証拠の統合:COVID-19象との対決

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Integrating the evidence: confronting the COVID-19 elephant

link.springer.com/article/10.1007/s00134-020-06195-z

公開: 2020年7月25日

コロナウイルス病2019(COVID-19)は、壊滅的な結果をもたらす可能性のある、よく知られていない病気である。パンデミックは、広い地理的分離と一見不規則な発現を伴う異なる速度で展開されている。この新しいウイルス性疾患の矛盾した発現の特徴を説明し、その回避と治療のための戦略を実施することは正当な緊急性がある [1,2,3,4]。

COVID-19に関連する疾患は単一のウイルスによって引き起こされるので、集団間である程度の均一性を仮定するのは妥当なように思われる。しかし、いくつかの観察は普遍的であるが、他の観察は明らかに矛盾している。この緊急の状況では、まず慎重な観察を行い、次に合理的な管理のためのエビデンス構築のための研究を行うという伝統的な方法論のステップをスキップしなければならないと私たちは感じている。新しい病原体の変異を完全に理解していない状態で行動しなければならないということは、以前にも経験したことがある。しかし、今回のSARS-CoV-2/COVID-19は違うようだ。今回は、この病気は誰にでも感染する可能性があり、ほとんどの臓器系に感染し、容易かつ迅速に感染する。我々はこの新しいウイルスに 怯える権利がある。

医学の全てをマスターすることは不可能であり、医師はこれまでの教育と経験をもとに、観察結果を解釈して診断(ラベル付け)し、それに基づいて管理するように訓練されている。私たちは、新たに遭遇した未知の情報の断片を、既存の構成や理解の中に「強制的に適合させる」という自然な傾向を持っている(心理学では、そのことが知られている)。(心理学では、これはバーナム効果として知られている[5]。) 通常、情報が少なすぎる場合の意思決定への機能的なアプローチであるが、COVID-19のように疾患が異質で多面的であると思われる場合には、無意識のうちに誤りを起こすことがある。

COVID感染の重症症例に顕著に現れる急性呼吸窮迫症候群(ARDS)はよく知られているように見えるかもしれないが、歴史的に見るとこのことは論理的なミスを犯す要因となっている。ARDS自体はもともと、すべての肺胞ユニットの機能を破壊し、主に界面活性剤の欠乏に起因する高透水性浮腫と低肺コンプライアンス状態として認識されていた [7]。原因と組織学的症状は手を取り合って行われた。この単純な認識は、成人患者には、根本原因のメカニズムがすでに確認されている状態である乳児呼吸窮迫症候群のそれと同じような便利な説明を提供した[8]。実際、最初に記述されてから数年間、「成人呼吸窮迫」という呼称は、この欠陥のある因果関係理論を反映している。

最近では、肺のコンプライアンスと基礎となる病理学を考慮すると、酸素化を損なう既知の沈殿物の比較的急性の発症に基づいており、そうでない場合は、説明のつかない複数の葉状浸潤を生じさせる、ARDSのより広範な定義が得られている [9]。空域の浸水、崩壊、および圧密化は、酸素化障害の重症度と平行して(多かれ少なかれ)想定される [9, 10]。ほとんどの場合、この見解は妥当性のあるものとして機能している。病理的重症度が上昇するにつれて、ARDSの重要な定義的特徴(広範な浸潤、低酸素血症)は通常、同期して進行し、ガス交換基準による臨床治療および予後の指針となる。そのため、人工呼吸器誘発性肺損傷(VILI)を回避しつつ、酸素化を改善し、肺ユニットをリクルートすることを目的として、正末端呼気圧(PEEP)、呼気量、臥位の選択が行われる。ARDSにおける機械的人工呼吸の臨床試験やガイドラインの表は、良くも悪くも酸素欠損の重症度に応じて決められている [11]。ベッドサイドでは、VILIリスクはプラトー圧、駆動圧、そして最近では機械的な力によって指標化されている [12]。

COVID-19関連ARDSの特定の特徴(「CARDS」と呼ばれているもの)は、その有用な概念的枠組みに挑戦しているようである。具体的には、重度の低酸素血症は、主に空隙充填と肺ユニットの脱落から、最初には発生しないかもしれないので、CARDSの初期および軽度の段階(少なくともこれらの患者のサブ集団では)で肺のコンプライアンスは十分に維持される可能性がある ー ただし、これらはいくつかの適度な程度に発生するが-ではなく、むしろ換気の良い肺ユニットで換気/灌流のマッチングを異常に制御し、デッドスペースを増加させる微小血管発作からである。[13]。単純な対策が失敗した場合、おなじみの初期の反応は、血行力学的な結果を相殺して、より高いPEEPとより低い潮容積を使用して酸素化を改善することだ。しかし、それはこれらの肺が最初に満たされたガスと低酸素血症の重症度により予期しないことがあるため、そのようなアクションは、根本的な問題を不必要に強調し、比例した利益[13、14]なしで異所性のリスクを増加させる可能性があるが、(まだ証明されていないが)理にかなっている。しかし、より重篤な症例や後の段階では、このような行為は非常に適切なものとなる。まとめると、ARDS管理に対する標準的なエビデンスに基づいたアプローチが、CARDSのすべての病期と重症度に等しく適用できるかどうかはまだわかっていない。COVID-19の生物学的メカニズムの理解は急速に進んでいるが、COVID-19の発現および管理に関しては多くの不明点が残っている。

COVID-19に立ち向かう際には、共通の経験と一致点があった(表1)が、COVID-19の多様で不可解な表現は、我々の認識の統一性に挑戦し、いくつかのケースでは活発な論争を刺激した[15,16,17,18]。例えば、我々は次のように主張する。激しい、敗血症様のサイトカイン放出はショックを駆動するのか?[15]. CARDSをルーチンARDSとして管理すべきか?[18]. このような意見の相違の根拠は、報告されている観察結果の健全性よりも、COVID-19による攻撃に対する患者の脆弱性と急速に進化する病態生理学にあるかもしれない。与えられた観察と管理のための推論の妥当性は、例えば、その観察がいつ行われたかに強く依存しているかもしれない(図1)。

表1 コロナウイルスの特徴:争いのないものと争いのあるもの
共有された観察と議論の余地のない特徴
  • ウイルスは容易に拡散し、複数の経路(飛沫、エアロゾル、接触)で拡散する。
  • 感染者の多くは無症状で、入院を必要とする人は少なく、呼吸不全を発症する人はさらに少ない。
  • 小児は成人に比べて感染頻度が低く、通常は重症度も低いが、以前の血管浸潤に関連した感染後の合併症をまれに起こすことがある。
  • 糖尿病、高血圧、慢性心肺疾患、高齢者、病的な肥満の人の間で死亡率が高くなっている。
  • いわゆる「サイレント低酸素血症」は、あからさまな呼吸窮迫に先行する可能性がある
  • 重度の低酸素血症の存在下で呼吸器系のコンプライアンスが常に低下するわけではない
  • 血液凝固の発生率は入院したCOVID-19患者で高いように見える
  • 重度の低酸素血症患者に発生する初期のCT浸潤は、しばしば乏しく、末梢性であり、非定型的な「地面のガラス」または「狂った舗装」によって特徴付けられる
  • 仰臥位とPEEPはPaO2/FiO2を改善する
  • 呼吸不全は、生き残った重症者ではゆっくりと治ることが多い。
謎に包まれた、議論の余地のある特徴
  • 発生率の顕著な地理的差異を説明するものは何か?
  • 死亡率が地域ごとに大きく異なるのはなぜか?
  • COVID-19の遺伝的タイプと病原性には違いがあり、おそらくRNAの変異によるものであろうか?
  • COVIDの亜種に対する効果的なワクチンを開発し、世界中に配布することは可能であろうか?そのようなワクチンはどのくらいの期間で効果を発揮するのであろうか?
  • CARDSには炎症性と非炎症性の表現型があるのか?
  • COVID-19の臨床症状において「サイトカインストーム」はどのような役割を果たしているのであろうか?
  • 重度の低酸素血症を呈する症状のある患者は「L型」と「H型」に分類されるか?
  • 患者は患者自身の肺損傷(PSILI)を介してびまん性気道疾患に進行するか?
  • CARDS患者がBerlinの定義を満たすという事実は、これらの患者がARDSのための標準的なアプローチとガイドラインに反応することを意味するか?
  • マイナーシャントとの破壊された血管調節は、初期の低酸素血症の重症度を説明しているか?
  • 完全な抗凝固療法を日常的に実施すべきか?
  • COVID-19治療のために利用可能な薬剤と提案されている抗ウイルスアプローチの中で、利益やリスクが最も期待できるものはどれか?

図1 COVID-19の重症度および症状の経時的な進行の可能性

ある意味では、COVID-19を使うと、私たち集中治療専門医は、古代インドのたとえ話に出てくる、見慣れない動物である象に出くわした盲人のようなものだ。各人は、自分の手がたまたま見慣れた動物に似ている部分に触れた部分から、見知らぬ獣の異なるイメージを想像する。個々の触覚は否定できず、ゾウを特徴づけるための解釈や推測はそれぞれ理解できるが、最終的には不完全だ。

COVID-19もそうかもしれない。良識ある著者は個々の解釈を主張するかもしれないが、問題全体に対する我々の現在の見解は不明瞭であり、答えは中途半端なものだ。

病態発生は徐々に明らかになりつつあり、有望な治療法やワクチンの臨床試験が数多く開始されているが、私たちはまだ基本的な観察を集めている段階にあり、そこから病態の統一的な理論を構築し、論理的で効果的な治療アプローチをまとめることができるかもしれない。

科学的プロセスは自己修正的なものであり、時間をかけて、様々な質の高い科学的・臨床的観察が、最終的には首尾一貫した統一されたものにまとめられることになるだろう。特に有望で論理的な治療法を検証することが急務ではあるが、現時点では、各方面からの有効な観察と経験を集約し、ダイナミックな存在の正しいイメージを形成した上で、効果的な対策の開発を進めながら、支持療法を修正するための適切な戦略を立てることが医療界にとって賢明であると思われる。

 

ラジャが、口論する盲目の男たちへ、結論を出す前に謙虚に反省するよう助言したときに述べた言葉で終えよう。

「象は非常に大きな存在である。象は非常に大きく、かなり奇妙な動物だ。一人一人が触れたのは一つの部分にすぎない。おそらく、あなたがたがその部分をまとめれば、最終的には真実が見えてくるであろう。」

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