イベルメクチンの吸入経路と抗炎症作用 COVID-19との戦いに期待が持てるか?

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イベルメクチン医薬(COVID-19)

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Inhaled route and anti-inflammatory action of ivermectin: Do they hold promise in fighting against COVID-19?

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33246694/

2020年11月5日

要旨

コロナウイルスによる世界的な大パンデミックを抑制するために、科学界では薬剤の再利用に特に重点を置いた様々な治療戦略が模索されている。また、COVID-19の治療および予防のために抗蠕虫薬であるイベルメクチンも提案されている。

イベルメクチンは、DNAおよびRNAウイルスの両方に対して幅広い抗ウイルス活性を示している。イベルメクチンは、SARS-CoV-2ヌクレオカプシドタンパク質の核への輸送を阻害する可能性があることから、このウイルスに対しても抗ウイルス活性を有することが提案されており、試験管内試験で確認されている。

しかし、試験管内試験から生体内試験への外挿試験では、承認されている抗蠕虫薬投与量の10倍までの用量を経口投与した場合、イベルメクチンのIC50レベルを達成することができないことが示されている。

モデル化シミュレーション研究では、抗ウイルス活性を有する可能性のあるレベルでの肺への薬物蓄積が認められた。イベルメクチンの吸入製剤はSARS-CoV-2に対して有効である可能性がある。したがって,吸入投与によるイベルメクチンのCOVID-19に対する有効性については,前臨床試験および臨床試験において検討する必要がある。

また、コロナウイルスによる重症呼吸器疾患に対する抗炎症作用の可能性については、in-vitroおよびin-vivoでのいくつかの報告から仮説を立てたが、臨床的に確認する必要があると考えられる。

キーワード:イベルメクチン イベルメクチン、コロナウイルス、COVID-19,再利用

仮説1:COVID-19における吸入イベルメクチンの治療的役割の可能性

仮説の背景

COVID-19のパンデミックは、世界中の科学者の心を掴んでおり、研究者や臨床家は、このパンデミックに打ち勝つための新しい治療戦略に取り組んでいる。現在のところ、この新しい致命的なウイルスに対する証明された治療法はなく、治療の主力は支持療法である。COVID-19の効果的な治療法を開発するために国際的に複数の臨床試験が行われているが、治療法の大部分はまだ実験段階にある。新しい研究戦略に加えて、この方向性において特に強調されているのは、既存の有効な抗ウイルス剤を再利用することである。COVID-19における薬剤の再利用は理想的な戦略ではあるが、有効性と安全性が同時に確立され、推奨される用量レベルであることが要求される。

イベルメクチンは承認されている広範囲の抗蠕虫症薬であり、HIV-1,デング熱、西ナイルウイルス、ベネズエラ馬脳炎ウイルス(VEEV)インフルエンザウイルスを含むDNAとRNAの両方のウイルスに対して試験管内試験で抗ウイルス活性を有することが以前に実証されている[1]。イベルメクチンは、主にSARS-CoV-2ヌクレオカプシドタンパク質の核内への輸送に関与する宿主インポートチンタンパク質imp α/β1ヘテロ二量体を阻害し、ウイルスの発症に重要な役割を果たしている。本薬は、この阻害作用の結果、疾患の拡大・重症化を抑制することが示唆されており、SARS-CoV-2に対する有効な治療薬・予防薬として使用できる可能性があると考えられている[1]。Calyらは、試験管内試験でSARS-CoV-2の複製に対するイベルメクチンの阻害作用を実証した。Vero-hSLAM細胞の細胞培養モデル(SARS-CoV-2感染後2時間)において、イベルメクチンを5μMの濃度で連続的に曝露すると、48時間後のウイルスRNA負荷が約5000倍(99.8%)減少することが示された。2020年4月上旬にこの研究を発表したことで、ソーシャルメディア上で大きな反響を呼び、COVID-19での適応外使用を正当化するための巨大な世論と政治的圧力が発生した。これに加えて、イベルメクチンの容易な入手可能性と手頃な価格、WHOの必須医薬品リストに掲載されていること、臨床的安全性が証明されている長い歴史が、COVID-19での再利用のための原動力となっている。

この試験管内試験で観察された良好な結果が希望を与えるという事実にもかかわらず、イベルメクチンの臨床使用を開始する前に、イベルメクチンのベネフィット・リスクプロファイルを慎重に検討する必要があることは否定できない。特に、試験管内試験で得られた知見の臨床応用の可能性とCOVID-19での再利用については、薬理学の基本原理を考慮して慎重に対処する必要があると考えられる。試験管内試験から生体内試験への外挿(IVIVE)には、重要な薬物動態学的要因の入念な検討が必要である。最も重要な要因の一つは、生体内試験で望ましいIC50レベルを達成するために必要な用量である。抗寄生虫薬として承認されている用量(200μg/kg)の10倍以上の用量を投与した場合でも、血漿中の最大濃度は0.3μM程度と報告されており、望ましいIC50値(2μM)を大きく下回っている。また,繰り返し投与しても血漿中濃度の大幅な上昇は認められなかった[3], [4]。[3], [4]. さらに、本剤は高いタンパク質結合性(93%)を示し、内皮への取り込みが制限されているため、IC50値は遊離/非結合血漿中濃度よりも何倍も高くなる傾向がある[5]。したがって、承認された用量を経口投与しても、過剰投与しても、ヒトにおけるSARS-CoV-2に対するイベルメクチンの阻害活性はほとんど期待できないと考えられる。

イベルメクチンの抗ウイルス活性を分子機構が解明された条件下でin-vitroで実証する知見を得たが、IVIVE実験での好ましくない結果は、COVID-19の管理には非実用的であることを正当化しているのだろうか。主に呼吸器系ウイルスであることから、イベルメクチンの吸入投与は、作用部位で望ましいIC50レベルを達成するための方法はあるか?

仮説の評価

ヒトにおけるイベルメクチンの肺組織への影響に関するデータはない。Lifschitz らは、子牛に 200 µg/kg のイベルメクチンを注射した後、イベルメクチンの肺組織濃度(約 0.1 µM)を測定した [6]。同様の観察結果がヤギとマウスで報告されており、通常の投与量では肺にイベルメクチンが十分に蓄積する可能性があると結論づけている [7], [8]。集団薬物動態モデルシミュレーション実験において、研究者らは、承認された単回投与量を経口投与した後、肺イベルメクチン濃度が希望する IC50 2 µM に達する確率は低いと予測した(予測肺濃度:0.0873 µM)または 10 倍以上の投与量(予測肺濃度:0.820 µM) [3]。Jermainらもまた、生理学的に基づいた薬物動態モデリング研究で同様の結果を報告している[9]。

これらとは対照的に、Arshadらはモデル化アプローチを利用して、抗ウイルス活性のために望ましい血漿中最大濃度(Cmax/EC50比)を達成する薬剤の能力がないにもかかわらず、EC50の10倍以上のイベルメクチンの肺への蓄積を予測している[10]。したがって、イベルメクチンの肺組織濃度が高くなる可能性は、特に呼吸器感染症におけるさらなる研究への扉を開くことになる。

このような裏付けとなる証拠に照らして、我々はイベルメクチンの吸入製剤を COVID-19 における潜在的な有効性について試験することを提案する。しかし、ヒトへの曝露に先立って、吸入剤としての薬剤の適合性、動物への安全性と忍容性を支持する実質的な証拠が必要である。我々の知る限りでは、ラットを対象としたイベルメクチンの亜急性吸入毒性試験はこれまでに 1 件しか発表されていない[11]が、イベルメクチンの有害影響レベル(NOAEL)は 380 mg/m2 と報告されている。USFDAのガイドラインに従い、非臨床安全性データは、肺沈着量100μM(IC50:SARS-CoV-2に対する2μM)を計算し、臨床用量でヒトで達成されたAUC(曲線下面積)の10倍のマージンが得られるように高用量を選択して作成する必要がある[12]。動物モデルで安全性が証明されたことから、吸入イベルメクチンは、COVID-19に対する潜在的な有効性について臨床試験でさらに検証することができる。現在、COVID-19における経口/非経口/経鼻イベルメクチンの役割を評価する臨床試験が clinicaltrials.gov に登録されている33件の臨床試験がある[13]。我々はここに、COVID-19の管理における吸入イベルメクチンの有効性に関する仮説を検証するために、現在の臨床試験デザインを修正することを提唱する。

仮説2:COVID肺炎における抗炎症剤としてのイベルメクチン

仮説の背景

Rajterらは、レトロスペクティブコホート研究(ICON:Ivermectin in COvid Nineteen)において、特に重篤な肺疾患を有する患者において、通常のケアと比較してイベルメクチン(200μg/kg経口投与)の生存率の有益性を報告した(死亡率。イベルメクチン群38.8% vs 通常ケア群80.7%、オッズ比:0.15,CI 0.05-0.47,P = 0.001)[14]。少数の交絡因子(死亡リスク、併用薬など)の調整は著者らによって行われたが、観察研究における生来のバイアスは、所見を結論づける際に十分に精査する必要がある。しかしながら、経口投与時にイベルメクチンの抗ウイルス作用の可能性が低い中で経口投与した場合に生存率が高かったことから、別の作用機序として抗炎症作用があるのではないかと推測される。これは、肺の炎症性変化が主な特徴である重篤な肺疾患を有する患者では、効果が有意に高かったからである。したがって、イベルメクチンはCOVID肺炎において、さらに抗炎症的な役割を果たしているのではないかという仮説が立てられた。

仮説の評価

イベルメクチンは、いくつかの試験管内試験モデル[15], [16]および動物モデル[17], [18], [19]で抗炎症作用を示している。イベルメクチンの抗炎症作用のメカニズムは、リポ多糖類を負荷したマクロファージによるサイトカイン産生の抑制、NF-κBやストレス活性化MAPキナーゼJNK、p38の活性化の阻害、toll-like receptor 4 (TLR4)シグナル伝達の阻害などと説明されている[15], [16], [17], [18], [19]。抗炎症用量は、18mg(IVIVE)および36mg(アロメトリックスケーリング)として計算された[20]。

ダメージ関連高移動度グループボックス1(HMGB1)とTLR4受容体との分子間相互作用は、SARS-CoV-2感染に伴う肺炎につながる重要な病原性プロセスであることが確認されている[21]。したがって、イベルメクチンは、SARS-CoV-2感染に伴う呼吸器疾患において抗炎症作用を発揮すると推定される。しかし、このようなメカニズムがin-vivoで効果的に翻訳されるかどうかは、前臨床動物モデルや臨床試験での検討が必要である。そのためには、コロナウイルス疾患に伴う呼吸器疾患やサイトカインストームを有する患者を対象とした無作為化臨床試験を適切に設計し、実施することが重要である。また、試験管内試験の結果から臨床推奨用量よりも高いと予測されるイベルメクチンの抗炎症用量を決定す るために、用量発見試験を計画する必要がある。また、イベルメクチンはミクロソーム酵素によって代謝され、P-糖タンパク質の基質となるため、COVID-19に使用される他の薬剤との薬物相互作用試験を実施する必要がある。

結論

結論として、既存の知識に基づき、COVID-19の予防または治療に経口イベルメクチンを使用するための科学的根拠は不足している。これまでのところ、専門家の意見と少数の逸話的報告が、異なる地域でのCOVID-19の治療プロトコルにイベルメクチンを含めるための主な推進力となっている。

イベルメクチンは抗寄生虫剤として推奨されているが、これは抗ウイルス作用を持つと想定される用量をはるかに下回っている。試験管内試験から生体内試験への外挿やシミュレーション実験の結果を見ると、唯一の希望の光となるのは、この疾患への使用が主張される前に、積極的な前臨床試験と臨床試験を必要とする薬剤の吸入ルートであるように思われる。また、抗炎症作用を有すると考えられることから、後期疾患への応用の可能性についても、さらなる検討が必要である。

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