脳内インスリン抵抗性<ApoE4.info>

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Insulin Resistance in the brain

www.apoe4.info/wiki/Insulin_Resistance_in_the_brain

序論

時間の経過とともに、身体のインスリン抵抗性が進行している場合、脳のインスリン抵抗性も進行している。個人によっては、インスリン抵抗性が進行するこのプロセスは、主に体内または脳に集中することがある。

インスリン抵抗性を持つ人の中には、アルツハイマー病、ある種の心臓病、ある種の2型糖尿病、ある種の癌、ある種の多嚢胞性卵巣症候群などを発症する人もいる。なぜインスリン抵抗性が異なる方法で現れるのかは不明であるが、それはおそらく個人の遺伝学、ライフスタイル、環境、および他の要因に依存している。

それにもかかわらず、インスリン抵抗性とアルツハイマー病の間の明確なつながりがあるので 2008年に3型糖尿病という用語がアルツハイマー病を表する記述的な方法として造語された。

アルツハイマー病は3型糖尿病である-Evidence Reviewed (スザンヌM.デラモンテ、ジャックR.ワンズ 2008)

2008年以来、アルツハイマー病とインスリン抵抗性の間のこのつながりを強化する追加の研究が提出されている。

健康な体のインスリン

正常で健康な体の中でインスリンがどのように働くのかをもう一度確認してみよう。

  1. 食べ物、特に糖分やデンプンは、血中のグルコースに分解される(「血糖」参照)。体は、血中のグルコースをほぼ一定のレベルに調節しておくことを好む(代謝恒常性)これがインスリンの働きだ。
  2. 食後に血糖値が上昇すると、膵臓はインスリンを放出して血中のグルコースを必要な細胞に送り出する。
  3. インスリンは、体の細胞の表面にある受容体と結合することでこれを行う。インスリンは、受容体にフィットして細胞の「ロック解除」を行うことで、必要な場所にグルコースを入れる「鍵」の役割を果たす。
  4. インスリンは、脳内ではかなり異なる役割を果たしている。インスリンは、神経細胞にグルコースを取り込むための原動力ではなく、むしろシグナル伝達の役割を果たしているようである。

体内のインスリン抵抗性

人が糖分/炭水化物の多い食事を食べた場合、体内には必要以上のグルコースがあふれる。身体は、血糖値を正常に戻すために、(脂肪の形で)それを貯蔵し、このすべてのグルコースを処理するために、たくさんのインスリンをポンプで送り出す。

時間が経つにつれて、糖分の多い/炭水化物の多い食事や間食をすると、過剰なインスリン産生のこのプロセスが体にダメージを与える:受容体が脱感作され、インスリン受容体が麻痺して反応しなくなる

インスリン受容体もダウンレギュレートする、言い換えると受容体の数が少なくなる。脂肪は脂肪細胞と呼ばれる脂肪細胞に蓄えられているはずであるが、ほとんどの人の場合、これは容量に限界がある

脂肪細胞がいっぱいになりすぎると、十分な酸素が得られず、炎症を起こしてしまう。脂肪細胞にこれ以上のスペースがない場合、体は、脂肪を格納するために脂肪が決して行くはずではない場所を含めた他の場所を探す。:腹腔(内臓脂肪)他の臓器(肝臓、膵臓、腎臓)筋肉

この異所性脂肪(脂肪細胞以外の場所に蓄えられた脂肪)は、細胞機能を阻害し、臓器の機能不全を引き起こす。破片のように、異所性脂肪は常に体を悩ませ/ストレスを与える。

 

持続的な高インスリンと一般的に関連する状態は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)だ。脂肪肝はインスリン抵抗性なので、インスリンによって適切に調節されず、体がグルコースを必要としていないにもかかわらず、グルコースをポンプで送り出し続けてしまう(糖新生)ため、問題を悪化させてしまう。

膵臓が過負荷になっている状態で、グルコースを比較的均等で低いレベルで維持するのに十分なインスリンを送り出していることは、体内でのインスリン抵抗性を示す(簡略な説明)。

インスリン抵抗性は何年もかけて発症する。介入がなければ、インスリン抵抗性は最終的に2型糖尿病になる。2型糖尿病になると、インスリンが体内でうまく働かなくなり、血糖値が高い状態が続く。

血糖検査だけでは、インスリン抵抗性かどうかを判断することはできない。

 

2型糖尿病は、インスリン抵抗性の最終的な結果の一つに過ぎない。はっきりさせておきたいのは、強い関係がある一方で、2型糖尿病を発症してもアルツハイマー病になることはないということだ。逆に、アルツハイマー病になっても糖尿病にならないこともある。

しかし、一つはっきりしていることは、脳内のインスリン抵抗性は、体内の他の場所にインスリン抵抗性があるかどうかに関係なく、アルツハイマー病患者に起こるということである。

脳内インスリン抵抗性

血液脳関門

出典:https://www.christopherreeve.org/blog/research-news/blood-brain-barrier-the-spinal-cord


脳内のインスリン抵抗性は、体内のインスリン抵抗性とは異なる。

体内では、グルコースはグルコース・トランスポーター4(GLUT-4)と呼ばれるトランスポーターを介して細胞内にエスコートされ、これらはインスリンによって調節される。しかし、脳内では、血管壁が血液脳関門(BBB)の多くの第一層を形成している。血液脳関門は、貴重な脳を保護する層を追加する。血管の内皮細胞は、病気の原因となる病原体や毒素などの物質が血流から脳に流れ出ることができないように、しっかりとくっついている(タイトジャンクション)。

しかし、脳はグルコースの侵入を妨げようとはしない。体内とは異なり、血液脳関門にはグルコース・トランスポーター1(GLUT-1)と呼ばれるものがあり、これらはインスリンによって調節されることなく、脳内にグルコースを入れる。脳内のグルコース濃度は、体内のグルコース濃度と直線的に関係している。GLUT-1受容体は、時間の経過とともにグルコース濃度の変化に伴ってBBB内の密度(数)が変化する。より多くのGLUT-1トランスポーターは、中枢神経系(中枢神経系)のグルコース濃度が末梢(体内)の血中濃度に近いことを意味する。

脳は燃料を必要としているので、脳はグルコースの通過が損なわれないことを望んでいる。脳は他のどの人間の臓器よりも多くのエネルギーを使用している。脳は体の質量の3%しかないが、体のエネルギーの約25%を使用し、24時間エネルギーを必要としている。

グルコースはBBBを過ぎると、別のグルコース・トランスポーター(GLUT-3)を使ってニューロンに入る。このトランスポーターは実際にグルコースを引き寄せ、GLUT-1と同様にインスリンとは独立している。つまり、低濃度であっても、ニューロンはグルコースを得ることができるのである。また、GLUT-1と同様に、GLUT-3も時間の経過とともにニューロンの細胞壁の密度が変化する。

脳は体重の3%しかないのに、体のエネルギーの25%を使い、1日24時間エネルギーを必要としている。


人間の脳は、糖分や炭水化物の多い現代のライフスタイルとは異なり、何百万年もの歳月をかけて発達していた。むしろ、脳は周期的に食べ物が不足し、砂糖がほとんどなく、高血糖の食べ物が限られている状態で発達した。その過去の歴史を考えると、脳はグルコースへのアクセスを制限したくないのである。脳はケトン体を燃やすことができるが、ケトン体は、よりクリーンで効率的に燃える、ケトーシスとケトジェニックダイエットを参照してほしい唯一のグルコースを燃やすことができる脳内のいくつかの細胞がある。脳にはグルコースが必要である。

脳のエネルギー消費のほとんどは、ニューロンの維持に向かって行く。血液脳関門にあるこれらの非インスリン依存性のGLUT-1受容体のために、グルコースは自由に脳に流れ込みますが、現代の食生活では、これらのグルコースレベルは例外的に高くなることがある。

脳はインスリンを必要とする


脳はインスリンを使って神経細胞にグルコースを運ばないにもかかわらず、脳には特にインスリン受容体が密集している。

  • 海馬(脳の記憶センター)
  • 扁桃体
  • 皮質(認知・実行機能)

海馬におけるインスリン受容体の局所的な濃度は、インスリンが記憶に関与している可能性を示唆しており、学習自体がインスリン受容体の濃度/濃度に影響を与えている可能性を示唆している。インスリンはニューロンへのグルコースの取り込みを助けるわけではないが、それでも大脳のエネルギー代謝に影響を与える可能性があるという証拠がいくつかある。

インスリンは、GLUTの局在濃度の制御に関与している可能性がある。さらに、インスリンに反応するGLUT-4GLUT-8も、低いレベルではあるが脳内に存在している。脳内グルコース代謝に関する理解は、まだ基礎的なものではあるが、広がりを見せている。

インスリンは、いくつかの神経伝達物質のレベルを制御することも示されている。インスリンシグナル伝達の障害(インスリン抵抗性)は、アルツハイマー病のような神経変性疾患につながる可能性がある。

インスリン抵抗性は、インスリンが受容体と結合しても効果が少ない場合に起こる。通常、インスリン抵抗性は、細胞にグルコースを取り込む能力の低下と考えられているが、シグナル伝達能力の低下につながることもある。

末梢のグルコース上昇が長期化すると、BBBでのGLUT-1トランスポーターのダウンレギュレーションが起こり、脳に入ることができるインスリンの量が低下する。インスリンの慢性的な高レベルは、学習を損なうことができ、脳の構造とボリュームの変化と脳のグルコース代謝の低下をもたらす可能性がある。

インスリン抵抗性とアルツハイマー病は、インスリン抵抗性がアルツハイマー病につながるという考えを支持する共通の病理学を共有している。これらの共通点には、炎症、脂質異常症、アミロイド生成、ミトコンドリア機能不全などがある。

 

インスリン抵抗性に起因する脳グルコース低代謝の結果

インスリン抵抗性は、脳内のグルコースの処理を遅らせる結果となる

必要なインスリンのない状態でのあまりにも多いグルコースは、遅いグルコース代謝を意味する脳グルコース低代謝の結果である。このグルコース代謝の遅さは (1)アルツハイマー病の発症に寄与し、(2)アルツハイマー病の結果となる可能性がある。

ケトン体は加齢に伴う脳のグルコース取り込みの悪化を補うことができるのか?アルツハイマー病のリスクと治療への示唆」(SC Cunnane, et al, 2016)

言い換えれば、悪循環だ。:脳のグルコース取り込みの遅れ(低代謝)は、慢性的な脳のエネルギー不足につながり、その結果、神経細胞の機能を悪化させ、さらにグルコースの需要を減少させ、それによって認知機能の低下をさらに促進させる。この代謝低下は、特にアルツハイマー病のApoE4遺伝子型や母方の家族歴を持つ人では、アルツハイマー病発症の30年以上前から始まる可能性がある。

アルツハイマー病が発生する海馬は、インスリンとグルコースに高度に依存している。


アルツハイマー病が発症する前の数十年間、この脳内グルコースの低代謝が続いているが、認知症状が明らかになるのは、グルコースの処理が15%から25%減少するまでではない。つまり、アルツハイマー病と診断された時には、すでに脳にダメージがあるということだ。

ケトン体は加齢による脳のグルコース取り込みの悪化を補えるのか?アルツハイマー病のリスクと治療への示唆。SC Cunnane, et al, 2016)。

これは、アルツハイマー病に何十年も先行するプロセスである。

アルツハイマー病におけるケトン体の効果 神経の低代謝、βアミロイド毒性、アストロサイト機能に関連して(L Hertz, et al, 2015)

特に記憶や学習が行われ、アルツハイマー病が始まる脳の海馬がある。海馬は、アルツハイマー病におけるグルコースのインスリン抵抗性(KT Dineley et al 2014)だけでなく、メタボリックシンドロームにおける認知機能障害のリスク増加のための重要なリンクとして、脳内のインスリン受容体の最も高い密度を持っている(B. Kim and E. Feldman 2015)

海馬は、ニューロンが生成される脳内の2つの場所のうちの1つであり、真新しい赤ん坊の神経細胞である。

栄養、成人海馬の神経新生と精神的健康((M S A Zainuddin and e Thure, 2012)

したがって、これは脳の中で非常に特別な、代謝的に活発な場所であり、インスリンやグルコースを多く必要とする。

 

認知障害の症状が現れる頃には、海馬は10%縮小し、グルコース処理は15%~25%ダウンしている


海馬はグルコースに依存しているため、GLUT-3受容体とGLUT-4受容体を持っている。GLUT-3受容体はインスリン依存性ではないが、GLUT-4受容体はインスリン依存性である。インスリンがGLUT-4受容体を刺激すると、GLUT-4受容体は必要なときに細胞内にグルコースを余分に送り込むことができるようになる。しかし、インスリンが足りないと、必要なときに海馬にチャージすることができない。

インスリンは脳の機能を調節するが、どのようにしてそこに到達するのか?(S M Gray, et al, 2014)

これは、血液脳関門がインスリン抵抗性であれば、十分なインスリンが海馬に到達して十分に機能することができないことを意味する。これは海馬の萎縮につながり、認知障害に気づく頃には、海馬はすでに10%縮小している。

脳のインスリン抵抗性は一般的に体内のインスリン抵抗性と相関しているが、脳のグルコース取り込みが遅れていることを確実に知りたい場合は、実際に脳がグルコースをどのように処理しているかを可視化する脳のPETスキャンを撮影することができる。FDG PET(フルードオキシグルコース陽電子放射断層撮影)は、心臓、肺、脳のグルコース代謝を評価するために使用することができる。

インスリンが脳に及ぼすその他の影響/アルツハイマー病

アミロイドプラーク

アミロイドプラークは、βアミロイド(アミロイドβ)と呼ばれるタンパク質の断片が凝集して発生する。1分子のβアミロイドの断片は神経細胞に毒性を持つ。断片が固まり始めると、ニューロンのシナプスを破壊してしまう。シナプスは非常に重要で、ある細胞が他の細胞と通信するのを可能にする。

 

インスリンはプラークやもつれを防ぐのに役立つ。

アルツハイマー病の人は特に海馬に大量のアミロイド斑を持つ傾向があるが、研究ではβアミロイドの塊がより大きな斑点を形成する前に神経細胞の損傷が起こる可能性があることが示されている。

食事、栄養素、代謝:アルツハイマー病の病態を動かす歯車?(R Creegan, 2015)

神経原線維のもつれ

神経細胞の長い伸張部には、微小管が並んでいる。これらは神経の構造を支え、輸送システムとして機能している。微小管が絡まってしまうと、細胞はメッセージを正しく送信したり、正しく機能したりすることができない。タウタンパク質は、微小管をきれいにまっすぐに保つために、微小管の上に座っている。

インスリンはタウタンパク質に働きかけ、そのリン酸化を調節する。インスリンが不足すると、タウは微小管から剥離し、微小管から離れていく。タウがないと、微小管は整列したままではなく、ねじれて崩壊し、神経原線維のもつれとなる。

インスリン抵抗性は神経毒性のある過剰なグルコースにつながる

上述したように、脳がインスリン抵抗性になると、脳内に無制限のグルコースが許容されている状況が発生するが、グルコースの処理が遅くなると、脳はそれをすべて使用することができないので、脳は使用することができないグルコースの海の中で泳いでおり、過剰なグルコースは、その後、脳に損傷を与えるようになる。

この論文「グルコース神経毒性」(DR Tomlinson and NJ Gardiner, 2008)では、過剰なグルコース曝露の条件下で神経細胞の損傷がどのように起こりうるかを論じている。

  • 天然の抗酸化物質であるグルタチオンを枯渇させる。
  • 損傷を与えるフリーラジカルの形成を促進し、これらは巻き添え被害を作成する暴力的な分子であり、あなたのDNAとより多くの大混乱を大破させる。
  • 高度糖化最終生成物(AGEs)粘着性のある機能不全タンパク質の生成
  • 神経細胞の伝導速度を遅くする
  • 成長因子の活性を低下させ、成長因子は細胞を健康で丈夫な状態に保ち、繁栄させる。

なぜApoEε4が重要なのか?

ApoE4を保有するアルツハイマー病患者は、グローバルなアミロイド負担が低いにもかかわらず、マッチしたApoE4陰性患者よりも重度の内側側頭部低代謝を示す。

ApoE4陽性のアルツハイマー病患者における内側側頭部低代謝と皮質アミロイド負担の低下から(Lehmann er al)。

結論

ApoE4陽性アルツハイマー病患者は、マッチしたApoE4-患者と比較して、より低いグローバルなアミロイド負担とより大きな内側側頭部低代謝を示した。これらの知見は、ApoE4が分子病理学的な感受性を高め、アルツハイマー病における神経変性の解剖学的パターンを調節する可能性を示唆している。

健康な加齢ではグルコース代謝が低下する一方で、その低下はApoEε4ではより顕著であり、たとえ中年後期の健康なApoE4キャリアであっても同様である。

アポリポ蛋白Eε4遺伝子の投与量と脳画像測定による局所代謝低下の相関関係より。(Reiman er al 2005)

我々は以前、認知的に正常な中年後期のAPOE ε4キャリアが、アルツハイマー型認知症の可能性のある患者と同じ脳領域で異常に低いCMRgl [Cerebral Metabolic rate for glucose]を持っていることを発見した。…我々は、ε4遺伝子の投与量が、これらの脳領域のそれぞれにおいて、より低いCMRglと相関していることを発見した。

インスリン抵抗性を低下させる戦略

インスリン抵抗性を逆転させることはできる。非常に脆弱でありながら、海馬はまた、非常に「可塑的」であり、言い換えれば、それは変化する能力を持っている。

このビデオプレゼンテーションでは(AHS16 – デール・ブレデセン – ApoE4のメカニズム )博士ブレデセンは、彼のプロトコルに従った結果、海馬の体積の劇的な増加を経験したApoE ε4/4の話を説明する。Bredesenプロトコルを参照してほしい。もちろん、インスリン抵抗性を減らすことは、ブレデセン博士のプロトコルの一つの構成要素に過ぎないが、それにもかかわらず、このような話は、損傷が逆転することができるという大きな希望を与えてくれる。

インスリン抵抗性を逆転させる具体的な戦略については、メインのインスリン抵抗性ウィキのページからインスリン抵抗性を下げる戦略を参照してほしい。

科学的に深く掘り下げる

これは完全なリストではない。

このレビュー記事では、肥満と2型糖尿病の認知機能低下への影響に関する多数の研究が検討されているため、アルツハイマー病は3型糖尿病であるという概念が補強されている。

遅発性アルツハイマー型認知症における末梢および脳インスリン抵抗性の関与(J Folch, er al)。

脳内インスリン:中枢性インスリン抵抗性、2型糖尿病、アルツハイマー病に関連する状態のためのその病態生理学的意味合い(E Blázquez, er al 2014)より。

末梢血糖恒常性の制御はインスリンの主要な機能の一つであるが、インスリン受容体(IR)とそのシグナル伝達経路が、神経細胞の発達、グルコース調節、摂食行動、体重などのこの器官への重要な生理的影響を媒介する脳のいくつかの領域で同定されていることから、脳への作用も慎重に研究されるようになっている(1)。

そして、これは、Insulin Regulates Brain Function, but How Does It Get There? S M Gray, 2104)。

情報の蓄積は、脳内のインスリン作用のためのいくつかの重要な役割を示唆している。ここでは、我々は簡単にこの新興分野の探査を刺激する選択された研究をレビューする。

脳内のグルコースの低代謝は、将来の認知症の発症や悪化のリスクを示唆している可能性がある。

アルツハイマー病における画像バイオマーカー、年齢、進行度、症状の重症度との関係。J Dukart et al 2013)。

グルコース代謝の低下は、ApoE4キャリアだけでなく、発症の数十年前にアルツハイマー病を発症するリスクのある他の人でも実証されている。

前臨床アルツハイマー病における脳内グルコース代謝低下と酸化ストレス (L Mosconi er al 2008)

ヒトではミトコンドリアDNAが母性的に遺伝し、母方にアルツハイマー病の家族歴がある高齢者では脳のグルコース代謝が低下する。

アルツハイマー病の母方の家族歴は、脳のグルコース代謝が低下する素因となる。(L Mosconi er al 2007)

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