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Insights Into the Role of Copper in Neurodegenerative Diseases and the Therapeutic Potential of Natural Compounds
Guangcheng Zhong 1,#, Xinyue Wang 2,#, Jiaqi Li 1, Zhouyuan Xie 1, Qiqing Wu 1, Jiaxin Chen 1, Yiyun Wang 1, Ziying Chen 1, Xinyue Cao 1, Tianyao Li 1, Jinman Liu 3,*, Qi Wang 1,*
PMCID: PMC11284712 PMID: 38037913
記事のまとめ
本論文は、神経変性疾患における銅の役割と、天然化合物による治療の可能性について包括的に論じている文献である。
銅は人体に必要不可欠な微量元素であり、エネルギー代謝、抗酸化防御、神経伝達など、様々な生物学的代謝プロセスにおいて重要な役割を果たしている。正常な成人の体内には約110mgの銅が含まれており、その約3分の2が骨格筋に分布している。
銅の恒常性の乱れは、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ウィルソン病(WD)、メンケス病(MD)、プリオン病、多発性硬化症(MS)など、多くの神経変性疾患の発症に関与している。
これらの疾患における銅の役割は以下の通りである:
ADでは、血清中の遊離銅プールが増加し、脳内の銅レベルが低下している。これは、アミロイド前駆体タンパク質(APP)が銅イオンを還元し、徐々に脳から除去するためと考えられている。銅はアミロイドβの凝集を促進し、タウタンパク質のリン酸化を促進する。
PDでは、尾状核と黒質で銅濃度が低下している。銅はα-シヌクレインの凝集を促進し、ドーパミン作動性ニューロンの損傷を引き起こす。
HDでは、被殻と黒質で銅濃度が上昇している。銅はハンチンチンタンパク質の凝集を促進し、ポリグルタミンの毒性を増加させる。
ALSでは、脊髄と運動皮質で銅濃度が上昇し、血清中の銅とセルロプラスミンが減少している。SOD1遺伝子の変異は銅の結合を阻害し、タンパク質の誤折りを引き起こす。
プリオン病における銅の役割は一見矛盾する二面性を持っている。銅は正常プリオンタンパク質の機能に必要である一方で、病原性プリオンへの変換も促進する。
これらの疾患に対する治療法として、Metal-Protein Attenuating Compounds (MPACs)、銅キレート剤、銅サプリメント、亜鉛塩などが用いられている。
また、ルテオリン、アピゲニン、ビテグノシド、ケルセチン、エピガロカテキンガレート(EGCG)、ミリセチン、クルクミン、ルチン、レスベラトロールなどの天然化合物が、銅代謝を調節することで神経変性疾患の改善に寄与する可能性が示唆されている。
これらの天然化合物は、抗酸化作用、抗炎症作用、神経保護作用を持ち、銅による神経毒性を防ぐ効果がある。特にポリフェノール類が豊富に含まれており、これらの化合物は血液脳関門を通過し、神経変性疾患の予防と治療に有望である。
各天然化合物の銅代謝調節メカニズムについて:
ルテオリンは、APPswニューロン細胞において、銅誘導性の毒性に対して保護効果を示す。具体的には、アミロイド前駆体タンパク質(AβPP)の発現を抑制し、Aβ1-42の分泌を阻害する。さらに、細胞内の活性酸素種(ROS)の産生を抑制し、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)の活性を高めることで、酸化ストレスを軽減する。
アピゲニンは、酸化ストレスを軽減し、特にp38 MAPK-MK2-Hsp27経路とSAPK/JNK経路を阻害することで、銅による神経細胞死を防ぐ。これにより、ミトコンドリア機能を保護し、細胞生存率を向上させる。
ケルセチンは興味深い作用を示す。フェントン反応において銅とキレート結合を形成することで、ヒドロキシルラジカルの形成を抑制する。さらに、このCu2+-ケルセチン複合体は、単独のケルセチンよりも強いフリーラジカル消去活性を示す。また、オートファジーを調節することで、銅誘導性のアポトーシスとER(小胞体)ストレスを抑制する。
エピガロカテキンガレート(EGCG)は、Cu2+と配位結合を形成し、α-シヌクレインのβシート構造への構造変換を阻害する。この作用により、α-シヌクレインの過剰発現と線維化を抑制し、銅媒介性の毒性から細胞を保護する。
ミリセチンは、Aβペプチドと競合して銅イオンと結合することで、Aβ凝集体の形成を阻害する。これにより、銅誘導性のAβ細胞毒性を減少させる。
クルクミンは、特に酸化ストレスとミトコンドリアを介したアポトーシスの両方を抑制する。具体的には、ROSとMDAレベルを低下させ、SODとCATの活性を増加させる。また、ミトコンドリア膜電位の低下とシトクロムcの核内移行を抑制する。
これらの天然化合物に共通するのは、銅イオンとの直接的な相互作用(キレート作用)と、酸化ストレスの軽減という二つの主要なメカニズムである。さらに、多くの化合物が複数の作用機序を持つことで、相乗的な保護効果を発揮している。この多面的な作用は、銅代謝異常に関連する複雑な病態を持つ神経変性疾患の治療において特に有用である可能性を示唆している。
銅キレートと銅サプリメントの適用について、疾患ごとの特徴と治療方針:
銅キレートを投与すべきケース:
ウィルソン病では、ATP7B遺伝子の機能不全により銅の胆汁排泄が障害され、肝臓や脳に銅が過剰に蓄積する。具体的には、肝臓の銅濃度は正常値の約25倍(正常:17±9 μg/g、WD:417±83 μg/g)にまで上昇する。このような場合、D-ペニシラミンやトリエンチンなどの銅キレート剤が第一選択となる。これらは過剰な銅を尿中に排出することで、組織への蓄積を防ぐ。
銅サプリメントを補給すべきケース:
メンケス病では、ATP7A遺伝子の変異により、腸管での銅吸収と血液脳関門での銅輸送が障害される。その結果、血清、肝臓、脳での銅濃度が低下し、銅依存性の酵素(チトクロームc酸化酵素、チロシナーゼ、リシルオキシダーゼなど)の活性が低下する。このような場合、銅-ヒスチジンの投与が推奨される。特に重要なのは、投与のタイミングである。血液脳関門が未熟な新生児期に投与を開始すると、より高い治療効果が期待できる。
複雑なケース:
アルツハイマー病では、銅代謝の異常が複雑な様相を示す。血清中の遊離銅プールは増加(患者:17.2±5.9 μmol/L、対照:12.6±2.5 μmol/L)しているが、脳内の銅レベルは低下している。この場合、単純な銅キレートや銅補充ではなく、MPACs(Metal-Protein Attenuating Compounds)のような、より洗練された治療アプローチが必要となる。MPACsは銅イオンと穏やかに結合し、その再分配を促進することで、銅の恒常性を回復させる。
治療上の注意点:
- 銅キレート剤の使用には慎重な経過観察が必要である。特にD-ペニシラミンでは、発熱、発疹、蛋白尿などの初期副作用や、腎毒性、骨髄抑制などの後期副作用に注意が必要である。
- 銅サプリメントの効果は、血液脳関門の成熟度と残存する銅輸送能力に依存する。そのため、特にメンケス病では、できるだけ早期の診断と治療開始が重要となる。
- いずれの場合も、治療効果のモニタリングが重要である。血清銅、セルロプラスミン、尿中銅などの定期的な測定が推奨される。
MPACs (Metal-Protein Attenuating Compounds)について:
1. 基本的な特徴と作用機序:
- 従来の銅キレート剤とは異なり、金属イオンに対して穏やかな親和性を示す
- 金属イオンとタンパク質の異常な相互作用を緩和する
- 金属イオンの再分配を制御することで、金属恒常性を回復させる
- 金属シャペロンに似た、より複雑な作用メカニズムを持つ
2. 代表的なMPACsとその効果:
- クリオキノール (CQ)
- BBBを通過できる小さな疎水性分子
- 銅と亜鉛に対して適度な親和性を持つ
- AD患者のアミロイドβ負荷を49%減少
- 認知機能低下を抑制
- PBT2 (第2世代MPAC)
- CQより効果的な銅/亜鉛イオノフォア
- より高い溶解性とBBB透過性を持つ
- タウのリン酸化とアミロイドβ負荷を有意に減少
- シナプス機能と学習・記憶能力を改善
3. 従来の銅キレート剤との違い:
- キレート剤は銅を強く結合して体外に排出
- MPACsは穏やかに結合し、再分配を促進
- より生理的な作用機序
- 副作用が少ない
このように、MPACsは銅代謝異常を伴う神経変性疾患に対する、より洗練された治療アプローチを提供する。
亜鉛とMPACsの違い:
1. 亜鉛の作用機序:
- 腸管での銅の吸収を阻害
- 腸細胞内のメタロチオネイン(MT)の発現を誘導
- MTの発現を25倍まで増加させる
- MTは銅と強く結合
- 結合した銅は糞便中に排出される
- 結果として銅の血中への移行を防ぐ
2. MPACsとの違い:
- MPACsは銅と直接相互作用し、その再分配を促進
- 亜鉛は銅と直接相互作用せず、MTを介して間接的に作用
- MPACsは脳内での銅の恒常性に影響
- 亜鉛は主に腸管での銅吸収を制御
3. 治療上の特徴:
- 亜鉛製剤は神経症状のあるウィルソン病患者の第一選択薬
- 維持療法としても有効
- 副作用が少ない(主に胃腸の問題)
- ただし、作用発現が遅い(銅コントロールまで6-12ヶ月要する)
このように、亜鉛塩とMPACsは、異なる作用機序を持つ別個の治療アプローチと考えるべきである。
要約
神経変性疾患は、神経細胞の進行性変性から生じる神経疾患の集合であり、神経細胞の機能不全を招く。残念ながら、これらの疾患に対する効果的な治療法は現在のところ存在しない。銅(Cu)は人体にとって重要な微量元素であり、エネルギー代謝、抗酸化防御、神経伝達など、さまざまな生物学的代謝プロセスにおいて重要な役割を果たしている。これらのプロセスは生物の維持、成長、発達に不可欠です。 多くの証拠が、銅のホメオスタシス(恒常性)の崩壊が、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ウィルソン病(WD)、メンケス病(MD)、プリオン病、多発性硬化症(MS)などの多くの加齢関連神経変性疾患の一因となっていることを示唆しています。この包括的なレビューでは、銅恒常性の不均衡と神経変性疾患の関連性を調査し、銅代謝の調節によりこれらの疾患における神経病理学的変化、運動障害、認知障害を改善する関連薬剤と治療法をまとめている。これらの介入には、金属タンパク質減弱化合物(MPACs)、銅キレート剤、銅サプリメント、亜鉛塩などが含まれる。さらに、このレビューでは、銅のホメオスタシスを調節することで神経変性疾患の治療効果を高める可能性を持つ、天然の植物由来の活性化合物に注目している。これらの化合物の中でも、ポリフェノールは特に豊富である。したがって、このレビューは神経変性疾患の治療を目的とした革新的な新薬の開発に、重要な示唆を与えるものである。
キーワード:神経変性疾患、認知障害、銅キレート剤、金属タンパク質減弱化合物、天然化合物、ポリフェノール
Guangcheng Zhong 1,#, Xinyue Wang 2,#, Jiaqi Li 1, Zhouyuan Xie 1, Qiqing Wu 1, Jiaxin Chen 1, Yiyun Wang 1, Ziying Chen 1, Xinyue Cao 1, Tianyao Li 1, Jinman Liu 3,*, Qi Wang 1,*
PMCID: PMC11284712 PMID: 38037913
要約
神経変性疾患は、神経細胞の進行性変性から生じる神経疾患の集合体であり、神経細胞の機能不全を招く。残念ながら、これらの疾患に対する効果的な治療法は現在のところ存在しない。銅(Cu)は人体にとって重要な微量元素であり、エネルギー代謝、抗酸化防御、神経伝達など、さまざまな生物学的代謝プロセスにおいて重要な役割を担っている。これらのプロセスは生物の維持、成長、発達に不可欠である。 多くの証拠が、銅のホメオスタシスの乱れがアルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ウィルソン病(WD)、メンケス病(MD)、プリオン病、多発性硬化症(MS)など、数多くの加齢関連神経変性疾患の一因となっていることを示唆している。この包括的なレビューでは、銅恒常性の不均衡と神経変性疾患の関連性を調査し、銅代謝の調節によりこれらの疾患における神経病理学的変化、運動障害、認知障害を改善する関連薬剤と治療法をまとめている。これらの介入には、金属タンパク質減弱化合物(MPACs)、銅キレート剤、銅サプリメント、亜鉛塩などが含まれる。さらに、このレビューでは、銅のホメオスタシスを調節することで神経変性疾患の治療効果を高める可能性を持つ、天然の植物由来の活性化合物に注目している。これらの化合物の中でも、特にポリフェノールが豊富である。したがって、このレビューは神経変性疾患の治療を目的とした革新的な新薬の開発に重要な示唆を与えるものである。
キーワード:神経変性疾患、認知障害、銅キレート剤、金属タンパク質減弱化合物、天然化合物、ポリフェノール
1. はじめに
神経変性疾患は、特定の神経機能の選択的かつ進行性の喪失を特徴とする重度の機能障害を伴う、多様な疾患群である[1]。 多くの研究により、ほとんどの神経疾患の臨床症状は異なるものの、酸化ストレス[2]、オートファジー障害[3]、タンパク質のミスフォールディング、異常凝集[4, 5]などの特定の分子および病理学的特徴を共有していることが示されている。加齢に伴うさまざまな神経変性疾患における重要な要因のひとつに、脳組織における金属恒常性の崩壊がある[2]。特に、脳における銅(Cu)の代謝異常と密接な関係がある[6, 7]。
銅は土壌や地下水に自然に存在し、電気伝導性と延性を持つ金属として、何世紀にもわたって世界中で使用されてきた。動物性レバー、ナッツ、豆類、魚、エビ、貝類などの食品には銅が多く含まれているが、乳製品には少ない[8]。例えば、羊のレバーには157mg/kgの銅が含まれ、ロブスターには36.6mg/kgの銅が含まれている[9]。ヘーゼルナッツやカシューナッツなどのナッツ類には14.8~22.5mg/kgの銅が含まれている[10]。一方、牛乳、ヨーグルト、チーズなどの乳製品には約50~120μg/Lの銅が含まれている[11]。生理学的条件下では、健康な成人の体内には約110mgの銅が含まれており、その約3分の2が骨と筋肉に分布している。さらに、銅は主に肝臓(10mg)、脳(8.8mg)、血液(6mg)に分布している[12]。銅は人体に必要な遷移金属元素のひとつであり、Cu+(有機銅)とCu2+(無機銅)の2つの酸化状態の間で変換することで、電子受容体または供与体として働き、さまざまな反応に関与し、重要な役割を果たしている[8, 13]。銅は、銅/亜鉛スーパーオキシドジスムターゼ(Cu/Zn SODまたはSOD1)(抗酸化防御)、セルロプラスミン(Cp)(鉄代謝)、チトクロムc酸化酵素(CCO)(エネルギー 代謝)、チロシナーゼ(色素形成)、ペプチジルグリシン-α-アミダイジング酵素(神経ペプチド合成)、ドーパミン-β-モノオキシゲナーゼ(神経伝達)などがあり、これらはすべて銅の触媒活性に依存している[14-16]。さらに、銅は血管新生、結合組織形成、カテコールアミンの生合成、ミエリン形成など、多くの生物学的プロセスに関与している[17, 18]。 銅の吸収、輸送、排泄を含む、精密な恒常性制御メカニズムにより、体内の銅レベルは正常範囲内に維持されている。 細胞内の銅代謝は厳密に制御されなければならない。なぜなら、銅レベルの上昇または低下は、さまざまなメカニズムにより神経毒性を引き起こす可能性があるからだ。例えば、銅が過剰になると、その酸化還元活性により、フェントン反応やハーバー・ワイス反応を通じて、ヒドロキシルラジカル(OH-)、スーパーオキシドアニオン(O2-)、過酸化水素(H2O 2)を生成するフェントン反応やハーバー・ワイス反応を触媒する。これにより、タンパク質、脂質、デオキシリボ核酸(DNA)が酸化損傷を受け、神経機能障害や細胞死につながる[8, 14, 17]。過剰な銅がアルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、ウィルソン病(WD)の病態生理に寄与しているという証拠がある[17]。銅が欠乏すると、銅が多くの抗酸化酵素の補因子として作用しているため、フリーラジカルを除去する身体の能力が低下する[19]。さらに、神経系では、銅はシナプス活動、神経栄養因子誘導シグナル伝達カスケード、興奮毒性細胞死を制御することで、さまざまな神経機能において重要な役割を果たしており、アルツハイマー病、パーキンソン病、メンケス病(MD)の発生と進行にも密接に関連している[17]。最近報告された銅毒性による細胞死(cuproptosis)も、銅のホメオスタシスの重要性を明らかにした。これは、銅がTCAサイクルのリポイル化成分に直接結合することで起こる新しいタイプの細胞死である。これらの銅結合リポイル化ミトコンドリアタンパク質の凝集と、それに続く鉄硫黄(Fe-S)クラスタータンパク質の損失は、タンパク毒性ストレスを誘発し、最終的に細胞死を引き起こす[20, 21]。いくつかの神経変性疾患が異常な銅恒常性と強く関連していることを考えると、銅キレート剤や銅補給剤によって体内および脳内の銅恒常性の乱れを修正することは、神経変性疾患の治療に有望な戦略となる可能性がある。
伝統中国医学(TCM)は、神経変性疾患の治療と予防に長い間使用されてきた。多成分、多標的、多機能という特徴により、複雑な病因を持つ神経変性疾患に対して独特な利点と潜在的可能性を持つ[22, 23]。本論文では、銅の機能と代謝(図1)を概説し、銅代謝といくつかの神経変性疾患(表1)との潜在的な関係を分析した。対象とした神経変性疾患は、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ウェルナー症候群(WD)、多系統萎縮症(MD)、プリオン病、多発性硬化症(MS)である。さらに、本総説では、銅代謝を調節する関連薬物および治療法(図2)と、銅代謝を調節することで神経変性疾患の改善が期待される天然化合物(表2、3)についてもまとめ、神経変性疾患の治療薬開発のための科学的・理論的根拠を提供している。
図(1)
細胞内銅の取り込み、分布、代謝のメカニズムの概略図。細胞外では、Cu2+は前立腺の6回膜貫通上皮抗原(STEAP)などの還元酵素によってCu+に還元され、膜タンパク質CTR1を介して細胞内に輸送される[27, 28]。ATOX1、CCS、COX17などの複数の銅輸送体によって特定の部位に輸送される。さらに、細胞膜上のDMT1は、Cu2+を直接細胞内に取り込むことができる[13]。ATOX1は、トランスゴルジネットワーク(TGN)に位置するATP7AおよびATP7Bに銅を輸送し、その後、さまざまな銅依存性酵素と結合する[12]。細胞内の余剰銅の排泄を促進するために、細胞内の銅レベルが上昇すると、ATPaseはTGNから細胞膜へと移行する[28]。CCSは銅を細胞質SOD1に取り込み、SOD1はO2.-をH2O2と分子状酸素に分解する反応を触媒し、細胞をフリーラジカルの損傷から保護する[28]。COX17は銅をミトコンドリア内のCOX11、SCO1、SCO2に輸送し、その後、金属化と活性化のためにCCOに結合する[29]。さらに、細胞内の銅はグルタチオン(GSH)とも結合し、貯蔵のためにメタロチオネイン(MT)への銅輸送を仲介する[26]。
表1. 神経変性疾患における銅関連遺伝子、病態、銅恒常性の変化のまとめ。
図2
神経変性疾患の治療を目的とした銅を標的とするいくつかの薬剤の化学構造。CQはAD、PD、HD、MSの治療に使用される。PBT2はADとHDの治療に使用される。PBT434はPDの治療に使用される。DPAはADとWDの治療に使用される。Trientine、D WDの治療には、トリエンチン、DMSA、および酢酸亜鉛が使用される。ALSおよびWDの治療には、TTMが使用される。MDの治療には、銅ヒスチジンおよびエレスクロモールが使用される。PDおよびALSの治療には、CuII (atsm)が使用される。
表2. 銅代謝を調節することで神経変性疾患の改善が期待される天然化合物のin vitro研究のまとめ。
表3. 銅代謝を調節することで神経変性疾患の改善が期待される天然化合物のin vivo研究のまとめ。
2. 体内の銅代謝
体内では、細胞内銅輸送には、銅トランスポーター1(CTR1、SLC31A1)、二価金属トランスポーター1(DMT1)、P型銅輸送ATPアーゼα(ATP7A 、およびβ(ATP7B)など、さまざまな銅シャペロン(抗酸化タンパク質1(ATOX1)、COX17の銅シャペロン、スーパーオキシドジスムターゼの銅シャペロン(CCS)など)を必要とする。これらは細胞膜を越えて銅を輸送し、特定の細胞内標的に銅を届ける役割を担い、細胞内の銅レベルを正確に制御することで、体内の銅の恒常性を維持している[12](図1)。セルロプラスミンは、血中の銅を運搬する主要なタンパク質であり、血漿中の銅の約95%を運搬している[24]。残りの銅はアルブミン、トランスキュプレイン、アミノ酸と結合し、「遊離銅」と呼ばれる。これは非セルロプラスミン結合銅(Non-Cp-Cu)とも呼ばれる[25]。食事から摂取された銅は、消化管の腸上皮細胞によって体内に吸収され、門脈循環によって遊離銅として肝臓に運ばれる。肝細胞では、銅はセルロプラスミンに組み込まれ、肝臓から肝外組織へと銅を輸送する。余剰の銅は胆汁に分泌され、最終的には糞中に排泄される[26-29]。
3. 脳における銅代謝
ヒトの脳における銅濃度は、湿重量あたり3.1~5.1μg/gと推定されているが、分布は均一ではない。最も銅含有量が高い部位(11.40 ± 2.50 μg/g 湿重量)は黒質(SN)であり、海馬、小脳、嗅球、視床下部、皮質でも高レベルが検出されている[17, 30]。脳組織および中枢神経系(CNS)の内部環境の恒常性は、血液脳関門(BBB)と血液脳脊髄液関門(BCB)から構成される脳関門システムの協調作用によって維持されている。BBBは、脳の毛細血管内皮細胞が密に結合して構成されており、血液中の有害物質が脳に侵入するのを防ぐ働きがある[31, 32]。一方、BCBは脳室の天井にある高度に血管化され、極性化された組織である脈絡叢に位置しており、その主な機能はCSFの産生と分泌である[33]。結論として、銅が脳に侵入する主な経路はBBBであり、銅が脳から排出される主な経路はBCBである。銅は遊離銅イオンとしてBBBを通過し、血液循環から脳実質へと運ばれ、脳脊髄液へと放出される。一方、BCBは脳脊髄液から血液へと銅を戻す[15]。
銅輸送体CTR1、ATP7A、ATP7Bは、脳毛細血管内皮細胞および脈絡膜上皮細胞に存在する。これらは共同して脳内の銅のホメオスタシスを調節し、脳実質および脳脊髄液への銅の流入を仲介する。CTR1は、脳毛細血管内皮細胞および脈絡叢上皮細胞を通じて脳に銅が流入する際の主要な門番として、主に脈絡叢上皮細胞の先端膜に存在している[26]。 脳においては、アストロサイトがCTR1を通じて銅を取り込み、過剰な銅をMTおよびGSH複合体に隔離することで、活性酸素および活性窒素種(ROS/RNS)から細胞を保護している[34]。さらに、DMT1は脳における銅の取り込みの追加経路である[35]。ATP7Aは血液脳関門の内皮細胞で発現し、血液中の銅を側底膜を通過させて脳の血管外空間に輸送する[36]。また、ATP7Aは脈絡叢上皮細胞でも強く発現し、血液脳関門および血液脳関門を通過する銅の輸送を媒介する[18]。さらに、過剰な銅は脳脊髄液に流れ込み、脈絡膜上皮微小絨毛のCTR1およびDMT1によって取り込まれる[12]。 CTR1およびDMT1は、銅が脳脊髄液に到達した後、神経細胞への銅の取り込みを媒介し、その後、メタロシャペロンが銅を標的経路に運び、最終的に銅酵素のメタレーションに関与する[37]。また、ATP7Aは過剰な銅を脳脊髄液から血液中に戻す[33]。
4. 神経変性疾患における銅の恒常性
4.1. アルツハイマー病
ADは最も一般的な神経変性疾患であり[38]、臨床的には記憶障害、進行性の認知機能低下、実行機能障害を特徴とする[31]。世界中で約4700万人が罹患していると推定されている[39]。アルツハイマー病の最も顕著なリスク要因のひとつとして、年齢を合わせた健康な対照者(12.6 ± 2.5 μmol/L、n = 44)と比較して、アルツハイマー病患者(17.2 ± 5.9 μmol/L、n = 47)では、血中遊離銅プールのサイズが有意に増加していることが分かっている[40]。さらに、血液中の銅プールのサイズと認知障害の程度、認知機能低下の速度、軽度認知障害(MCI)からアルツハイマー病(AD)への転換リスクとの間には正の相関関係があることが分かった[13]。剖検分析によると、アルツハイマー病患者のアミロイド斑中の銅含有量(25.0 ± 7.8 μg/g、n = 9)は、正常な脳(4.4 ± 1.5 μg/g、n = 5)の5.7倍であることが分かっている[41, 42]。一方、海馬(アルツハイマー病:12.6 ± 1.2 μg/g 乾燥重量、n = 10;対照:16.8 ± 0.9 μg/g、n = 11)および扁桃体領域(アルツハイマー病:13.0 ± 1.5 μg/g、n = 10;対照:19.8 ± 1.5 μg/g、n = 11)では、脳内の銅レベルの低下が認められている (AD:13.0 ± 1.5 μg/g、n = 10;対照:19.8 ± 1.5 μg/g、n = 11)であり、髄液中の銅レベルに有意な変化は見られなかったが、重度の組織病理学的変化が認められた[43, 44]。さらに、患者のほとんどの脳領域においてセルロプラスミン値が有意に高かった(尾状核:1.29 ± 0.17 μg/g、被殻:1.17 ± 0.07 μg/g、SN:0.62 ± 0.02 μg/g、海馬: 0.39 ± 0.05 μg/g、嗅内皮質:0.35 ± 0.04 μg/g、側頭皮質:0.40 ± 0.05 μg/g、前頭皮質:1.07 ± 0.07 μg/g、頭頂皮質:0.32 ± 0.03 μg/g、n = 12) 対照群(尾状核:0.47 ± 0.05 μg/g、被殻:0.61 ± 0.14 μg/g、SN:0.37 ± 0.07 μg/g、海馬:0.21 ± 0.02 μg/g、嗅内 海馬皮質:0.19 ± 0.02 μg/g、側頭葉皮質:0.23 ± 0.01 μg/g、前頭葉皮質:0.45 ± 0.11 μg/g、頭頂葉皮質:0.19 ± 0.02 μg/g、n = 7) [45, 46]。
アミロイド前駆体タンパク質(APP)、βサイトAPP切断酵素1(BACE1)、アミロイドβ(Aβ)、およびチューブリン結合タンパク質(Tau)は、銅と結合し、脳内の銅のホメオスタシスに寄与するタンパク質である。動物実験により、APPがCu2+と結合し、Cu+に還元することが示されている。この変換により、脳内の銅イオンが徐々に除去されるため、アルツハイマー病患者の血清銅レベルが高く、脳内の銅レベルが低いことが説明できる可能性がある[43]。 APP遺伝子を過剰発現させたマウスでは脳内の銅レベルが低かったが、APP遺伝子をノックアウトしたマウスでは逆の結果が示された[47]。 銅はBACE1と結合し、その活性を制御することで、APPの代謝に影響を与える[48]。Cu2+はAβペプチドと高い親和性で結合し、α-ヘリックスとβ-シート構造の比率を高めるが、このことがAβの凝集の原因となっている可能性がある。形成されたCu-Aβ複合体は、ミクログリアを活性化し、腫瘍壊死因子-α(TNF-α)などの炎症性因子の放出を促進することで、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質-1(LRP1)の発現を低下させ、神経炎症とAβクリアランス障害を悪化させる。また、Cu-Aβ複合体によって生成された活性酸素種(ROS)はAβペプチドの酸化損傷を引き起こし、AβからCu2+を除去すると酸化損傷が抑制され、細胞死が減少した[43]。さらに、銅はタウの過剰リン酸化と凝集を促進する[49]が、銅キレート剤はSH-SY5Y細胞におけるタウのリン酸化を減少させた[50]。銅はLRP1を介したAβ除去の調節に不可欠な役割を果たしている。銅は、アルツハイマー病のマウスモデルにおける脳毛細血管のLRP1のダウンレギュレーションを促進するが、これは銅とLRP1および細胞性プリオンとの相互作用が原因であり、その結果、LRP1がニトロチロシン化され、プロテアソームによって分解されるからである[51]。 LRP1はまた、タウと結合し、Aβ、APP、アポリポタンパク質E4(ApoE4)と直接相互作用することで、Aβの産生と除去を制御していることが知られている[52]。アポリポタンパク質E(ApoE)対立遺伝子は、アルツハイマー病と最も強い関連性を持つ遺伝的リスク遺伝子であり、孤発性アルツハイマー病患者の約4分の1がApoE4対立遺伝子を保有しており、銅の毒性に対してより感受性が高い。ApoE2とApoE3は銅結合システインを持ち、ApoE4よりも抗酸化作用がはるかに高い。ApoE4は銅結合システインを持たないため銅結合能力が低く、脳からのAβ除去に有害である。実験的研究により、ApoE4対立遺伝子が存在する場合に銅によるAβ凝集が最も顕著であり、脳からのAβ流出が減少することが確認された[26, 53]。興味深いことに、ATP7B遺伝子の変異型を持つ患者は遊離銅のレベルが高いことから[54]、ATP7B遺伝子の遺伝子変異はアルツハイマー病のリスク上昇と関連している。また、ATP7B遺伝子は散発性アルツハイマー病にも関与している[55]。
4.2. パーキンソン病
パーキンソン病(PD)はアルツハイマー病に次いで2番目に多い神経変性疾患であり、世界的に最も急速に罹患率および死亡率が増加している神経疾患である[56, 57]。 安静時振戦、筋固縮、動作緩慢、姿勢障害、歩行障害、およびいくつかの非運動症状を特徴とする[58]。 現在の証拠は、パーキンソン病が銅および鉄の恒常性異常と関連していることを示唆している。尾状核(PDにおける銅濃度:0.36 ± 0.04 μg/g、n = 14;対照:0.63 ± 0.12 μg/g、n = 7)と被殻(PDにおける銅濃度:0.60 ± 0.07 μg/g、n = 14;対照:0.86 ± 0.09 μg/g、n = 7)において、銅の減少と鉄の増加が認められた )およびPD患者のSN(PDにおける銅濃度:0.60 ± 0.07 μg/g、n = 14;対照:0.86 ± 0.09 μg/g、n = 7) [46, 59]。パーキンソン病における主な病理学的変化は、黒質緻密部(SNpc)におけるドーパミン作動性ニューロンの進行性損失と、可溶性α-シヌクレイン(α-syn)の異常凝集により形成されるレビー小体の存在である[60]。銅はα-synと高い親和性で結合し、その凝集を促進し、酸化ストレスを増大させる[61]。さらに、銅と鉄は類似した物理化学的特性を有し、代謝過程において互いに制御し合っている。パーキンソン病では、銅の欠乏によりDMT1とセルロプラスミンの活性に影響が及び、酸化還元の恒常性が損なわれ、ドーパミン神経細胞が損傷を受けることで、脳内に鉄が沈着する可能性がある[59]。同時に、鉄の増加は脳内の銅とセルロプラスミンの濃度を低下させる可能性もある[62]。鉄欠乏ラットモデルでは、脳実質、脳脊髄液、脈絡叢における銅レベルが著しく上昇し、脳内での銅輸送はほぼ2倍となった。一方、鉄過剰ラットの脳では、銅輸送はほぼ半分に減少した[31]。結論として、これらの微量元素のバランスは、体内の銅の恒常性を維持するために極めて重要である。
4.3. ハンチントン病
ハンチントン病(HD)は、進行性の運動機能、認知機能、精神機能の低下を特徴とする、まれな常染色体優性遺伝の神経変性疾患である。HDは、ハンチントン(HTT)遺伝子のエクソン1におけるシトシン-アデニン-グアニン(CAG)反復配列の異常な拡大によって引き起こされる。CAG配列の反復拡大は、ポリグルタミン(polyQ)のミスフォールディングと異常凝集につながり、変異ハンチントン(mHTT)の翻訳産生とその毒性特性の主な要因となる[63]。HD患者およびHDマウスモデルの脳では、対照群と比較して銅濃度が異常に上昇していることが報告されている[64, 65]。特に、HD患者の被殻における銅レベル(657 ± 126 nmol/g乾燥重量ヒト脳、n = 4)は、対照群(399 ± 35 nmol/g、n = 9)と比較して64%上昇しており、 一方、HD患者の線条体における銅レベル(1061 ± 229 nmol/g、n = 10)は、対照患者(629 ± 56 nmol/g、n = 10)と比較して68%増加した[65]。しかし、多くの研究で、HD患者の脳内の銅レベルが増加していることが示されている。一方で、銅レベルに変化がない、あるいは減少しているという研究結果も報告されている[66, 67]。銅は、17から68個のグルタミン残基を持つHTT変異体に結合するが、鉄や亜鉛は結合しない。銅はHTTの安定した凝集を促進するが、銅キレート剤はこのプロセスを阻害する[68]。in vitro およびin vivo 実験により、銅がポリQの凝集と毒性を高めることが明らかになった。さらに、銅は HTT の171アミノ酸残基からなるN末端フラグメントのヒスチジン残基と相互作用し、これが HTT の線維形成とオリゴマー化に影響を及ぼす可能性がある[64]。注目すべきことに、銅はまた、HDにおける乳酸脱水素酵素(LDH)活性の阻害にも密接に関連しており、これは乳酸レベルの調節と神経細胞へのエネルギー基質の供給に重要な役割を果たしている。HD トランスジェニックマウスでは、乳酸レベルが上昇し、LDH 活性が低下する。しかし、正常なマウスに LDH 阻害剤であるオキサメートを線条体内に投与すると、HD に似た神経変性が生じ、銅は LDH 活性を阻害し、HD における神経変性を引き起こすことが分かっている [45, 69]。 銅が HTT の凝集と構造に影響を与え、エネルギー代謝を調節するという証拠は、HD の発症における異常な銅代謝の関与を裏付けるものである。
4.4. 筋萎縮性側索硬化症
ALS(ルー・ゲーリック病)は進行性の麻痺性疾患であり、神経変性疾患としてはアルツハイマー病、パーキンソン病に次いで3番目に多い。大脳皮質、脳幹、脊髄にある上位および下位運動ニューロンの損失による筋萎縮および麻痺が特徴である。患者は呼吸不全により、診断から2~5年以内に死亡する[70, 71]。ALS患者では、運動皮質における銅イオン濃度が高く(ALS:25.1 μg/g、対照:19.8 μg/g、n = 3-8)、銅イオン濃度(ALS:913.21 ± 165.55 μg/L、n = 28;対照:1020. 17 ± 197.76 μg/L、n = 38)および血清中のセルロプラスミン(ALS:23.2 ± 6.3 μg/L、n = 27; コントロール: 25.0 ± 4.2 μg/L、n = 26)の減少が認められた[27, 72-74]。一方、ALS患者の血清および髄液中の銅レベルは、対照群と比較して減少または変化なしという報告もある[45]。家族性ALS(FALS)の約20%はSOD1遺伝子の変異が原因であり、これまでに約150のSOD1変異が確認されている[75]。SOD1遺伝子はCu/Zn SODをコードしており、Cu/Zn SODはO2.−をH2O2と分子状酸素に分解する反応を触媒し、細胞をフリーラジカルの損傷から保護することで抗酸化酵素として機能する[76]。 SOD1は、銅イオンと亜鉛イオンと結合することで非常に安定したホモダイマーを形成する金属タンパク質である[77]。 SOD1の変異は金属結合に影響を及ぼし、銅イオンや亜鉛イオンとの結合に欠陥が生じることがある[78]。銅および/または亜鉛イオンの解離は、SOD1の融解温度を著しく低下させ、タンパク質のミスフォールディングに対する抵抗力を失わせ、本来の構造を著しく乱す。SOD1の金属解離によるタンパク質のミスフォールディングは、ALSの進行と密接に関連している[79]。変異型SOD1遺伝子を過剰発現させたモデルマウス(SALS:89.0 ± 57.6 μg/g、n = 7;コントロール:46.3 ± 28.8 μg/g、n = 12)や孤発性ALS(SALS)患者の脊髄では、銅イオンが異常に蓄積していた[80-83]。興味深いことに、ALS患者(SALSおよびSOD1変異を有する患者を含む)の脳脊髄液中のSOD1レベルには有意な変化は見られなかった[84]。ヒト変異型SOD1を過剰発現する遺伝子導入マウスはALS様症状を発症することが示されているが、野生型SOD1遺伝子をノックアウトまたは過剰発現させたマウスでは発症しないことから、変異型SOD1は正常な生理機能が失われることよりも、むしろ有毒な機能が獲得されることによって運動ニューロン疾患を引き起こすことが示唆されている[85]。 全体として、変異型SOD1は細胞内銅のホメオスタシスを崩壊させ、毒性をもたらすことによってALSの発症と進行に関与している可能性がある。
4.5. ウィルソン病
WDは、ATP7B遺伝子の変異によって引き起こされる、まれな常染色体劣性銅代謝異常症である。慢性肝炎、肝硬変、肝不全などの臨床症状に加え、患者は振戦、構音障害、運動失調、パーキンソン症候群、ジストニア、不安、うつ病などの神経学的または精神症状を経験することがある。診断上の特徴としては、角膜への銅の沈着による角膜色素沈着リング(カイザー・フリーシャー輪)、血清セルロプラスミン値の低下(200mg/L未満)、尿中銅値の上昇(尿中銅排泄量 > 100μg/24時間)が挙げられる[86-89]。さらに、遺伝子検査および肝生検(肝臓の銅含有量 > 250 μg/g 乾燥重量)も診断上非常に重要である [90]。肝臓は銅のホメオスタシスを維持する主な器官である。肝臓では、ATP7Bが銅を銅依存性フェロキシダーゼであるセルロプラスミンに輸送し、余剰の銅を胆汁に排出するのを調節し、最終的に糞中に排泄される[91]。ATP7Bノックアウトマウスは生後6週目で肝臓に銅が過剰に蓄積するが、この時点ではWDの症状は発症しない[92]。WDでは、ATP7Bの機能障害により、銅がセルロプラスミンに組み込まれなくなり、胆汁への銅の排泄が機能不全に陥る。その結果、最終的には肝臓、脳、角膜などのさまざまな器官に銅が蓄積し、セルロプラスミンの血清レベルが低下する[9]。剖検研究では、WD患者(n=12)では皮質(WD:34.3±17.5μg/g;対照:3.6±0.9μg/g)および大脳基底核(WD:36.6±8 μg/g;対照:5.7 ± 0.7 μg/g)、対照と比較して脳内銅レベルが8倍に増加(WD:41.0 ± 18.6 μg/g;対照:5.4 ± 1.8 μg/g)(n = 5) [93-95]、および肝臓の銅レベルは正常値の約25倍(WD: 417 ± 83 μg/g、n = 3; 正常: 17 ± 9 μg/g、n = 8) [96, 97]である。尿中の銅は、血液中を循環する遊離銅に由来する。未治療のWDでは、遊離銅プールはしばしば50mg/dLにも達し、この著しく上昇した遊離銅が銅中毒の原因となる[98]。さらに、過剰な銅負荷はミトコンドリアを損傷することで組織障害および細胞死を引き起こす。ミトコンドリアは、WD患者の肝臓において、核や小胞体(ER)よりもはるかに高い銅負荷を含んでいることが判明している。また、ミトコンドリアの構造にも変化が見られ、電子密度の増加、内側と外側の膜の分離、巨大ミトコンドリアなどの変化が見られるが、これらは銅キレート剤によって抑制される[94]。
4.6. メンケス病
MDは、ATP7A遺伝子の変異によって引き起こされる、X染色体連鎖劣性致死性の多臓器銅代謝異常症である。患者のほとんどは男性であり、主な臨床的特徴として、進行性の神経変性、結合組織異常、および毛髪異常が挙げられる[99]。ATP7Aは、神経細胞の活性化と軸索の発達を制御するだけでなく、腸粘膜を介した銅の吸収と、血液脳関門および血液網膜関門を介した銅の輸送にも不可欠である。ATP7Aは銅をTGNに輸送し、一連の銅依存性酵素に供給する一方で [100]、細胞質から余剰の銅を除去して細胞内の銅レベルを維持する [101]。 嚢胞性線維症では、ATP7Aの機能不全により腸粘膜と血液脳関門を介した銅の輸送に影響が及び、重度の全身性銅欠乏症を引き起こす [102]。多くの症状は、動物モデルやMD患者で実証されているように、CCO、チロシナーゼ、リシルオキシダーゼなど、銅依存性酵素の活性低下に起因している可能性がある[99]。しかし、MD患者では銅の分布が不均一であり、腸や腎臓には銅が蓄積しているが、血清、肝臓、脳では銅のレベルが著しく低い[103]。さらに、血漿セルロプラスミンの濃度は、MD患者では低値を示す(0.04g/L;正常値は0.2~0.6g/L) [104, 105]。
4.7. プリオン病
プリオン病(伝達性海綿状脳症、TSE)は、正常な細胞性プリオンタンパク質(PrPC)が病原性関連アイソフォームPrPScへと構造変化することによって引き起こされる、ヒトおよび動物に影響を及ぼす致死性の神経変性疾患である [106]。 プリオン病は、錐体外路運動徴候、小脳性運動失調、ミオクローヌスなどの神経学的症状を特徴とする [107]。クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)は最も一般的なヒトのプリオン病であり、全症例の85%以上を占めている[108, 109]。 PrPCは、糖脂質ホスファチジルイノシトール(GPI)アンカーによって細胞膜に結合したタンパク質であり、全身に広く分布しているが、主に脳(CNS)で発現しており、銅と結合するとスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)のような活性を示す[110]。PrPCは銅輸送体の特性も示し、そのN末端には5~6つのCu2+結合部位を持つ高度に保存された8アミノ酸の繰り返し配列(PHGGGWGQ)が存在する[111]。PrPCは免疫調節[112]、神経保護、抗酸化[113]、シグナル伝達、シナプス伝達[114]など、一連の生理機能を持つ。PrPScはPrPCのミスフォールディングしたコンフォメーションであり、構造が異なる。PrPCは主にα-ヘリックス構造であるが、PrPScはβ-シート構造が豊富である。PrPSc凝集体は自己増殖反応によりPrPCタンパク質を集合させ、自身のコンフォメーションに変換することができ[112]、プロテアーゼ抵抗性PrPScの凝集および沈殿は神経毒性を持つ[68]。孤発性クロイツフェルト・ヤコブ病(sCJD)患者(n=9)の脳組織における銅含有量は、 コントロール(6.44 ± 0.18 μg/g、n = 3)と比較して50%減少した[115]。また、スクレイピー感染マウスの脳内銅レベルも60%減少しており、プリオン病では銅が深刻に欠乏していることが示されている[116]。さらに、プリオンタンパク質(PrP)ノックアウトマウスとPrPSc感染マウスでは、野生型マウスと比較して脳内の銅レベルが著しく低かった[107]。 プリオン神経毒性の潜在的なメカニズムには、主にPrPCの機能喪失とPrPScの毒性機能獲得が含まれる[117]。
プリオン病における銅の役割については、相反する証拠があることは興味深い。一方では、PrPが「正常」で感染性のない状態を維持するには銅が必要であり、銅の欠乏はプリオン病を引き起こす可能性がある。銅は銅含有PrPにおいて抗酸化物質として作用し、それによって神経細胞の生存が促進される[118]。また、銅は細胞表面からPrPCのエンドサイトーシスを誘導することでPrPScとの相互作用を阻害し、それによってプリオン病の拡大を抑制する[119]。さらに、PrPCと銅は共同して、興奮毒性からニューロンを保護するN-メチル-D-アスパラギン酸受容体(NMDAR)を阻害する[117]。以前の研究では、銅キレート剤であるクプリゾンが、マウスにおいてスクレイピーに似た臨床症状を引き起こすことが分かっている[120]。別の研究によると、銅イオンはスクレイピーに感染したマウスにおけるプリオン病の発症を遅らせ、スクレイピーに感染した神経芽細胞におけるPrPScの蓄積を大幅に減少させたという[121]。これらの証拠はすべて、銅がプリオン病において保護的な役割を果たしていることを示唆している。一方、銅がPrPCと結合すると、PrPScへの構造変化が促進され、プロテアーゼ抵抗性とタンパク質の感染性が増加する[82]。銅キレート剤であるD-ペニシラミン(DPA)の投与は、スクレイピーに感染したマウスの発症を遅らせ、血液と脳内の銅レベルを低下させた[119]。さらに、Cu2+はヒトPrPの凝集に関与しており、主にHis-111、Met-109、Met-112との結合により神経毒性を生じさせる[122]。これらの証拠は、銅がプリオン病を促進するという役割を裏付けるものである。その結果、銅はプリオン病の進行において一見逆説的な役割を果たしているが、その作用機序は依然として不明である。考えられる理由としては、銅とプリオンの比率、pH、酸化状態などのさまざまな要因によって、銅が異なる作用を示す可能性があることである[118]。
4.8 多発性硬化症
多発性硬化症は中枢神経系の自己免疫性炎症疾患であり、若年成人の神経障害の主な原因である[123]。臨床症状には、歩行障害、感覚障害、視覚障害、認知障害が含まれる[124]。血清中(MS:16.44 ± 0.71 μmol/L、n = 29;対照:12.90 ± 1.09 μmol/L、n = 29)および脳脊髄液中(MS: 0.171 ± 0.02 μmol/L、n = 28;対照:0.088 ± 0.01 μmol/L、n = 28)は、健康な対照者と比較して、MS患者において有意に上昇している。その理由として考えられるのは、血清セルロプラスミン活性の低下が銅の吸収に影響を与え、遊離銅の増加につながるというものである[24]。MS患者のCNSでは、銅輸送体の発現増加が確認されており、銅輸送の制御異常がアストロサイトを介した脱髄を引き起こす可能性がある。活動性のMS病変では、BBBの構造的および機能的障害により、血清銅がCNSに侵入し、アストロサイトによる銅の取り込みと放出が起こり、脱髄が誘導される可能性がある。一方、非活動期のMS病変では、銅の取り込みと分布もアストロサイトによって制御されている。注目すべきは、白質における銅のホメオスタシスを回復させることが、潜在的な治療ターゲットとなり得るということである[125]。
5. 銅のホメオスタシスを制御する標的薬物療法
5.1. 金属タンパク質減弱化合物(MPACs)
MPACsは多機能化合物の一種であり、従来のキレート剤とは異なり、結合した金属イオンに対して適度な親和性を持ち、穏やかなキレート作用を示す[128]。 それらは、標的タンパク質に対して金属イオンと穏やかに競合し、金属イオンの再分配を制御し、異常な金属タンパク質相互作用を破壊することで、金属恒常性を回復させる。 したがって、MPACsの作用機序はキレート剤よりも複雑であり、金属シャペロンにより類似している[129]。
クリオキノール(CQ、5-クロロ-7-ヨード-8-ヒドロキシキノリン)は、BBBを通過できる疎水性の小さな分子であり、銅および亜鉛に対して中程度の親和性を持ち、同時にそれらの二座配位子として作用する[45]。CQを経口投与すると、Tg2576トランスジェニックマウスの脳内のAβ蓄積量が49%減少するとともに、認知機能が改善した[129]。また、中程度AD患者の血漿中Aβ1-42濃度を有意に低下させ、認知機能の低下を抑制した[130]。さらに、6-ヒドロキシドーパミン(6-OHDA)またはMPTP(1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)によって誘発されたマウスモデルのパーキンソン病(PD)において、CQは黒質神経細胞の損失を有意に減少させた[131]。また、CQは、HDの動物モデルであるR6/2マウスモデルにおける神経病理学的症状、すなわちHTTの蓄積や脳萎縮を軽減し、運動機能を改善した[132]。 CQは、多発性硬化症の動物モデルとして最も一般的に使用されているものの1つである、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質(MOG)誘発実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)における脱髄、ミクログリアの活性化、およびオートファジーの増強を軽減した[133]。第二世代のMPACであるPBT2(5,7-ジクロロ-2-[(ジメチルアミノ)メチル]-8-ヒドロキシキノリン)は、CQよりも効果的な銅/亜鉛イオンフォアであり、溶解度とBBB透過性が高い[43]。PBT2は、ADモデルマウスの脳におけるリン酸化タウおよびAβの蓄積レベルを大幅に減少させ、シナプス機能および学習・記憶能力を効果的に改善した[134]。臨床試験でも、PBT2がAD患者のCSF Aβ1-42レベルを顕著に減少させ、認知機能を改善することが示された[129]。PBT2はAβタンパク質に対して高い親和性を持つ。脳内の金属イオン濃度を調節することで、特にAβから銅イオンと亜鉛イオンを効果的に除去することで、抗アルツハイマー病効果を発揮する[128]。さらに、PBT2はR6/2マウスの運動機能を大幅に改善し、寿命を延長し、また、ポリQトラクトを過剰発現するC.エレガンスの麻痺を減少させた[63]。別の臨床試験では、PBT2が銅依存性のmHTTモノマーの毒性オリゴマーへの変換を減少させることが示された[132]。さらに、PBT434は銅に対する親和性の高い新規のMPACであり、α-シヌクレインの蓄積を防ぎ、パーキンソン病の動物モデルにおいて黒質線条体ドーパミン回路と運動機能を保護することが示された[131]。
5.2. 銅キレート剤
銅キレート剤は、体内の過剰な銅の排泄を促進するためにしばしば使用される。DPAは、血液脳関門を通過できず、銅イオンに対して高い親和性を持つ銅キレート剤であるが、アルツハイマー病患者の酸化ストレスを改善するものの、認知機能の低下には影響を与えなかった[135]。DPAは肝臓やその他の部位から銅を遊離させ、尿中への排泄を促進する[136]。これにより、ほとんどのWD患者において、肝臓、神経、精神症状が改善される[9]。DPAと比較すると、ジメルカプトコハク酸(DMSA)と亜鉛の併用は、WD患者の神経症状を大幅に改善した[93]。トリエンチンはポリアミン構造を持ち、4つの構成窒素と平面環を形成することで銅と安定した錯体を形成し、銅をキレート化する。DPAと類似した効果を持つが、副作用が少なく、神経学的悪化のリスクも低いことから、DPAに耐性のある患者にはDPAの代替薬となる可能性がある[90]。テトラチオモリブデン酸(TTM)は、DPA(50%)やトリエンチン(<20%)と比較して神経学的悪化の割合が低い(<5%)[136]。 銅とタンパク質と安定した3者複合体を形成するという独特なメカニズムで作用する[98]。 さらに、TTMは効果が現れるのが早く、正常な銅バランスを回復させるのに数週間の治療しか必要とせず、遊離銅を増加させないという利点がある。これに対し、他の銅キレート剤や亜鉛では数ヶ月を要する[43]。TTMはまた、SOD1G93Aマウスの脊髄銅イオン濃度を大幅に低下させ、病気の進行を遅らせ、寿命を延ばし、リルゾールの約2倍の効力を示した[85]。さらに、CuCl2と親脂質性の銅キレート剤であるジメチルジチオカルバミン酸ナトリウム(DMDTC)を併用した治療により、MDモデルマウスの脳内銅含有量が大幅に増加し、寿命が延長した[102]。 64Cuを用いたPET研究により、MDモデルマウスに親脂質性のキレート剤であるジスルフィラムを前投与すると、脳への銅輸送が増加し、腎臓による銅の取り込みが減少することが示された。銅とジスルフィラムの併用治療は、脳内の銅欠乏も改善した[137]。 Zhao et al. は、ADの早期および後期を模倣した3種類の異なるマウスモデルにおける認知および行動障害を完全に回復させ、マウスの大脳皮質における銅-アミロイド複合体による酸化ストレスを抑制する、新規のCu2+特異的キレート剤であるTDMQ20を設計した[138]。
5.3. 銅サプリメント、亜鉛塩、その他の薬剤
銅ヒスチジンを早期に非経口投与すると、MDの進行が大幅に変化するが、このアプローチでは最終的に病気を治癒させることはできない[139]。亜鉛製剤は神経症状を伴うWD患者に対する第一選択の治療法であり、維持療法としても有効である。キレート剤とは異なり、亜鉛は腸上皮細胞および肝臓においてMTを誘導することで腸管からの銅吸収を阻害する。亜鉛の摂取によりMTの発現は25倍に増加し、MTは銅と強固に結合してその後糞便中に排出されるため、銅の血流への侵入が阻止される[140, 141]。亜鉛製剤には主に酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、グルコン酸亜鉛が含まれる[136]。CuII(gtsm)は、APP/PS1マウスにおけるAβ三量体およびリン酸化タウの量を減少させ、神経毒性を媒介するグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3β(GSK-3β)の活性を低下させ、最終的に認知障害を回復させた。さらに、CuII(gtsm)はAPP-CHO細胞におけるAβレベルも低下させた[142]。陽電子放射断層撮影剤であるCuII(atsm)は、選択的にPD患者の線条体に局在し、ドーパミン作動性神経細胞の損失を防ぎ、運動障害を改善する。さらに、銅の伝達、銅タンパク質の活性、鉄代謝タンパク質の表現型を調節することで、保護効果を発揮する可能性もある。CuII(atsm)は、MPTPによって引き起こされた運動障害と腸機能障害を回復させ、神経細胞亜集団を迷走神経叢に回復させた[143]。さらに、CuII(atsm)は黒質細胞の減少を回復させ[144]、α-synのニトロ化と線維化を抑制することで[59]、神経保護効果も発揮した。興味深いことに、CuII(atsm)中の銅は変異型SOD1に転移することでその銅含有量を増加させ、完全に金属化された(ホロ)SOD1のプールを増加させる結果となり、SOD1G37Rマウスの運動機能と生存期間を改善した[145]。また、CuII(atsm)の経口投与は、SOD1G93AマウスのSOD1活性を大幅に増加させ、麻痺の発症を遅らせ、寿命を延ばすことが分かっている。これは、この物質が容易に血液脳関門を通過し、CCS依存性の変異型SOD1の活性化を促進する能力によるものと考えられる[146]。さらに、CuII(atsm)は抗ニトロ化剤であり、タンパク質のニトロ化を抑制することで、ALSの神経変性に対する保護効果を発揮する[29]。 最近、銅イオンチャネル開口薬であるエレスクロモールが、銅をミトコンドリアに運び、脳内のCCOレベルを上昇させることで、重度の筋萎縮性側索硬化症(ALS)のマウスモデルであるモザイク斑入りマウスの有害な神経変性変化を緩和し、生存率を改善することが報告された[147]。
6. 銅恒常性の調節に有効な天然化合物の可能性
6.1. ルテオリン
ルテオリンは、Elsholtzia rugulosa(シソ科)から抽出される植物性フラボノイドであり、抗酸化作用、抗炎症作用、抗健忘作用など、いくつかの生物学的効果を示す。ルテオリンは、免疫細胞の活性化、炎症性メディエーターの放出、神経炎症反応を抑制することで、神経変性疾患や外傷性脳損傷(TBI)における神経保護作用を発揮する[148]。 研究者は、ヒト神経芽腫SH-SY5Y細胞を用いて、in vitroのアルツハイマー病モデルを確立した。この細胞は、スウェーデン変異型ヒトAPP(APPsw細胞)を過剰発現しており、培養液に銅が添加された場合にのみ毒性を持つようになる[149]。ルテオリンは、アミロイドβタンパク質前駆体(AβPP)の発現を抑制し、Aβ1-42の分泌を阻害し、アポトーシスを抑制し、酸化還元不均衡を調整することで、APPsw細胞における銅が媒介する毒性を打ち消した[150]。別の研究では、Cu2+の調整と移動がルテオリンのフリーラジカル消去能と抗酸化活性を大幅に高めることが示された[151]。
6.2. アピゲニン
アピゲニンは、Carduus crispusやElsholtzia rugulosaなどのハーブに由来する毒性は低いフラボノイドである[152]。抗酸化、抗癌、神経保護、フリーラジカル消去などの生物学的効果がある。アピゲニンは、APPsw細胞において銅媒介性のAβ神経毒性を阻害し、主に酸化ストレスの緩和、活性酸素種(ROS)誘発性のp38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(p38 MAPK)およびストレス活性化プロテインキナーゼ(SAPK)/c-Jun N末端キナーゼ(JNK)シグナル伝達経路の阻害、アポトーシスの抑制、ミトコンドリア機能の保護により、神経保護効果を発揮した[153]。興味深いことに、ルテオリン、アピゲニン、ロスマリン酸(RA)は、中国銅鉱床で生育するシソ科の中国原産ハーブである銅耐性植物Elsholtzia splendensから同時に単離することができる[154]。
6.3. ビテグノシド
ビテグノシドは、Vitex negundoから抽出されるフラボノイドの一種で、中国や日本などのアジア諸国では民間薬として用いられ、抗酸化、抗炎症、抗骨粗鬆症などの生物学的活性を持つ。ビテグノシドは、p38 MAPK/JNKシグナル伝達経路を阻害することで、銅によって引き起こされたAPPsw細胞における神経損傷、炎症、ミトコンドリア介在性アポトーシスを軽減した[155]。
6.4. ケルセチン
ケルセチンは、ポリフェノール構造を持つ天然の植物性フラボノールであり、主に赤たまねぎ、クランベリー、ブルーベリーに由来する。また、オトギリソウ、イチョウ、ニワトコなどの薬草にも含まれる。ケルセチンには、抗酸化作用、抗虚血作用、抗炎症作用、抗がん作用などの生物学的活性があり、神経疾患、腫瘍、心血管疾患の治療に広く用いられている [156-158]。例えば、研究により、TBIにおいて顕著な神経保護作用を発揮することが示されている [158]。ケルセチンは、電子常磁性共鳴(EPR)スピン・トラッピング実験により銅とキレート結合することで、フェントン反応におけるOH-の形成を大幅に抑制した。さらに、Cu2+-ケルセチン複合体はより強いフリーラジカル消去活性を示した[159]。ケルセチンは、SH-SY5Y細胞における銅による酸化ストレスを抑制し、オートファジーを制御するオートファゴソーム結合微小管結合タンパク質軽鎖-3 II (LC3II) をアップレギュレートすることで、銅によるアポトーシスと小胞体ストレスを軽減した[160]。別の研究では、ケルセチンがホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ(PI3K)/プロテインキナーゼB(Akt)およびERK1/2のシグナル伝達経路を調節することで、銅によって誘発されたP19神経細胞に対して神経保護効果を発揮することも発見された[161]。さらに、ケルセチンは用量依存的に銅によるMTの誘導を促進し、WD治療用の亜鉛製剤の作用機序と一致しており、WDにおける銅の毒性に対するケルセチンの制御に著しい可能性があることが明らかになった[162]。
6.5. エピガロカテキンガレート(EGCG
緑茶(カメリアシネンシス)の主な生物活性成分はカテキン類であり、その中でもEGCGが最も多く含まれている。EGCGはフラボン-3-オールポリフェノールであり、フリーラジカルを除去する能力が非常に高く、特に顕著な抗がん作用がある[163, 164]。EGCGは、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、虚血性脳卒中のモデルにおいて神経保護効果を発揮する[165]。 EGCGは、α-synを導入したPC12細胞においてCu2+誘発性活性酸素種の産生を抑制し、α-synの過剰発現と線維化を阻害し、Cu2+媒介性の毒性から細胞を保護した。さらに、EGCGはCu2+と結合してCu2+-EGCG複合体を形成することで、Cu2+によるα-synのβシートへの構造変化も阻害し、この複合体もまたCu2+によるα-synの線維化を阻害した[166]。
6.6. ミリセチン
ミリセチンは、イチョウ(Ginkgo biloba)やセント・ジョーンズ・ワート(St. John’s Wort)などの数種のハーブから抽出される天然フラボノイドであり、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病などの中枢神経系疾患に治療効果があることが知られている[167-169]。ミリセチンは、Aβと結合する金属イオンと競合することでAβ凝集体の形成を阻害し、Cu2+およびZn2+処理ヒト神経芽細胞SK-N-BE(2)-M17細胞(M17)におけるAβの神経毒性を低減した[170, 171]。
6.7. クルクミン
クルクミンは、抗炎症、抗酸化、抗うつ作用を持つ薬用植物Curcuma longa(ショウガ科)の疎水性ポリフェノールであり[172]、アルツハイマー病、うつ病、癌、および様々な炎症性疾患の治療に広く用いられている[173]。クルクミンは、セロトニンを調節することで亜慢性銅中毒による不安を軽減し、空間学習能力と記憶力を改善した[174]。さらに、リポソームカプセル化クルクミン(LEC)は、ATP7BノックアウトWDマウスモデルにおいて、銅による肝障害および肝線維症を有意に軽減した[175]。 デンドロソームナノクルクミン(DNC)は、多発性硬化症のEAEモデルにおいて抗酸化および抗炎症作用を示し、また、銅ゾーン誘発性の毒性脱髄にも抵抗し、効果的にミエリン形成細胞を保護した[176]。クルクミンの低用量は、ラット皮質ニューロンにおいて、Cu2+誘発性の酸化ストレスを抑制し、神経細胞の損傷を回復させた[177]。さらに、ナノクルクミンはクルクミンと類似の活性を持つが、溶解性と安定性が高い。ナノクルクミンは、酸化損傷、アポトーシス、炎症反応を緩和し、Akt/GSK-3β経路を調節することで、CuSO4誘発性の神経毒性を軽減した[178]。クルクミンが亜急性および急性の銅中毒に対するドーパミン作動性神経系と運動能力を保護できることが実証されているが[144, 179]、これはAEAAGが銅中毒に対して発揮する神経保護作用と一致する。in vitroの研究では、クルクミンがSH-SY5Y細胞におけるミトコンドリアのアポトーシスと酸化ストレスを抑制することで、銅による神経毒性を軽減することが示された[171]。また、PC12細胞におけるCu2+誘発性のAPPおよびBACE1転写レベルの上昇を有意に抑制した[180]。
6.8. ルチン
ルチンは、ハーブ植物であるRuta graveolensやオレンジ、ブドウ、ベリーなどの果実から得られるフラボノールアグリコンのケルセチンと二糖類のルチノースからなる配糖体である[181]。ほとんどのポリフェノールと同様に、ルチンは血液脳関門を通過し、抗酸化作用を示す。ルチンは、酸化ストレスと神経炎症を緩和することで、大脳皮質の穿孔性層や神経変性を含む、銅による脳障害を改善した[182]。
6.9. レスベラトロール
レスベラトロールは、Polygonum cuspidatumの根茎、ブドウ、松の実、ピーナッツなど、さまざまな植物に存在する天然ポリフェノール化合物であり、赤ワインにも豊富に含まれている。抗酸化作用と抗炎症作用に加え、脳虚血障害と心血管疾患の改善効果があることが示されている[183, 184]。レスベラトロールは血漿中の銅および亜鉛のレベルを調節し、銅欠乏ラットの酸化ストレスおよび抗酸化状態に影響を与えた[185]。さらに、細胞内プロテオスタシスを調節するオートファジーをアップレギュレートすることで、CuSO4誘発老化を軽減した[186]。レスベラトロールはまた、血中の銅および亜鉛のレベルの恒常性を調節し、2型糖尿病のラットモデル[187]およびアルミニウム曝露[188]における酸化ストレスを改善した。レスベラトロールを食事で補うと、銅誘発性(CuNPs/CuCO3)マウスの血漿中の銅および亜鉛のレベル、抗酸化状態、脂質代謝、血管拡張が改善された。別の研究では、レスベラトロールが酸化銅ナノ粒子(CuONPs)によって引き起こされた酸化ストレスと肝臓および腎臓の損傷を効果的に軽減することが分かった。
結論
in vivo およびin vitro の前臨床研究、メタ分析、大規模な疫学研究など、増え続ける証拠が、神経変性疾患の潜在的な危険因子のひとつとして、加齢に伴う金属恒常性の不均衡が挙げられることを示唆している。銅は重要な生物学的有機金属であり、皮質組織に高マイクロモル濃度で存在し、神経活動中に遊離イオンとして放出される。微量元素である銅は、身体の成長、発育、代謝の恒常性の維持に重要な役割を果たしている。銅の過剰摂取はフェントン反応による酸化損傷につながる一方、銅の欠乏は銅酵素の活性に影響を与え、正常な生理機能を乱す。銅代謝や分布の異常は、神経変性疾患との関連が特に指摘されるなど、さまざまな疾患につながる可能性がある。過去数十年間、人々の平均寿命は徐々に延びており、加齢に伴う神経変性疾患の発生率は世界的に上昇しており、社会や患者に大きな負担を強いている。現在、銅のバランスを調整することを目的とした薬剤は主にMPACの一連の薬剤、銅キレート剤、銅サプリメント、亜鉛塩である。しかし、これらの治療法は一時的に症状をある程度緩和することはできるが、進行を予防したり、逆転させることはできない。さらに、多くの薬剤には治療効果の限界、重篤な副作用、コンプライアンスの低さといった限界がある。例えば、クロロキン(CQ)の慢性的または過剰摂取は、銅、亜鉛、鉄の重度の欠乏と、以前は日本人に多かった亜急性脊髄視神経症(SMON)を引き起こした[191]。ジアフェニルスルホン(DPA)の初期の副作用には、発熱、発疹、タンパク尿、リンパ節症、血小板減少症があり、後期の副作用には、腎毒性と骨髄抑制がある[90]。また、TTMにも貧血、白血球減少、トランスアミナーゼ酵素の上昇などの副作用がある[136]。亜鉛塩は副作用が少ないと報告されているが、主に胃の問題である[192]。しかし、亜鉛塩は作用が非常に遅く、遊離銅は6~12ヶ月以内に制御されることは期待できず、その間、病気が進行し続ける可能性がある[98]。さらに、治療に適切なタイミングを見つけることも難しい。銅-ヒスチジン皮下注射は、血液脳関門の成熟度と銅輸送活性の残存度に応じて効果を発揮する。血液脳関門の成熟度によって、銅が捕捉されるか、ニューロンに輸送されるかが決まる。そのため、銅注射は、血液脳関門が未熟な新生児には有望な臨床効果を示したが、生後2か月を超える患者には限定的な治療効果しか示さなかった[137]。さらに、明らかな臨床症状や信頼性の高い生化学的マーカーが存在しないため、MDを持つ新生児と健康な新生児を区別することが困難である[193]。そのため、新生児のスクリーニングやMDの早期治療には大きな困難が伴う。注目すべきは、第II相試験でCQとPBT2の両方が失敗したことである。これは、必須の金属タンパク質に結合した銅と、Aβに結合した毒性銅を区別できなかったことが原因である可能性がある[138]。DPAは血液脳関門を通過することが難しく、治療効果も限られているため、細胞内の銅のホメオスタシスを直接変化させることはできない[194]。
神経変性疾患の治療薬としては、遺伝子治療も有望視されている。例えば、CTR1をサイレンシングすると、細胞内銅蓄積によるα-シヌクレイン凝集が抑制された[195]。また、MT-3の過剰発現は、HD細胞モデルにおけるポリQ凝集と毒性を大幅に減少させた[64]。さらに、AAV-5ベクターを介して脳に標的遺伝子ATP7Aを導入すると、MDのマウスモデルにおける生存率が増加した[15]。また、多くの神経変性疾患において銅過剰が認められていることも注目に値する。これに対し、銅キレート剤である TTM は効果的に銅蓄積症を抑制し、銅蓄積症経路の代謝物であるα-リポ酸も、WD のin vitro およびin vivo モデルの両方において、大きな可能性を示した [196]。 したがって、銅蓄積症が神経変性疾患の進行において重要な役割を果たしている可能性があることは、十分に推測できる。 銅蓄積症は、神経変性疾患の新たな重要な治療ターゲットとなる可能性が高い。さらに、蛇口に逆浸透装置を取り付けたり、銅含有サプリメントを避けたり、肉の摂取量を適切に減らしたり、金属への長期暴露を伴う職業活動を避けたりすることで、過剰な銅暴露のリスクを低減することもできる[13, 197]。 既存のいくつかの薬剤は、病理学的銅沈着をある程度低減できるが、正常な銅代謝を回復させることはできない。 現在、正常な銅代謝を恒久的に回復させるには、肝移植が唯一の選択肢である[198]。しかし、ドナー不足と生涯にわたる免疫抑制薬の服用が必要であることから、その適用は大幅に制限されている[199]。したがって、新規で安全かつ効果的な薬剤の開発は依然として緊急の課題であり、銅レベルを標的とした調節は有望な選択肢である。薬剤は少なくとも、血液脳関門を通過する能力、確かな治療効果、毒性副作用がないかあってもごくわずかであること、他の必須微量元素をキレート化しないことなど、いくつかの基本的な要件を満たす必要がある。
天然化合物は人類の貴重な文化遺産である。多くの研究が、多くの天然化合物の神経保護効果を指摘している。例えば、イカリインはイカリソウ属由来のフラボノイド化合物であり、TBIラットの神経行動機能を効果的に改善し、神経炎症および病理学的損傷を減少させた[200]。多くの薬用植物およびその天然成分には、抗酸化作用、フリーラジカル消去作用、神経保護作用などの薬理特性があり、銅による神経毒性の予防に著しい効果がある。ドラコセファラム・モルダヴィカ L.(シソ科)は主に中国北部で生産される伝統的な生薬であり、高血圧、冠動脈性心疾患、肝炎などの疾患に高い薬効がある。銅による損傷を受けたAPPsw細胞において、Dracocephalum moldavica L.のフラボノイド抽出物は、酸化還元不均衡、APP発現、Aβ1–42含有量、および細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)/cAMP応答エレメント結合タンパク質(CREB)/脳由来神経栄養因子(BDNF)経路を調節することで、銅による毒性作用を低減した[149]。アロエ・アルボレセンス・ミラー(ユリ科)には、抗酸化作用、抗炎症作用、抗癌作用など、さまざまな薬理作用がある。その抽出物であるアロエ・アルボレセンス・ゲル(AEAAG)が、急性銅中毒のラットの運動障害を回復させることが分かった。さらに、AEAAGは、線条体出力の腹側被蓋野(VTA)および黒質(SNpc)内のチロシン水酸化酵素(TH)発現の損失を回復させた。銅によるドーパミン神経毒性に対するAEAAGの神経保護効果は、重金属による神経毒性を予防し、パーキンソン病を治療する可能性を示している[201]。EGb761は、イチョウ(Ginkgo biloba)の葉から抽出された標準化エキスであり、主にイチョウフラボノイド配糖体、テルペン三ラクトン、ギンゴライド、ビロバリドを含み、アルツハイマー病、パーキンソン病、くも膜下出血(SAH)に対する神経保護作用があることが知られている[202]。Rojas et al. は、EGb761をMPP+(1-メチル-4-フェニルピリジニウム、MPTPの活性代謝物)誘発のパーキンソン病モデルマウスにとして使用した。MPP+を投与したマウスの線状体の銅含有量が著しく減少している一方で、中脳および海馬の銅含有量は著しく増加していることが判明した。EGb761のにより、これらの脳領域における銅含有量の変化が防止され、EGb761が脳内の銅のホメオスタシスを調節することでMPP+の神経毒性をブロックしていることが示唆された[203]。Kaempferia galanga L.(ショウガ科)には、抗菌、抗炎症、鎮痛、鎮静、抗寄生虫などの薬理活性がある[173]。また、ケンフェロールは主に根茎から抽出されるフラボノイドであり[204]、一重項酸素、OH-、スーパーオキシドアニオンによって媒介されるDNA損傷に対して一定の保護効果を発揮する。遊離型ケンプフェロールと比較すると、Cu-ケンプフェロール複合体はより強いフリーラジカル消去効果を示した。 銅フェントン条件下におけるケンプフェロールの抗酸化特性は、銅代謝の障害を伴う神経疾患において神経保護効果を発揮する可能性を示唆している[205]。 RAは、ローズマリーから初めて単離されたポリフェノール化合物である。Boraginaceae科およびLamiaceae科Nepetoideae亜科の多くの薬草に存在し、シソ(Perilla frutescens)やメリッサ(Melissa officinalis)も含まれる[206]。 RAは、異常かつ有毒なCu2+-Aβの相互作用を妨げることで保護効果を発揮する。 さらに、RAはCu2+と結合し、Aβと常磁性イオンの相互作用を媒介する。また、Aβと弱く相互作用し、媒介される細胞毒性も低減する[207]。 アストラガロシドIV(AS-IV)は、Astragalus membranaceusの根に存在するトリテルペノイドサポニンであり、抗アポトーシス、抗酸化、抗炎症作用を持ち、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血に対する神経保護効果を示す[208]。別の研究では、in vivoの特異的Cu(I)レポーティングシステムであるPMT1F-EGFPレポーターが確立され、AS-IVが低銅の微小環境下でも細胞内銅イオンを有意に増加させることが分かった[209]。天然ハーブに加えて、ナリンジンなどの合成ハーブ誘導体も神経変性疾患の治療に大きな可能性を示している。ナリンジンは、Citrus aurantium L.(Fructus aurantia)やDrynaria fortunei(Kunze)J. Smなどの柑橘類に含まれる天然フラボノイドである[210-212]。ある研究では、Cu2+キレート剤としてN,N’-1,10-ビス(ナリンジン)トリエチレンテトラミンビスシッフ塩基を合成した。これは、Cu2+誘発性のAβ1-42凝集を効果的に阻害し、活性酸素の産生を抑制し、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)活性を高めることで、PC12細胞におけるAβ1-42-Cu2+媒介の毒性を低減した[213]。天然化合物や金属キレート剤の設計と合成も、新薬開発の新たな分野を開拓している。レスベラトロールとCQのファーマコフォア部分を組み合わせることで、新規の多標的化合物が合成された。このハイブリッドは、レスベラトロールとCQの特性を同時に兼ね備えている。このハイブリッド化合物は、血液脳関門を通過し、Cu2+誘発性Aβ凝集を顕著に阻害し、またCu2+誘発性のOH-産生も抑制することができ、優れた多標的指向性リガンド(MTDL)特性を示す[214, 215]。天然化合物は、薬物開発のための重要な供給源であり、神経変性疾患の予防と治療への有望な応用が期待される。天然化合物から銅代謝の調節に基づく神経変性疾患の治療薬を開発する将来性は大きく、今後さらに詳細な研究が求められる。
資金
本研究は、中国国家自然科学基金(助成金番号 81973918、82274616)、広東省の大学における重点研究室プロジェクト(助成金番号 2019KSYS005)、広東省科学技術計画国際協力プロジェクト(助成金番号 2020A0505100052)の支援を受けた。
利益相反
著者らは、金銭的なものも含め、利益相反はないことを宣言する。