ダイエット（FMD）に関する論文は除外した。最後に、2型糖尿病（2型糖尿病）などの肥満の併存疾患に焦点を当てた研究は、併存疾患が本論文の範囲を超える複雑さをもたらすため、除外した。これらの基準を満たす過去5年間の適切な論文に焦点を当てたが、インパクトのある古い論文は除外しなかった。
ヒトの代謝の概要：フェドファーストのサイクル
日中、ほとんどの組織の主要なエネルギー源はグルコースである。脂肪酸（FA）は、筋肉、肝臓、脳などの最も代謝の盛んな器官の代替燃料源であり、空腹時には一晩中上昇する。1963年、Randleは摂食・絶食時のエネルギー代謝について、グルコースとFAが競合して酸化する「グルコース-脂肪酸サイクル」という理論を提唱した[7]。1963年以降、このサイクルとその基本的なメカニズムが解明されてきた[8]。摂食-絶食サイクルには、摂食状態、吸収後または初期絶食状態、絶食状態、飢餓状態または長期絶食状態の4つの段階がある（図1）[9]。
図1 摂食-絶食サイクル [9-15]
この図は、feed-fast cycleの4つのステージを示している。通常の食習慣に関係するのは、摂食状態と摂食後の状態のみである。IFレジメンに基づいて、個人はしばしば摂食状態、吸収後の状態、断食状態を経験する。さらに、この図は周期的なものであるが、いつでも食物消費点に戻ることが可能である。
摂食-断食サイクル、FFAの概日リズム、間欠的断食
概日時計は遺伝子の発現を調節し、様々な器官や神経ホルモンの体重制御信号のネットワークに広く影響を与えている[16]。一晩の断食、すなわち睡眠時間中の断食は、血漿中の遊離脂肪酸（FFA）、グレリン、成長ホルモンの夜間の上昇、および肝糖新生の増加と関連している[17]。脂肪組織（AT）は、肝臓や筋肉組織の代謝需要を満たすためにFFAの取り込み、エステル化、放出を制御することで、トリグリセリド（TG）の循環を調整している。したがって、サーカディアンリズムと食事を統合することは有益であると考えられる。
断続的な断食の効果
以下のセクションでは、IFの様々な効果に関する最新の文献をまとめている。
体重および体組成の変化
ほとんどすべてのIF研究で、2.5～9.9%の範囲である程度の体重減少が認められており [18,19]、それに伴う脂肪量の減少も認められている。IFに関する多くの研究が行われているが（表2)IFのプロトコル、期間、およびサンプル集団のベースライン特性は大きく異なっている。
表2
この表では、以下の基準を満たす成人ヒトRCT研究を取り上げている：2003年から 2018年の間に発表されたもの、IFを主要変数として評価したもの、IFレジメンが1週間以上のもの。TRFおよびPFの研究は、本論文の範囲のために除外した。研究は、Nが最も高く、期間が最も長い順に並べている。略語は、N（完了者のサンプルサイズ)F（女性)M（男性)mAge（平均年齢)bBMI（ベースラインBMI)IF（断続的断食)ADF（交互日帰り断食)mon（月)wk（週)d（日）。yo（歳)combo（組み合わせ)LDL（低比重リポ蛋白質コレステロール)HDL（高比重リポ蛋白質コレステロール)NS（統計的に有意でない)FFM（脂肪量)BP（血圧)NR（報告なし）。
| 調査対象母集団 | 研究デザイン | ||||
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| 筆頭著者、年a b | N人のコンプリーター（女性/男性）、選択基準c、ドロップアウト率（DR） | グループと特性（N、mAge d、bBMI e） | IFレジメン | デュレーション | 主な結果 |
| ハービー、2013年[ 33 ] | N = 115 女性のみ 20〜69歳 BMI 24.0〜45.0および/または体脂肪> 30％ DR：ICRグループで11％。ICR + PFで26％、DERで33％ |
ICR（n = 37、45.6±8.3、29.6±4.1） ICR + PF（n = 38、48.6±7.3、31.0±5.7） CER（n = 40、47.9±7.7、32.2±5.6） |
25％のエネルギーが必要です全部で4つ制限されています、 アドリブタンパク質なしのエネルギーグループICR、脂肪：2つの連続したd / wk ICR +タンパク質、脂肪（ICR + PF）のCRと炭水化物制限：ICRと同じですが、無制限のタンパク質と脂肪があります制限日数 CER：毎日25％CR |
3ヶ月の減量、1ヶ月の体重維持 |
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| ハービー、2011年[ 28 ] | N = 107 女性のみ30〜45歳 BMI 24.0〜40.0 DR：ICRグループで21％。CERグループで13％ |
ICR（n = 53、40.1±4.1、30.7±5.0） CER（n = 54、40.0±3.9、30.5±5.2） |
ICR（2d / wk）またはCER（7d / wk）として25％のエネルギー制限4 | 6月 |
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| ブタニ、2013年[ 25 ] | N = 83 80F / 3M 年齢 25–65 BMI 30.0–39.9 DR：9人がADFから脱落し、8人が運動から脱落した。運動群または対照群に中退者はいない。 |
ADF +運動（コンボ、n = 18、45±5、35 ±1）ADF（n = 25、42±2yo） 運動（n = 24、42±2、35 ±1） コントロール（n = 16、49 ± 2、35±1） |
ADF：25％のエネルギーが2断食日、アドリブのごちそう日を必要とします 運動：中程度の強度の運動3d / wk |
12週間 |
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| トレパノフスキー、2017a [ 22 ] | N = 79 66F / 13M 年齢 18–65 BMI 25.0–39.9 DR：ADFで38％、CRで29％、コントロールで26％ |
ADF（n = 25、46±2、34±1） CR（n = 29、44±2、35±1） コントロール（n = 25、44±2、34±1） |
ADF：25％のエネルギーが必要1の最初の12週間のための食事カウンセリングと125％のごちそう日、高速日に CR：75％が必要1回の最初の12週間のみの毎日+食事カウンセリング コントロール：100％毎日のニーズを、介入なし |
4週間のベースライン慣らし期間→24週間の減量介入期間→24週間のメンテナンス期間 |
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| トレパノフスキー、2017b [ 23 ] | Trepanowski、2017a [ 22 ]を参照してください。 | Trepanowski、2017a [ 22 ]を参照してください。 | Trepanowski、2017a [ 22 ]を参照してください。 | トレパノフスキーの最初の28週間のみ、2017a [ 22 ] |
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| テン、2013 [ 90 ] | N = 56 男性のみ 50〜70歳 BMI：23.0〜29.9 DR：NR |
ICR（n = 28、59.6±5.4、26.8±1.7） コントロール（n = 28、59.1±6.2、26.7±2.3 |
ICR：2 d / wkのイスラム教徒のスンナの断食で300〜500 kcal / dの赤字。絶食日には、日の出前の軽食、日中の飲食なし（〜13時間）、日没後の完全な食事が含まれていました。 | 3月 |
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| バーン、2017年[ 19 ] | N = 51 男性のみ 25〜54歳 BMI 30.0〜45.0 DR：NR |
ICR（n = 26、39.9±9.2、34.6±4.2） CER（n = 25、39.3±6.6、34.4±3.3） |
ER週間の間、67％のエネルギーは体重維持のために3を必要とします | 32週間 散在：CRの8 x2週間ブロックとエネルギーバランスの7×2週間ブロック |
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| バラディ、2011年[ 91 ] | N = 49 40F / 9M 年齢35–65 BMI 25.0–39.9 DR：NR |
ADF（n = 13、47±2、32±2） CR（n = 12、47±3、32±2） 運動（n = 12、46±3、33±1） コントロール（n = 12、46± 3、32±2） |
ADF：75％のエネルギーが断食日に2回必要、アドリブのごちそうの日 CR：75％のエネルギーが1日2回必要 運動：中程度の強度3日/週 コントロール：通常 |
12週間 |
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| Keogh、2014 [ 29 ] | N = 36 女性のみ年齢≥18BMI≥27.0健康または食事療法のみで管理された2型 糖尿病DR：最初の8週間で40％、8〜52週間で20％ |
ICR（n = 19、59.5±8.7、33.1±3.8） CER（n = 17、60.8±12.5、33.0±7.5） |
ICR：1週間の「通常の」食事とそれに続く1週間のCR（5500 kJ） CER：毎日のCR（5500 kJ） |
8週間の減量介入、12週間の減量維持 |
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| Hussin、2013 [ 92 ] | N = 31 男性のみ 年齢：50–70 BMI：23.0–29.9 DR： ADFで0人、対照で1人 |
FCR（n = 16、59.7±6.6、26.7±1.8） コントロール（n = 15、59.7±6.2、26.8±2.6） |
IF：イスラム教徒のスンナ断食のベースライン6 + 2 d / wkから300〜500 kcal / dの減少。カウンセリング コントロール付き：アドリブ、カウンセリングなし |
3月 |
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| バラディ、2013 [ 93 ] | N = 30 22F / 8M 年齢35–65 BMI 20.0–29.9 DR：6.2％（2/32 ） |
ADF（n = 15、47±3、26±1） コントロール（n = 15、48±2、26±1） |
ADF：断食日（食事提供）に25％のエネルギーが2必要、アドリブのごちそう日 コントロール：毎日アドリブ |
12週間 |
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| テン、2011 [ 24 ] | N = 25 男性のみ 50〜70歳 BMI：23.0〜29.9 DR：14％（4/28 ） |
FCR（n = 12、59.3±3.4、27.0±1.7a） コントロール（n = 13、58.3±6.3、26.5 ±1.8） |
ICR：-300〜-500 kcal /日+ 2日間の絶食/週3か月間 コントロール：介入なし |
3月 |
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| Catenacci、2016年[ 27 ] | N = 25 19F / 6M 年齢：18–55 BMI：≥30.0DR ：7は無作為化の前に撤回しました。25の完了した介入すべて |
ADF（n = 13、36.9±9.5、35.8±3.7） CR（n = 12、42.7±7.9、39.5±6） |
ADF：0％のエネルギーは、断食日に5を必要とし、アドリブの饗宴の日に コントロール：400 kcal / dの赤字 |
8週間の介入 24週間のフォローアップ |
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| Harder- Lauridsen、2017 [ 94 ] | N = 20 男性のみ 年齢：≥18BMI ：18.5–2.05 DR：ADFで10％、コントロールで0 |
ADF（n = 10、23±3.6、NR） コントロール（n = 10、24±1.8、NR） |
安静時 ADF：断食日（1食/日）に25％のエネルギーが2必要、ごちそう日（4食/日）に175 ％のエネルギーが必要 コントロール：100％が2（3食/日）が必要 |
8日 |
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a対象年齢（）および対象BMI（kg/m2）。平均年齢（mAge）は、入手可能な場合はMean ± SEMで表示。平均ベースラインBMI（bBMI）は、入手可能な場合は平均±SEMで表示。
bエネルギー必要量は以下の方法で算出した。1doubly labeled water technique, 2Mifflin-St.Jeor equation, 3measured REE (indirect calorimetry) x self-reported physical activity level, 4calculated resting metabolic rate x activity factor, 5[(372 + 23.9 X FFM) X 1.5], 6Diet history questionnaire (DHQ).
文献上、ADFレジメンとICRレジメンは区別されている。Heilbronnらは、BMIが正常な16人の健康な被験者を対象に、22日間のADF（断食日は摂取量0%、ごちそうの日はアドリブ）を評価した[18]。ADFの結果、わずかな体重減少（2.5%)脂肪減少（4%)脂肪酸化の増加が見られた[18]。対照的に、EshghiniaとMohammadzadehは、過体重または肥満の女性を対象に、6週間のADF（断食日は超低カロリー食（VLCD)ごちそうの日はアドリブ）を評価した [20]。ADFは7.1%の体重減少と内臓脂肪量の減少（5.7%）をもたらした。別の研究では、肥満の女性32人を対象に、高脂肪食または低脂肪食のいずれかを用いた8週間のADFの効果を評価した [21]。体重、脂肪量、およびウエスト周囲径は、両グループで同様に減少した。
ADFと無介入の対照群を比較すると、ADFは対照群に対して6.5%の体重減少をもたらした[5]。しかし、減量方法を評価する際には、食事の満足度も重要なポイントとなる。同じ研究では、空腹感はどちらのグループでも変わらなかったが、満足感と満腹感はADFグループでのみ増加した[5]。食事制限への不満からダイエットが継続できないことが多いため、この点は特に臨床的に重要である。
ADF、CR、無介入対照を比較したRCTでは、6ヵ月または12ヵ月後の平均体重減少量はADFとCRで有意な差はなかったが、脱落率はADF群で有意に高かった[22]。平均LDLコレステロール値は、CR群に比べてADF群で12ヵ月目に有意に上昇した（+11.5mg/dL[95%CI, 1.9-21.1mg/dL]）。事前に計画された副次解析では、24週目にDEXAとMRIで測定した体組成と脂肪分布の変化を比較した[23]。ADFとCRの間には、脂肪量、FFM、内臓脂肪と皮下脂肪の相対的な減少量に有意な差はなかった。
肥満の男性を対象にICRとCER（隔日エネルギー制限)を比較した研究では、ICR群でより大きな体重減少が見られた（12.6%対7.2%）[19]。脂肪量の減少もICR群の方が大きかったが（12.3kg vs. 6.6kg)脂肪自由質量（FFM）の変化は同程度であった[19]。Tengらは、男性（BMI 18.5-29.9kg/m2）を対象に、ICRを無介入のコントロールと比較して評価した[24]。ICR群では体重と脂肪量が減少したが、CER群では体重と脂肪量が増加した。FFMは両群とも介入前と介入後で同程度であった。これらの2つの研究とは対照的に、BhutaniらはADFと運動を併用したグループの被験者のみが脂肪量の減少を経験し、ADFまたは運動のみのグループの被験者は経験しなかったことを明らかにした [25]。さまざまな結果にさらに複雑さを加えているのは、IFとCERを比較した他の研究では、両グループで同様の体重効果が見られたことである[26-29]。例えば、Catenacciらは、8週間後にADF群で8.8%、CER群で6.2%の体重減少を観察したが、グループ間の差はわずかに有意であった[27]。
ほとんどの研究で体重と脂肪量が減少した一方で、IF介入におけるプロトコルの遵守と脱落率を考慮することが重要である。一部の研究では、ADFグループが断食日には規定以上の食事をし、祝宴日には規定以下の食事しかしなかったことが判明している [22]。これらの知見に基づき、2つの疑問が生じる。第1に、IF、あるいは単に介入自体が体重減少につながるのか。第二に、現実の世界では、プロトコルに従うことが困難なため、ADFの介入はCERになるのか？さらに、脱落率は40%にも達している。このように、体重減少の結果が統計的に有意であるにもかかわらず、IFレジメンを継続することの臨床的意義と実用性には疑問がある。
糖代謝およびインスリン感受性への影響
Siは、HOMA-IRや高インスリン血性ユーグリセミッククランプなど、いくつかの方法で評価することができる[30]。Halbergらは、8人の健康な男性（BMI 25.7 ± 0.4 kg/m2）を対象に、20時間の絶食を伴うADFの前後で高インスリン血性ユーグリセミッククランプによりSiを評価した[31]。インスリンを介したグルコースの取り込みは、グルコース注入速度（GIR）で評価した。最終クランプは36時間の絶食後に行った。被験者の体重は安定していたが、GIR、アディポネクチンの有意な増加、インスリン介在性脂肪分解の抑制によって示されるように、Siは改善された。Soetersらは、この結果を再現するために、8人の健康な男性を対象に、標準食または20時間の絶食を伴うADFを2週間続けたクロスオーバー研究を行った [32]。体重は変化しなかった。Halbergの研究とは異なり、空腹時から 14時間後に行われたクランプ中のグルコース摂取量とSiは変化しなかった[32]。このように、特に健康な男性において、空腹時にSiが最も改善されるタイミングや、これが持続的な変化であるかどうかは不明である。しかし、より臨床的に重要な問題は、ベースラインのSiが低下している被験者にIFが役立つかどうかである。
ADFとCERを比較した研究では、脂質とSiにグループ間の差は見られなかった [27]。これは、体重やその他のバイオマーカーに対する効果が同様であったにもかかわらず、CER群に比べてICR群ではSiと空腹時インスリンがより改善されたという、大規模な無作為化比較試験（RCT）の結果とは異なる[28]。2017年に行われたRCTの事前に計画された二次解析[22]では、血清レプチンはCR群とADF群の両方で同様に減少し、HOMA-IRはCR群(-18%)よりもADF群(-42%)でより多く減少した[23]。
別のRCTでは、これらの知見が補強された[33]。被験者は3つのCRプロトコルのうち1つに無作為に割り付けられた。CER、糖質とエネルギーを制限したICRとアドリブのタンパク質と脂肪（IECR+PF)糖質とエネルギーを制限したICRとアドリブのタンパク質と脂肪なし（IECR）[33]。IECR群では、3ヵ月後にCER群と比較してSiの改善が見られた。また、両群ともCER群よりも体脂肪の減少が大きかったが、3ヵ月および4ヵ月後の総体重の減少には有意な差はなかった。
動物実験では、IFは血清グルコースおよびインスリンの低下と関連していたため、このような有益な効果がヒトでも期待された。しかし、ヒトの試験では、空腹時グルコースに変化がなく、空腹時インスリンが安定または減少しただけであり [20,28,33-36]、これは臨床環境に反映させるのが難しいエンドポイントである。したがって、いくつかの動物実験 [37] では、IFとSiの関連性が示唆されているが、その結果をヒトに外挿することはできないだろう。
心血管への影響
ヒトにおけるIFの心血管系への影響については、限られた文献しかない。2010年に行われたラットの研究では、IFは毎日のCRと比較して血糖コントロールを改善し、虚血による細胞損傷や炎症から心筋を保護することが明らかになった [38]。雄のC57BL/6マウスにADFを4週間投与したところ、内臓脂肪の割合が減少し、アディポネクチンが増加し、レジスチンが減少し、脂質プロファイルが改善された [39]。また、IFは誘導心筋梗塞の前と後にアディポネクチンの増加をもたらした[38]。2016年に行われた健常者10名（BMI25～45kg/m2）を対象としたクロスオーバー研究では、食後のグルコースと脂質の代謝に有意な変化が認められた[40]。CRを行わない場合と比較して、全体（100%）および部分（75%）のCRを評価したこの研究は、CERが体重の変化とは独立して、心血管代謝リスクを変化させる可能性を示唆している[40]。
断食は末日聖徒（LDS）の宗教的実践の一部である。LDSの人々を主な対象とした2つの観察研究のメタ分析によると、日常的に断食を行っている人は、通常の食事パターンをとっている人に比べて、冠動脈疾患を発症する可能性が35%低く（95% CI, 0.46-0.94)2型糖尿病を発症する可能性が44%低い（95% CI, 0.36-0.88）ことがわかった [41]。また、定期的な断食は、より低いBMIと関連していた。しかし、この集団では喫煙率が低かったため、断食と臨床転帰との関連性が混同されている可能性がある。とはいえ、今回の知見は、IFが心血管代謝の危険因子を変化させる可能性も示唆している。さらに、IFとCERを無作為に比較した結果、レプチン、遊離型アンドロゲン指数、C反応性タンパク質、総コレステロール、LDLコレステロール、TG、血圧が同等に減少し、性ホルモン結合グロブリン、インスリン様成長因子（IGF）結合タンパク質1および2が同等に増加した[28]。これらの知見は、IFの潜在的な心筋保護効果を補強するものであるが、ヒトでのさらなる研究が必要である。
老化と認知への影響
動物モデルでは、CRとIFが老化を遅らせる可能性を示す予備的な証拠が得られている。その証拠として、バイオマーカーの改善、酸化ストレスの軽減、記憶力の維持などが挙げられる[42-44]。酸化ストレスとは、活性酸素種（ROS）の生成と抗酸化防御のバランスが崩れた状態である [45]。CRとADFの両食は、動物モデルにおいて、加齢に伴う認知機能と運動機能の障害を軽減する。CRとIFの組み合わせは、げっ歯類とサルにおいて、長寿を促進し、加齢関連疾患に対する抵抗力を高めることがわかっている[46]。マウスのADFは、等カロリー摂取で体重が安定していても、血清グルコースとインスリンを低下させ、損傷に対する神経細胞の抵抗性を高めることが示されている[47]。ADFレジメンに従った近親交配の雄マウスもまた、特定の条件下で寿命の延長を示しているが、遺伝子型、開始時の年齢、体重と加齢に対するADFの効果の間には強い相互作用が存在する[48]。動物モデルではいくつかの有望な結果が得られているが、ヒトでの研究が少ないため、これらの効果をヒトモデルに外挿することはできない。
Heilbronnらは、被験者のサブセット（n=11）において、ADF後にSIRT1の筋遺伝子発現が増加することを発見した[34]。SIRT1はヒトの長寿に関与している可能性のある酵素である[49]。さらに、女性はグルコース応答がわずかに低下していたが、これは男性では変わらなかった。インスリン反応は、男性では有意に低下していたが、女性では変化がなかった。したがって、ADF に対する代謝反応には性差があると考えられる。
SIRT1の知見は、介入前後に採取したヒトの血清を用いて肝細胞を培養した別の研究とも一致する。介入後の血清で培養した細胞は、SIRT1レベルが上昇し、TGが減少した。さらに、介入後の細胞では、増殖の低下、ストレス耐性の増加、長寿誘導遺伝子のアップレギュレーションが見られ、これらのことは、IFが老化や長寿に役割を果たしていることを示唆している[50]。しかし、異なる3週間のADFプロトコル（断食日に25%のER）は、全血のSIRT1 RNAの変化と関連していなかった[35]。
IFと加齢を評価する研究は、ほとんどが動物で行われている。さらに、加齢と認知のバイオマーカーに関する証拠は様々であり、これらの研究の結論をより大きな集団に一般化することはまだできない。
心理社会的影響
長期間の断食を行うと、断食明けに不健康な食品を大量に食べてしまう可能性があるため、IFによる体重減少効果が維持できるかどうかは疑問である。280万人のアメリカ人が罹患している暴食障害（BED）は、特に肥満の人や減量を求める人に多く見られる[51]。BEDは、短時間に通常よりも多くの食物を消費し、しばしば食事のコントロールができなくなることを伴う[52]。いくつかの研究では、IFがうつ病とBEDに影響を及ぼす可能性が示唆されている。
Hoddyらは、肥満の被験者59名を対象に8週間のADFを実施したところ、抑うつとむちゃ食いが減少したことを明らかにした（p<0.01）[53]。抑うつとむちゃ食いの減少は統計的に有意であったが、絶対的な変化はわずかであったため、臨床的には有意ではないと思われる。さらに、ADFは制限的な食事を増加させ、知覚されたボディイメージを改善したが、摂食行動と太ることへの恐怖は変化しなかった[53]。うつ病やむちゃ食いの指標の減少が、制限食の増加を危険にさらすほど臨床的に有意であるかどうかを検討することが重要である。さらに、Bhutaniらは、ADFまたはADFと運動に無作為に割り付けられた被験者では、コントロールできない食事が減少する一方で、制限された食事が増加したことを明らかにしたように、研究間で一貫して「制限された食事」を定義することが不可欠である [25]。
HoddyらやBhutaniらが発見した急性期の心理社会的効果にもかかわらず、心理社会的な悪影響のリスクを最小限に抑えるためには、IF、BED、およびうつ病の長期的な関連性を評価する研究が必要である。今のところ、CERは、BEDを含む摂食障害のリスクがある人に適していると思われる。
腸内マイクロバイオームとの相互作用
マイクロバイオームは肥満度を調節し、肥満に伴う代謝機能障害の発症を防ぐ。この最近の発見により、微生物のバランスを調整する因子への関心が高まっている。予備的な動物モデルでは、IFがこれらの調節因子の一つであることが示唆されている[54]。マウスにADFを摂取させると、等カロリーのアドリブ摂取と比較して、白色脂肪組織（WAT）の減少、体重減少、およびファーミキューテスとバクテロイデスの比率の増加を含む腸内細菌叢の変化が誘導された [55]。これは肝脂肪症やメタボリックシンドロームの改善と関連していた。しかし、微生物群を除去したマウスでは、ADFは肥満や肝脂肪症を改善しなかったことから、ADFがこれらの効果を示すためには、腸内細菌叢が必要であることが示唆された。さらに、マウスの等食性ADFは腸内細菌叢を調整し、肥満に効果があるとされているが、これについては最近レビューされている[56]。
IFの効果を支える細胞代謝
エネルギーキャリアとしての役割に加えて、β-ヒドロキシ酪酸（βOHB）は、細胞外受容体に結合し、クラスIヒストン・デアセチラーゼを阻害することで、酸化ストレスに対する抵抗力を促進する可能性がある[57,58]。このように、エピジェネティックな変化は、断食によるβOHBの上昇によって引き起こされると考えられる。βOHBの増加は、長寿に関与する栄養感受性経路の遺伝子発現を変化させる。また、βOHBは、NLRP3インフラマソームの活性化を阻害することで抗炎症作用を促進し[59]、マウス脳内のマクロファージの神経保護サブセットを活性化することが示されている[60]。IFと神経細胞の抵抗性との関連性に加えて、動物実験では、IFが酸化ストレスに影響を与えることがわかっている。
酸化ストレス
CRは、ミトコンドリアでの活性酸素の発生を抑制し、内因性の抗酸化物質の活性を高めることで、酸化ストレスを軽減し、その結果、細胞内のタンパク質、脂質、核酸の酸化損傷が減少する [61,62]。しかし、動物モデルでは、IFは酸化ストレスに対して様々な効果を示す[63]。理論的には、IFはホルミシスを誘発し、AMP活性化プロテインキナーゼの活性化、ミトコンドリアネットワークとペルオキシソームのリモデリング、抗酸化酵素の産生増加などの有益な適応変化をもたらす可能性がある [42,64,65]。
リンパ腫のリスクが高い8ヶ月齢のマウスでは、ADFはリンパ腫の有意な減少（コントロールの0%対33%)脾臓のミトコンドリアの活性酸素発生の減少、抗酸化スーパーオキシドディスムターゼ活性の増加と関連していた[66]。しかし、Cerqueriaは、32週間のADFを行った8週齢のSprague-Dawleyラットにおいて、酸化ストレスの増加を報告した[67]．ADF群では、耐糖能が悪化し、アディポネクチンが低下し、腹腔内ATと筋肉におけるインスリン受容体のニトロ化と活性酸素の放出が増加していた[67]。したがって、長期CRとは異なり、長期ADFは、Siと酸化ストレスの悪化と関連している可能性がある。別の研究では、これらの複雑な結果がさらに明らかになった。8週齢のSprague-Dawleyラットに1ヶ月間のADFを行うと、ラットのROSバランスに複雑かつ組織特異的な影響を与えた[68]。例えば、酸化的損傷のバイオマーカーは、肝臓と脳では増加したが、心臓では減少した[68]。したがって、IFの効果は、動物モデル、開始時の年齢、および採取した組織によって異なる。
オートファジーは、酸化ストレスに対する防御に不可欠な、栄養分を再利用する異化プロセスである。栄養感知経路はオートファジーを誘導する[69]。IFは、オートファジーの機能を回復させ、それによってオルガネラの品質を維持することが示されている。この回復機能は、インスリン抵抗性[70]や、高脂肪食を与えたマウスの肥満誘発性糖尿病[71]によって損なわれる。しかし、ヒトにおけるIFのメカニズムに関するデータは限られている。23人の閉経前の女性（BMI 25〜29.9kg/m2）が、ICR食（65%CRを週2日）を1月経周期で実施した[72]。介入後、196種類の代謝物が増加し（βOHB、アシルカルニチンなど）、331種類の代謝物が有意に減少した（コハク酸、アラニン、グルタミン酸、チロシンなど）。このグループは、閉経前の女性の別のグループにおいても、ICRプロトコルのメタボロームへの影響を比較し、多くの類似した傾向を見出した[73]。
炎症への影響
酸化ストレスは炎症と密接な関係がある。肥満と喘息を持つ10人の被験者が2ヶ月間ADFプロトコルに従った[36]。体重は平均8%減少し、ピーク呼気流量および喘息のQOLスコアは上昇した[36]。この介入は、TNF-αやセラミドなどの炎症マーカー、およびプロテインカルボニルや8-イソプロスタンなどの酸化ストレスのマーカーの有意な減少と関連していた。
マウスでは、IFは血管内皮成長因子（VEGF）を増加させ、それに伴って代替マクロファージの活性化やWATの白化が見られた[74]。VEGF、代替マクロファージ活性化、ベージュ脂肪細胞関連タンパク質の遺伝子発現は、ヒトATにおいても正の相関関係にある。このことは、IFがこの同じ経路を制御している可能性を示唆している。
空腹時には、FFAとβOHBを含むケトン体の上昇を伴うが、これらは炎症に対して相反する効果を持つと考えられる。空腹時のFFAの上昇は、炎症を誘発する経路を活性化し[75]、Siを減少させる[76]可能性がある。一方、βOHBの上昇は、上述したように、抗炎症経路を活性化し、燃料代謝を変化させる可能性がある。我々のグループでは現在、βOHBに代謝される中鎖脂肪酸(MCT)を食事で補うことの効果を調べるパイロット臨床試験を行っている(NCT02783703)。MCTの補給は、FFAの上昇による弊害なしに、βOHBを介して抗炎症経路を活性化する可能性がある。
マスト細胞における脂肪分解から放出されるFFAは、エイコサノイドの放出や免疫活性化の制御に重要な役割を果たしている可能性がある[77]。飽和脂肪酸はマクロファージの炎症反応を誘発するが、不飽和脂肪酸は誘発しない [78]。したがって、脂肪分解から放出されるFFAは、肥満によって引き起こされるATの炎症[79]、免疫調節[80]、および肝臓でのVLDL産生の促進に重要な役割を果たしている[81]。
持続的な絶食は、急性肝脂肪症およびインスリン抵抗性の増加と関連している[82]。72時間および120時間の絶食を行った正常体重の被験者では、筋肉内脂質（IMCL）が増加していた [83,84] 。健康な男性における60時間の絶食は、IMCLの上昇、インスリン抵抗性の増大、FFAの9倍の上昇と関連していた[83]。FFAの長期的な上昇は、メタボリックシンドロームやインスリン抵抗性と相まって、肝臓のIMCLや脂肪毒性の増加に寄与し、非アルコール性脂肪性肝炎を引き起こす[84]．しかし、マウスのADFは、ステアトーシスを防ぐ代謝変化を引き起こすことが示されている[85]。断食中のケト新生の増加は、マウスの脂肪性肝炎を予防する[86]。したがって、IFはヒトにおいても同様の予防効果があると考えられる。
炎症に対するIFの効果については、ヒトでの研究はほとんど行われていない。動物モデルでは細胞レベルのメカニズムが評価されているが、ヒトモデルでの応用は少ない。細胞解析や動物モデルでは、FFAとケトン体の炎症に対する影響は相反することが示唆されている。これらの細胞メカニズムを理解しているにもかかわらず、IFがヒトの酸化ストレスや炎症に対して有益な効果を持つかどうかは不明である。
臨床的意義
いくつかのげっ歯類の研究で、体重減少と代謝バイオマーカーに対するIFの統計的有意性が示されているが、これらの知見の臨床的意義を検討することは重要である。例えば、12ヵ月目のLDLコレステロール値はADF群で有意に高かったが、11mg/dlの差が医療機関での推奨に影響を与えるとは考えられない。さらに、ヒトの研究では、IFレジメンは、食事の制限 [18,47]や空腹感や満足感への影響 [18,67,87]のために継続するのが難しいことが示唆されている。
医療従事者が標準的な診療として患者にIFを推奨すべきであることを示唆するには、十分な研究結果がない。どのような人がIFから最も恩恵を受けるのか、どのような形のIFが最も効果的なのかは不明である。断食期間中の過食を避けることができる意欲的な人が、IFの恩恵を最も受けると予想される。さらに、社会的なイベントに深く関わっている人は、IFレジメンを遵守することが難しいかもしれない。また、計画された断食期間中に社会的なイベントがあるからといって、それをスキップすることは、有益で持続可能であるとは考えられない。さらに、IFレジメンを実践するかどうかは、個人の目標や望む結果によって異なる。減量法に関心のある人にとっては、CERの方が簡単でIFと同じくらい効果的であるかもしれない [88]。FFMの増加に関心のある人は、IFと持久運動を組み合わせることで、より効果が得られる可能性がある [25]。また、特定の健康状態、薬剤、心理社会的障壁、食事習慣など、IFの禁忌となる可能性がある。IFが標準的な診療の一部となる場合には、多職種によるアプローチが必要である。登録栄養士、医師、その他の重要な医療従事者の協力により、患者の安全が確保され、体重の回復、うつ病、BEDなどの副作用の可能性が低くなる。
今後の研究
アメリカ人が嗜好性の高い、カロリーの高い食品を好むことを考えると、研究者や医療従事者は、この文化に適した独自の戦略を見つけることが重要である。現在の文献を解明するためには、ヒトを対象とした長期にわたる統計的に有効な試験が必要である。まず、IFレジメンの定義を明確にする必要がある。例えば、断食日のカロリー摂取量は、ADFプロトコル間で一貫していなければならない。これらの研究では、アドリブ日に食べる食品の種類と、それらの選択が体重減少と代謝マーカーにどのように影響するかを考慮する必要がある。
今後の研究では、IFレジメンによって結果が異なるかどうかも明らかにすべきである。これにより、医療従事者は食事の変更をより適切に勧めることができる。例えば、体重減少を求める人は、心臓保護の効果を求める人とは異なるIFレジメンが必要になるかもしれない。現在、がん、アルツハイマー病、糖尿病、長寿など、さまざまな結果に対するIFの効果を確認することを目的としたいくつかの試験が進行中である [89]。これまでのポジティブな結果を考えると、どのような人が最も恩恵を受け、それを維持できるかが判明すれば、IFは健康増進のための有望なアプローチであることが証明されるかもしれない。
結論
動物モデルとヒトでの試験により、IFは体重、体組成、心血管バイオマーカー、加齢に有益な効果をもたらす可能性が示唆されている。細胞レベルでは、IFは酸化ストレスに対する抵抗力を高め、炎症を抑制し、長寿を促進する可能性もある。しかし、IFの定義、所定のプロトコル、IFの継続期間については、研究によって大きく異なる。さらに、さまざまな集団を対象にした研究では、さまざまな結果が出ている。
太りすぎや肥満が増加しているため、アメリカ人は効果的な減量方法を探している。IFに関する研究が少ないため、長期的な体重減少と維持を成功させるための信頼できる方法として、IFを処方することは困難である。しかし、CERも同様に効果があるかもしれないが、IFは実行可能な減量方法であると思われる。IFが適切な食事であるかどうかを選択する際には、望ましい結果を考慮することが重要である。CRが実証された減量方法であることを考えると、IFが肥満の持続可能な治療法であるかどうか、また、IFの利点が長期的に維持されるかどうかを評価するためには、さらなる研究が必要である。
表1 異なるタイプの断続的断食の比較
| IFのタイプ | 説明 | 関与する代謝状態 |
|---|---|---|
| 隔日断食 | 交互のごちそう（アドリブ摂取）と速い日（エネルギー必要量の25％以下） | 摂食、吸収後、絶食（短時間、おそらく食事の間隔が36時間未満） |
| 時間制限のある断食 | 特定の期間（つまり、8時間）だけ食べてから、その日の残りの時間は断食します | 摂食後、吸収後（食事間の最大持続時間は通常<16時間です） |
| 定期的な断食 | 週に1〜2回、最大24時間絶食し、残りの日はアドリブ摂取。 | 摂食、吸収後、絶食（絶食日が連続しているかどうかに応じて、食事の間隔は最大48時間） |