Inhalational Alzheimer’s disease: an unrecognized—and treatable—epidemic

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4789584/

デール・E・ブレデセン1、2

要旨

アルツハイマー病は、効果的な治療の必要性が叫ばれている今日、最も重要な医療問題の一つである。アルツハイマー病のサブタイプを特定することは、治療法の開発に役立つ可能性があり、最近では3つの異なるサブタイプが報告されている：タイプ1（炎症性）、タイプ2（非炎症性または萎縮性）、そしてタイプ3（皮質）。ここでは、3型アルツハイマー病は特定の毒素への曝露の結果であり、マイコトキシンなどのバイオトキシンによる慢性炎症反応症候群（CIRS）の表現型として最も多いのが吸入性（IAD）であることを報告する。認知機能の低下した患者における重要な病態としてIADを適切に認識することは、正確な診断がない場合の予後が深刻な多数の患者の治療を成功させる機会を提供する。

キーワード

マイコトキシン、神経変性、認知、慢性炎症反応症候群、バイオマーカー、認知症、バイオトキシン

はじめに

アルツハイマー病は現在、心血管疾患と癌に次ぐ米国での死因の第三の主要な原因である[1]。ADを持つ約520万人のアメリカ人がいますが、この推定値は、彼らの生涯の間にADを発症する運命にある多くの若いアメリカ人を無視している：すべてのApoE遺伝子型を含む場合、約15%の生涯リスクを考えると、現在生きている3億1800万人のアメリカ人のうち、4500万人もの多くは、予防が制定されていない場合、彼らの生涯の間にADを発症する可能性がある[2]。

アルツハイマー病の効果的な治療法はこれまでなかったが、最近、代謝促進（MEND）を用いた新しいプログラム的アプローチが報告され、有望な結果が得られている[3]。治療開発を最適化するための戦略の一つは、異なる最適なプログラムに反応する可能性のあるアルツハイマー病の特定のサブタイプを特定することである。代謝プロファイリングにより、アルツハイマー病には3つのタイプがあることが明らかにされている[4]。1型は全身性の炎症が特徴で、hs-CRP（高感度C反応性蛋白）が高く、アルブミン：グロブリン比が低く、インターロイキン-1やインターロイキン-6などのサイトカインレベルが高いことが特徴である。2型は、エストラジオール、プロゲステロン、テストステロン、インスリン、ビタミンDなどの分子からの支持が低下した萎縮性プロファイルが特徴で、ホモシステインやインスリン抵抗性の増加を伴うことが多い。3型は他の2つのタイプとは非常に異なっており、根本的に異なる病態生理学的・論理的プロセスによって媒介されている可能性がある（ただし、定義上はβアミロイド陽性とホスホ・タウ陽性であることに変わりはない）。発症は典型的に若い（40代後半から60代前半）;ApoE遺伝子型は通常4/4または3/4ではなく3/3である;家族歴は典型的に陰性である（またはそれ以上の年齢でのみ陽性である）;症状の発症は通常、大きなストレス、睡眠不足、麻酔、または閉経/アンドロポーズの期間の後に行われる。症状の発現は、主に無気力ではなく、皮質のものであり、カルスカル障害、失語症、実行機能障害、またはその他の皮質の障害を伴う;そして神経学的症状は、しばしばうつ病に先行するか、またはそれを伴う。これらの障害と関連して、画像検査では、多くの場合、FDG-PET上のより一般的な脳萎縮と前頭-側頭-側頭-頭頂部の異常（1型および2型で見られるグルコース利用におけるより制限された、典型的な側頭-頭頂部の減少とは対照的に）を伴う、海馬外の疾患を示している。神経心理学的研究では、執行機能障害などの非侵害的な異常も示されている。臨床検査では、しばしば、常にではないが、低亜鉛血症および/または高い銅：亜鉛比を特徴とし、また、プレグネノロン、DHEA-S（デヒドロエピアンドロステロン硫酸）、および/またはAMコルチゾールの減少と副腎疲労を示唆することがある。

過去20年にわたり、R. シューメイカー博士らのエレガントな仕事は、マイコトキシンなどのバイオトキシンが認知機能の低下を含む幅広い症状と関連していることを明確に示してきた（[5]にまとめられている）。これらの研究者と臨床家は、これらのバイオトキシンに曝露された患者や感受性の高い患者に特徴的な症状、徴候、遺伝的素因（HLA-DR/DQハプロタイプ）、および臨床検査値異常の組み合わせを同定した。その結果生じる症候群は、慢性炎症反応症候群（CIRS）と呼ばれている。CIRSの最も一般的な原因は、水害を受けた建物に存在するスタキボトリス、ペニシリウム、またはアスペルギルスなどのカビに典型的に関連するマイコトキシンへの暴露である。しかし、ライム病のBorrelia burgdorferiや他のマダニ媒介病原体からの他のバイオトキシンや、二枚舌菌などのアクアトキシンもCIRSを引き起こす可能性がある。CIRSの臨床検査では、C4a（補体成分4a）、TGF-β1（トランスフォーミング成長因子β-1）、MMP9（マトリックスメタロプロテアーゼ9）、特異的サイトカインの増加、MSH（メラノサイト刺激ホルモン）、VEGF（血管内皮成長因子）、ADH（抗利尿ホルモン）の減少、頻発する高コルチゾール血症、低亜鉛血症、その他の異常が認められる。これらの臨床検査値の異常は、MARCoNS（多発性抗生物質耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌）による鼻腔内コロニー化や視覚造影感度の低下を頻繁に伴う。特定のHLA-DR/DQハプロタイプはマイコトキシンに対する感受性と関連しており、CIRS症例の大部分を占めている。

最も重要なことは、Shoemaker博士らがCIRSの効果的な治療法を開発したことである。これは、コレスチラミンによる毒素結合、BEG（バクトロバン、EDTA、ゲンタマイシン）点鼻スプレーによるMARCoNSの治療、鼻腔内VIP（血管作動性腸管ペプチド）、毒素源の除去、ホルモン、消化管、その他の生化学的異常への対応（例えば、必要に応じて抗利尿ホルモン剤の投与）、正常な状態に戻すための臨床検査のフォローアップなどを含む複雑で多段階の治療法である。

ここでは、3型アルツハイマー病がCIRSの表現型の一つであることを報告する。3型アルツハイマー病では、どちらも無表情を超えた認知機能の低下を呈するが、それに加えて、うつ病、低亜鉛血症、ストレスに対する過敏症、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸の機能障害などがみられる。3型アルツハイマー病の説明[4]では、3型アルツハイマー病の初期の6人の患者はすべてマイコトキシンなどの有害物質曝露歴があることが指摘されていたが、これらの患者と他の患者の追跡調査では、3型アルツハイマー病の初期の6人の患者はすべてマイコトキシンなどの有害物質曝露歴があることが明らかになった。これらの患者および他の3型アルツハイマー病患者のフォローアップ評価により、これらの患者の大多数がCIRSの基準を満たしていることが明らかになった。

結果

ケーススタディ

表1　3型アルツハイマー病患者におけるHLA-DR/DQハプロタイプ

症状発現年齢（） 主な症状 HLA-DR/DQ コメント

1. 50 ﾃﾞｨｽｶﾙｼｭﾙｶﾙ症、HLA 10-3-52　B10-5（低MSH）ApoE3/3
2. 54 エグゼクティブ、ビジュアル 11-3-52B ** **。7-2-53 * ApoE3/3
3. 72 幹部、筋力低下症 4-3-53 ** 幹部、筋力低下症 4-3-53
   15-6-51 * (ライム) ApoE3/3
4. 65 空間＞言語記憶、注意力、過敏性、抑うつ状態 11-3-52B ** ※1
   13-6-52B * ApoE3/3
5. 54 幹部、視空間、記憶、抑うつ状態 17-2-52A * 幹部、視空間、記憶、抑うつ状態
   1-5 (低MSH) ApoE4/4
6. 59 失語症、執行障害、カルスカル障害、抑うつ状態 12-3-52B ** 失語症、執行障害、カルスカル障害、抑うつ状態 12-3-52B
   15-6-51 * (ライム) ApoE2/3
7. 59 頭痛、幹部 4-3-53 ** 頭痛、幹部 4-3-53
   15-6-51 * (ライム) ApoE ND
8. 66 頭痛、執行、記憶 11-3-52B ** ** 頭痛、執行、記憶
   13-6-52C * ApoE ND

*病原体特異的HLA-DR/DQ関連感受性（カビまたはライム）。

**複数のバイオトキシンに感受性のあるHLA-DR/DQ関連。

患者1

これは、以前の報告[4]に記載された最初の患者のフォローアップ記述である。52歳の女性は、2年間の認知機能低下の既往歴を有しており、その最初の原因は、ディスカルキュレーションであった。彼女の認知機能の低下には、転職による激しいストレス、51歳での閉経、比較的軽度の手技のための全身麻酔を4回受けたことが先行していた。彼女は数ヶ月かけて衰退し、単純で子供のような情動を呈するようになった。このような症状にもかかわらず、息子の学校の校庭では28人の子どもたち全員の名前を覚え、覚えていた。家族歴は認知症陰性であった。MoCAスコアは19/30。MRIでは大脳と小脳の萎縮が認められた。大脳皮質下と脳室周囲白質にFLAIR(体液減衰性逆転回復)亢進がいくつか認められた。アミロイドPET（ポジトロン断層撮影）検査は陽性であった。脳脊髄液（脳脊髄液）はAβ42の減少が294pg/ml，p-tauの増加が133pg/mlであり，アルツハイマー病と診断された。

BMIは24.9であった。ApoEは3/3、klothoバリアント陰性（SNP Rs9536314）、hs-CRP 1.4mg/l、アルブミン：グロブリン比1.57、IL-6 1.4pg/dl、ヘモグロビンA1c 5.3%、空腹時インスリン 4.5mIU/l、TSH 2.14mIU/l、遊離T3 4.2pg/ml、逆T3 11ng/dl、遊離T4 1.0pg/ml、プロゲステロン＜0． 21ng/ml、エストラジオール3pg/ml、17-ヒドロキシプレグネノロン14ng/dl、AMコルチゾール9mcg/dl、25-ヒドロキシコレカルシフェロール22ng/ml、総コレステロール264mg/dl、HDL-コレステロール67mg/dl、LDL-コレステロール167mg/dl、中性脂肪61mg/dl、コレステロール：HDL比3.7、血清銅101mcg/dl、血清亜鉛56mcg/dl、Cu：Zn比1.8。血液からの重金属評価は陰性であった。

彼女はMENDプロトコル[3]を開始されたが、3型ADと一致する症状のため、さらなる病歴が得られ、追加の臨床検査評価が実施された。彼女は症状発症の2年前に新しい家に引っ越していた。症状は旅行から帰宅すると悪化する傾向にあった。カビの専門家による自宅の評価では、神経毒の産生に関連するカビ属であるStachybotrys、Penicillium、Aspergillusが分離された。彼女のC4aは22、799ng/ml（正常値＜2800ng/ml）、TGF-β1（トランスフォーミング成長因子β-1）は6660pg/ml（正常値＜2382pg/ml）、MMP9（マトリックスメタロプロテアーゼ9）は620ng/ml（正常値＜332ng/ml）であった。ライム病の血清検査は陰性であった。鼻腔内ではMARCoNS（multiple-antibiotic-resistant coagulase-negative Staphylococcus）が陽性であり，CIRSに関連した一般的な所見であった。彼女は視覚的造影剤感受性検査を受けたが、失敗した。これらの所見を総合するとCIRSの診断を強く示唆するため、彼女はShoemaker Protocol [5]を開始した。このプロトコルで5週間後、彼女は中程度の主観的な改善を示し始め、C4aは2750ng/mlに減少した。

コメント

この患者はアルツハイマー病とCIRSの診断基準を満たしていた。3型アルツハイマー病の典型的な症状であり、発症は非アムネスティック、複数のストレス、若年発症（50歳）、ホルモン減少、ApoE ε4陰性遺伝子型、低亜鉛血症、視床下部-下垂体-副腎軸（HPA）異常、陰性家族歴を有していた。検査値はC4aが非常に高く、TGF-β1とMMP9が高く、MARCoNSが存在し、視覚造影感度（VCS）も低下しており、CIRSを強く支持していた。この報告の患者（および一般的なCIRS患者）では、1.4mg/lという値は正常値よりわずかに高いが、慢性炎症はhs-CRPの著しい上昇を伴わなかった。この症例のCIRSの誘因は、患者の自宅にStachybotrys、Penicillium、Aspergillusが存在し、ライム病の検査が陰性であったことから、マイコトキシンであった可能性が高い。これらのマイコトキシンには、トリコテセン（スタキボトリス由来）、アフラトキシン（アスペルギルス由来）、およびオクラトキシンA（アスペルギルスおよびペニシリウム由来）などがあり、これらはすべて神経毒性作用を示すことがよく知られている。また、炎症性物質、微生物、微生物断片、エンドトキシン、リポ多糖類、生物学的に生成されたVOC（揮発性有機化合物）などもCIRSに寄与していると考えられる[6]。注目すべきは、CIRSで繰り返し述べられてきたように、本症が認識される前に、患者、家族、医療従事者がカビ曝露を疑っていなかったことである。現時点では、この患者がシューメーカープロトコルでどの程度改善するかを判断するには時期尚早であるが、彼女は緩やかな改善を示し始めており、これは過去2年間の激しい衰えとは対照的である。

患者2

これは、以前の報告[4]に記載された2番目の患者のフォローアップ記述である。59歳の男性は、単語の検索困難に加えて、算数の困難を訴えるようになった。これらの症状には7年前からうつ病が先行していた。彼は高飛車な地位にあるA型の性格で、その神経症状はキャリアの中で最もストレスの多い時期の2年後に始まっていた。彼の性格は変化し、彼は受動的で臆病になった。神経心理学的検査では、意味的な流暢さ、実行機能、注意力、全体的な精神状態、処理、視覚記憶に重大な障害が認められた。フルオロデオキシグルコースPETスキャンでは側頭葉と頭頂葉、左＞右前庭、左前頭葉の代謝低下が認められた。全国的に認められた認知症クリニックでアルツハイマー病と診断された。

BMIは24.9，ApoE遺伝子型2/3，hs-CRP 0.5mg/l，アルブミン4.5g/dl，グロブリン2.4g/dl，アルブミン：グロブリン比1.9，AMコルチゾール15． 8mcg/dl、総コレステロール235mg/dl、HDL-コレステロール70mg/dl、LDL-コレステロール150mg/dl、トリグリセリド75mg/dl、コレステロール：HDL比3.4、DHEA-S 130mcg/dl、プロゲステロン0.4ng/ml、空腹時インスリン6mIU/l、25-ヒドロキシコルチフェロール44． 5ng/ml、α-トコフェロール22.5mg/l、β-γ-トコフェロール0.5mg/l、TSH 2.98mIU/l、遊離T3 2.7ng/ml、遊離T4 1.2ng/dl、逆T3 21ng/dl、プレグネノロン＜5ng/dl、ホモシステイン7.3μmol/l、葉酸16． 6ng/ml、RBC Mg 5.5mg/dl、血清鉄 135mcg/dl、血清銅 97mcg/dl、血清亜鉛 59mcg/dl、Cu:Zn比 1.6、血中ヒ素/鉛/水銀すべて<2mcg/l、TNF 1.2pg/ml、IL-6 1.7pg/ml。

睡眠試験では軽度の閉塞性睡眠時無呼吸が認められ、無呼吸/低呼吸指数は1時間あたり7回であった。レム行動障害は認められなかった。

3型アルツハイマー病と診断されたため、さらに病歴を調べ、検査室での評価を行った結果、3型アルツハイマー病と診断された。水害を受けた抵当流れの家に住んでいたことがあった。彼のHLA-DR/DQ（表1）1は12-3-52Bであり、これは人口の5%未満であり、バイオトキシンに対する過敏症と強く関連していた[5]。TGF-β1は9040pg/mlと高値を示し、C4aも同様に高値を示した。彼の鼻腔はCIRSの協会であるMARCoNSによってコロニー化されていた。既往歴と検査値がCIRSの診断を示唆していたため、彼はShoemaker Protocol [5]で治療され、数週間後に認知の主観的な改善を示し始めた。

コメント

この患者は3型アルツハイマー病とCIRSの両方の典型的な症状を呈していた。シューメーカー・プロトコルによる治療に対する初期反応が比較的早く、CIRSの診断と3型アルツハイマー病とCIRSの関連性が示唆された。

患者3

IQ164の高校数学の全米チャンピオンだった72歳の男性が、言葉を覚えるのが困難になっただけでなく、カルスカル障害も発症した。90歳代で認知機能が低下していた母親以外に認知症の家族歴はなかったが、遺伝子解析の結果、ApoE遺伝子型は3/3と判明した。遺伝子解析ではApoE遺伝子型は3/3であった。彼の神経心理学的検査は皮質下の認知症を示唆していたので、アルツハイマー病の可能性は低いと考えられていた。

しかし、彼の脳脊髄液はAβ42の減少とp-tauの増加を示し、アルツハイマー病の可能性を強く示唆していた。

ホモシステインは10.4μM、hs-CRP 0.2mg/l、アルブミン4.6g/dl、アルブミン：グロブリン比2.0、25-ヒドロキシカルシフェロール32.5ng/ml、α-トコフェロール13.4mg/l、ヘモグロビンA1c 5.4%、空腹時インスリン5.6mIU/l、総コレステロール値6.6mIU/l、空腹時インスリン5.6mIU/lであった。 6mIU/l、総コレステロール167mg/dl、HDLコレステロール94mg/dl、LDLコレステロール62mg/dl、トリグリセリド56mg/dl、TSH 1.0mIU/l、遊離T4 1.29ng/dl、逆T3 23.2ng/dl、AMコルチゾール21.7ug/dl、プレグネノロン48ng/dl、RBCマグネシウム4.9mg/dl。

3型AD（他の患者と比較して年齢が高い）を示唆する症状のため、HLA-DR/DQ検査を受け、珍しい多重ビオトキシン感受性ハプロタイプ4-3-53を有することが判明した。尿検査はマイコトキシン陽性であった。

コメント

この患者は3型アルツハイマー病としては非典型的であったが、他のすべての点で典型的であり、失語症や筋力低下を伴う皮質症状、ApoE ε4陰性遺伝子型、家族歴の欠如（10年目を除く）、神経心理学的検査でアルツハイマー病の非典型的な症状を示唆し、脳脊髄液はアルツハイマー病を示唆していた。逆T3とAMコルチゾールの高値はいずれもストレスを示唆するものであり、HLA-DR/DQはCIRSを支持するものであるが、複数のビオトキシン感受性ハプロタイプとマイコトキシンの尿検査が陽性であることから、CIRSを支持するものである。

患者4

54歳の男性は、会社の従業員の7割が解雇されたことをきっかけにうつ病を発症した。抗うつ薬の投与を受けていたが、3年後には左折車線の違いがわからなくなり、左折時の急な左折車線（左奥の車線）と緩やかな左折車線（左から2車線目）の違いがわからなくなり、車線を横断したり、事故に遭ったりするようになった。その後、彼は実行力、視覚空間、記憶力の障害を発症した。整理整頓ができず、テーブルの置き方がわからず、絵を描いたり書いたりすることができず、仕事ができない状態になってた。請求書の支払いができず、多音節語の発話が困難であった。

大学の認知症センターで検査を受けたところ、ApoE4/4遺伝子型を有していることが判明し、MMSE（mini-mental status examination）は24で、早期発症のアルツハイマー病と診断された。ドネペジルで治療したところ改善がみられ、その後メマンチンが追加された。彼はまた、アミロイドβペプチドに対する抗体を投与された臨床試験にも参加していたが、彼の妻によると、抗体を投与されるたびに彼は著しく衰え、数日間は激しい錯乱とコミュニケーション不能が続き、その後、ゆっくりとベースラインに戻っていったとのことである。その後2年間で急速に衰え、当時のMoCA（モントリオール認知評価）スコアは6/30であった。

彼の妻と彼は19年間同じ家に住んでいた。その間、妻は喘息を患っていた。ERMI（環境相対カビ性指数）検査でスタキボトリス、ペニシリウム、アスペルギルスが確認された。TGF-β1は3260pg/mlと高く，HLA-DR/DQは17-2-52Aとカビ感受性ハプロタイプであった。ボレリア・ブルグドルフェリのウエスタンブロットは陰性であった。彼のメチル水銀は著しく上昇し、95パーセンタイルの2倍、無機水銀は90パーセンタイルであった。BMIは22、空腹時グルコース90mg/dl、ヘモグロブリンA1c 5.5%、空腹時インスリン2.2mIU/l、ホモシステイン15.1μM、ビタミンB12 333pg/ml、葉酸9.8ng/ml、25-ヒドロキシコレカルシフェロール45.9ng/ml、亜鉛78mcg/dl、銅73mcg/dl、遊離T3 2． 1pg/ml、遊離T4 1.23ng/dl、逆T3 19.7ng/dl、TSH 4.0uIU/ml、AMコルチゾール 17.7mcg/dl、総コレステロール 231mg/dl、LDLコレステロール 110mg/dl、HDLコレステロール 112mg/dl、トリグリセリド 43mg/dl。サイレックスアレイ2（胃腸透過性）、3（グルテン過敏症）、20（血液脳関門透過性）は陰性であった。

コメント

この患者は典型的な3型アルツハイマー病を呈していたが、唯一の例外はApoE遺伝子型がε4陰性ではなかったことである。毒性の原因を探るために、マイコトキシンと水銀の両方が候補として同定された。彼のカビ感受性ハプロタイプ17-2-52A、TGF-β1の上昇、認知機能の低下、家庭内でのカビの決定的な証拠と相まって、CIRSの診断を支持するものであった。

患者5

50歳の女性が、ホルモン補充療法にもかかわらず、子宮摘出術後にうつ病を発症した（結果として得られたホルモン量は不明であり、最適なレベルに達したかどうかは不明である）。4年後、彼女は言葉を覚えるのが困難になり、見当識障害、運転困難、レシピやその他の指示に従うのが困難になり、息子が家を出て行った後に抑うつ状態が増加した。夫によると、数日間の休養で顕著に改善し、睡眠不足、ウイルス性疾患、ストレスで顕著に低下したという。神経心理学的評価では，自分の家族歴を覚えていないこと（知識のある他人の記憶では認知症は否定的であった），発話の乏しさ，意味的な流暢さの欠如，記憶テストでの混同，無感覚であることが指摘された。診断の印象は前頭、側頭、頭頂部の欠損であった。MRIは正常であったが，定量的容積測定は行われていなかった。FDG-PETは異常で，頭頂側頭部ではブドウ糖の利用率が低下し，前頭葉ではかなり低下していた。

BMIは18，ApoE遺伝子型は3/3，hs-CRP 0.2mg/l，ホモシステイン8μM，空腹時インスリン4.2uIU/ml，ヘモグロビンA1c 5.1%，遊離T3 2.1pg/ml，遊離T4 1.33ng/dl，逆T3 23ng/dl，fT3:rT3 9，TSH 1.16uIU/ml，proT3:rT3 9，TSH 1． 16uIU/ml、プロゲステロン0.3ng/ml、AMコルチゾール7.2mcg/dl、プレグネノロン19ng/dl、25-ヒドロキシコールカルシフェロール37ng/ml、ビタミンB12 799pg/ml、αトコフェロール12． 5mg/l、亜鉛82mcg/l、銅99mcg/l、銅：亜鉛比1.2、セルロプラスミン20mg/dl、総コレステロール221mg/dl、HDLコレステロール67mg/dl、非HDLコレステロール167mg/dl、トリグリセリド82mg/dl、尿中水銀：クレアチニン＜2.8、ライム抗体陰性、C4a 5547ng/ml、TGF-β1 7037pg/ml。

彼女はドネペジルとデュロキセチンで治療を受けていたが、これは彼女のうつ病を軽減した。しかし、認知機能は低下し続けていた。

コメント

この患者の症状は3型アルツハイマー病の典型的な症状であり、発症年齢、先行うつ病、ApoE非ε4遺伝子型、執行機能障害、主に非アムネスティック発症、陰性の家族歴、ストレスや睡眠に対する強い反応を示した。彼女自身の家族歴を思い出すことができず、最近の記憶への制限ではなく、長期記憶の喪失や想起の喪失を示していることも典型的である。3型アルツハイマー病患者のトリグリセリド値は比較的低く（40-70の範囲）、この患者のトリグリセリド値が82と高いのは甲状腺機能低下症と関連している可能性がある。銅：亜鉛の比率はほとんどの3型アルツハイマー病患者ほど高くはないが、遊離銅（血清銅からセルロプラスミンの3倍を差し引いた値）は高い。逆T3が高く、fT3:rT3比が9（正常＞20）と低いことは、いずれも継続的なストレスを示唆しており、AMコルチゾールが低く、プレグネノロンが低いことは、HPA軸機能障害との相性があることを示している。低プロゲステロンは、彼女のホルモン補充療法が最適でないことを示しており、3型アルツハイマー病とCIRSの両方の潜在的な貢献者である。C4aの高値からCIRSが疑われる。ライム抗体価が陰性であることに加え、ジノ鞭毛虫やその他の水性CIRS関連物質への曝露がないことから、この患者のCIRSの最も可能性の高い原因はマイコトキシンであることが示唆された。

患者6

54歳の女性は、夜の運転が困難になり、疲労困憊の状態で数字を書くことが困難になった。当初は更年期障害が原因と考えられていたが、仕事をタイムリーにこなすことができず、何度もチェックしていた。仕事をタイムリーに仕上げることができず、ミスをしやすいために何度もチェックしなければならないなど、彼女にしては珍しいことばかりであった。整理整頓ができず、読解力を含めた視覚認識が困難であった。仕事を辞めざるを得なくなったことがストレスになってた。

認知症の家族歴はなく，ApoE遺伝子型は3/3であった。彼女のMoCAは23で、記憶力は4/5（その後のテストでは5/5）であったが、最初の連続7を除くすべての連続7が欠落しており（その後のテストでは欠落していた）、時計の数字と針、立方体のコピー、繰り返しの文章の一部が欠落していた。彼女の主治医はMCIと診断した。脳のMRIでは、海馬の傾向を伴わない軽度の萎縮が認められ、2年半後の2回目のMRIでは、やや重度の全身性萎縮が認められた。神経内科医は軽度の脳波異常を指摘したため、抗痙攣薬を処方したが、顕著な効果はなかった。

3型アルツハイマー病に典型的な症状を呈していたため，さらなる評価を行ったところ，HLA-DR/DQハプロタイプは11-3-52B（まれに多発性バイオトキシン感受性）と7-2-53（カビ感受性）であった。TGF-β1は5780pg/ml（正常値344-2382pg/ml）であった。視覚造影剤感受性（VCS）検査は不合格であった。

コメント この患者は3型アルツハイマー病の典型的な症状であり、TGF-β1の上昇、HLA-DR/DQ多重バイオトキシン感受性ハプロタイプ、カビ感受性ハプロタイプ、VCS検査不合格の組み合わせから、CIRSの診断が可能である。

患者7

64歳の男性が頭痛、足の痙攣、過敏性、注意力散漫、記憶障害を訴え始めた。評価では，末梢神経障害と低汗症を併発していた。神経心理学的評価では、空間記憶＞言語記憶の軽度の低下を伴う高機能者と診断された。CTアンギオグラムでは頭痛の原因は明らかにされず、MRIでは全般的な脳萎縮とFLAIR（体液減衰性逆転回復）の過緊張が認められた。無気力性軽度認知障害と診断され、その後7年間、頭痛は軽減したが、認知機能の低下はゆっくりと進行し、イライラしたり、イライラしたり、時折落ち込んだりするようになった。

空腹時血糖値は101mg/dl、ヘモグロビンA1c 5.4%、空腹時インスリン3mIU/l、ホモシステイン10.6μM、ビタミンB12 543pg/ml、hs-CRP 1.1mg/l、アルブミン：グロブリン比1.8、遊離T3 2.8pg/ml、遊離T4 1.2pg/ml、TSH 1.2pg/mlであった。 2pg/ml、TSH 1.19mIU/l、ビタミンD 37ng/ml、総コレステロール 191mg/dl、HDL 92mg/dl、LDL 91mg/dl、トリグリセリド 45mg/dl、血清銅 97mcg/dl、血清亜鉛 57mcg/dl、銅:亜鉛比 1.7。HLA-DR/DQハプロタイプは11-3-52B（マルチプルバイオトキシン感受性ハプロタイプ）と13-6-52B（カビ感受性ハプロタイプ）であった。彼のTGF-β1は20、657、MMP9は684と著しく上昇していた。鼻咽頭培養はMARCoNS陽性であった。自宅での検査ではペニシリウムとアスペルギルスが検出された。サイレックスアレイ2、3、5、20はすべて異常であった。サイレックスアレイ2ではIgM抗オクルディン/ゾヌリンが2.5（0.1～2.1）であり、消化管の過疎性を示唆していた。

コメント

この患者は、単一領域の無気力性MCIを呈したという点で、3型ADの非典型的な患者であった。しかし、彼の他の症状と検査値はCIRSの診断と3型ADの診断の両方を支持した：頭痛、抑うつ、過敏性、著しく上昇したTGF-β1、バイオトキシン感受性（11-3-52B）とカビ感受性（13-6-52B）に特徴的なHLAハプロタイプ、MARCoNSの鼻咽頭培養陽性、自己抗体、および自宅でのアスペルギルスとペニシリウムの存在は、すべてCIRSの診断に適合している。彼のうつ病、困難な集中力と彼の思考の訓練を維持すること、低亜鉛血症、低トリグリセリド血症、およびFLAIRの高強度の領域を持つMRI上の一般的な萎縮は、すべて3型ADと互換性がある。

考察

これらの所見は、3型アルツハイマー病との相性が認められる患者は、CIRS（水銀や銅のような他の有害物質と同様に）の評価を受けるべきであることを示唆している。これらは治療可能な病因であり、治療可能なアルツハイマー病の原因である。さらに、アミロイドが毒素、特に金属に対して保護的である可能性があるので、3型アルツハイマー病患者において、これらの毒素を同定または除外することは、特に重要であるかもしれない。逆に、3型アルツハイマー病の患者を除外することは、抗アミロイド療法の群有効性を高める可能性がある。ここで述べた患者は、まだ治療の最終的な結果を知るにはコースが早すぎるが、シューメーカープロトコルを用いたCIRSの治療において、認知機能の低下の改善が日常的に観察されていることに注意することが重要である。

最近の報告では、アルツハイマー病で死亡した患者の脳から真菌が直接検出されたことが報告されており、対照脳では真菌が検出されなかったのとは対照的である[7]。この知見は、3型アルツハイマー病に関連したCIRSで起こる真菌毒性作用が、活発な感染を伴っている可能性を提起している。しかし、CIRSの場合とは異なり、真菌感染症の治療が認知機能の低下を改善する効果を示すものはまだ存在しない（クリプトコッカス髄膜炎のような特異的な診断が下されない限り）。

単純ヘルペス[8]のようなウイルス、P. gingivalis[9]のような口腔内細菌、C. glabratus[7]のような真菌など、アルツハイマー病患者の脳内に様々な病原体が確認されていることから、アルツハイマー病と呼ばれているものが、実際には様々な脳の摂動に対する防御反応の結果である可能性を示唆している。実際、代謝プロファイリングに基づいて区別される3つの異なるタイプのアルツハイマー病は、Aβのようなアミロイドの3つの既知の効果とよく一致している。Aβは感染に反応して産生され、抗菌作用を示す[10]。これらの炎症・抗菌作用は 1 型 AD において顕著であり、全身の炎症は hs-CRP の高値、アルブミン：グロブリン比の低下、サイトカインレベルの上昇に反映される。対照的に、Aβはまた、栄養支持の撤退に応答して産生され[11]、実際にAβペプチドへのAPPの処理は、エストラジオールやSirT1などの栄養支持に関与する因子に影響される。この萎縮反応は、ホルモン支持が低下し、全身炎症の生化学的メディエーターが増加しない2型アルツハイマー病の代謝プロファイルと一致している。

したがって、アミロイドは炎症/抗菌反応の一部として、あるいは萎縮反応の一部として機能しているかもしれない;しかしながら、アミロイド産生の第三の主要な原因は、抗毒素反応の一部として、特に水銀、銅、または鉄などの二価金属の毒性蓄積への反応の一部としてである[12]。毒素に対する反応の一部としてのアミロイドの遊離は、3型アルツハイマー病の基礎を形成している。これらの患者のいくつかは確かに金属毒性と互換性のある実験値を示していたが、上記の7つを含む大多数は、代わりに、歴史、暴露、遺伝学、実験値、視覚的造影剤感受性、および少なくとも初期、CIRSの診断と互換性のあるすべての主観的な治療的反応を持っていた。

興味深いことに、CIRSの病態生理には、自然免疫系の活性化による慢性炎症、カビや他のエアロゾル由来の微生物への曝露による感染、病原体由来のプロテアーゼによる栄養支持の低下、上述のように、水害を受けた建物のエアロゾル中には複数の異なるマイコトキシンが含まれている可能性がある。したがって、CIRSがアルツハイマー病と因果関係があっても不思議ではないかもしれない。

CIRS患者の大多数は、遺伝的感受性に加えて、マイコトキシン、胞子、細菌、微生物断片、炎症性物質、揮発性有機化合物、および他の分子種の複雑なエアロゾル混合物への曝露が組み合わされているので、3型アルツハイマー病およびCIRS患者の大多数は、アルツハイマー病（IAD）の吸入性原因を有する可能性が高い。この認識は、この形態のアルツハイマー病患者に対する治療アプローチを最適化するために重要であるかもしれない。

注目すべきは、Iアルツハイマー病患者ではほとんどの場合、喘息、そう痒症、鼻出血、慢性疲労、鼻出血、労作時呼吸困難、喀血、下痢、嘔吐、食欲不振、脱毛症、慢性副鼻腔感染症、慢性気管支炎、関節炎、中耳炎などのCIRSの硬膜外症状は認められなかったことである。このことは、CIRSに特徴的な実験室異常、遺伝学的異常、曝露を示す患者が、神経異常を発症しながらも、大体の場合、特徴的な脳外症状を免れるにはどうしたらよいのかという明白な疑問を提起している。1つは、典型的なCIRS患者ではIアルツハイマー病患者よりも自己免疫反応の要素が大きいかもしれない、あるいはCIRSに特徴的な全体的な自然系免疫刺激（ISIS）が典型的なCIRS患者ではより活性化されているかもしれないという可能性である。もう一つの可能性として、遺伝学的には、免疫介在性のより典型的な全身疾患よりも慢性の神経変性症候群が好まれている可能性がある。Iアルツハイマー病患者8人のHLA-DR/DQハプロタイプの評価は、この可能性を支持するいくつかの情報を提供するかもしれない。CIRS患者の約95%が4つの多重バイオトキシン感受性ハプロタイプ（4-3-53、11-3-52B、12-3-52B、14-5-52B）または7つのカビ感受性ハプロタイプ（7-2-53、7-3-53、13-6-52A、13-6-52B、13-6-52C、17-2-52A、18-4-52A）のいずれかを示しているのに対し、CIRS患者の約95%は、4つの多重バイオトキシン感受性ハプロタイプ（4-3-53、11-3-52B、12-3-52B、14-5-52B）または7つのカビ感受性ハプロタイプ（7-2-53、7-3-53、13-6-52A、13-6-52B、13-6-52C、17-2-52A、18-4-52A）のいずれかを示している。8人のIアルツハイマー病患者のうち6人は、多重バイオトキシン感受性ハプロタイプと病原体感受性（カビまたはライム）ハプロタイプの両方を示した（他の2人のうち、1人はApoE4ホモ接合体、もう1人はカビ感受性ハプロタイプを持つApoE4ヘテロ接合体であった）。これらのハプロタイプの頻度に基づいて、8人を無作為に選び、そのうちの6人が珍しい複数のバイオトキシン感受性ハプロタイプと病原体感受性ハプロタイプの両方を示す確率は100万分の1以下である。最後に、第三の可能性として、神経変性表現型は、典型的なCIRS症状が一次および二次症候群に類推されるのに対し、第三次リューズ症候群に類推される、後期の影響を表している可能性があるということが挙げられる。これら3つの可能性は相互に排他的ではない。

前述のように、3型アルツハイマー病は生化学的、遺伝的、症状的に1型や2型と容易に区別される[4]。これまでのアルツハイマー病の皮質症状の記述と今回の研究を考えると、3型はアルツハイマー病患者の10%を占めており、潜在的には何十万人ものアメリカ人に影響を与えている可能性がある。この割合は、ApoE4陰性であり、症状が65歳以前に始まる患者のサブグループではもっと高いだろう。この潜在的なパンデミックは、いくつかの理由により、これまで認識されていなかったかもしれない。(1)メタボプロファイリングに基づいたタイプに関係なく、アルツハイマー病診断という大きな傘の下に隠れていたため、(2)認知症を専門とする神経センターではCIRSは広く認知されておらず、一般的にも考慮されていないため、(3)認知症や軽度認知障害を呈する患者に対する標準的な評価には、CIRSの特徴である自然系免疫刺激（ISIS）の検査が含まれていないため、このような潜在的なパンデミックが知られていない可能性がある。

認知症を伴わないCIRSの例も多く、逆にCIRSを伴わない3型アルツハイマー病の例もある。それにもかかわらず、症状と検査値の一致は、重要かつ広範囲に重なる可能性があることを示唆している。皮質症状を伴うADの比較的一般的な症状を考えると、CIRSはアルツハイマー病患者のかなりの少数派に関与している可能性がある。3 型アルツハイマー病と CIRS の共存は単なる偶然の一致であるとは考えにくい。アルツハイマー病とCIRSの両方が比較的一般的な病気であるが、3型アルツハイマー病患者のほとんどがCIRSに典型的な実験室異常も持っているという所見は、3型アルツハイマー病患者におけるビオトキシン感受性HLA-DR／DQハプロタイプの繰り返しの所見である。これらの患者では、神経毒を産生するカビが発見されたこと、治療に対する初期反応、症状の類似性などから、3型アルツハイマー病は最も一般的なIADであり、CIRSの表現型の一つであると考えられている。

なぜIADがCIRSの一部の患者では起こるが、すべての患者では起こらないのかはまだ明らかになっていない。遺伝子型が役割を果たしている可能性、特定のマイコトキシンや炎症性物質、その他の誘因因子がCIRSのこの表現型症状の素因となっている可能性、金属毒性やストレス、HPA軸機能障害などの他の寄与因子がCIRSを伴うIADのリスクを高める可能性がある。また、これらの因子の組み合わせが本症候群の発症に重要である可能性もある。

IADに関連する毒素は治療的に対処可能であるため、候補疾患を適切に認識し、評価することが重要となる。アルツハイマー病、軽度認知障害、または主観的認知障害を有する患者において、表22に記載された特徴のうち2つ以上が存在する場合には、IADを疑うべきである。

認知機能の低下した患者における潜在的に重要な病態としてのIADを適切に認識することは、正確な診断がない場合の予後が深刻な多数の患者の治療を成功させる機会を提供するものである。さらに、吸入性因子が、臨床的に異なるIADの症候群だけでなく、部分的には典型的な1型または2型アルツハイマー病、または他の神経変性疾患にも寄与する可能性があり、これらの患者の評価において考慮されるべきである。

表2　3型アルツハイマー病を示唆する症状、徴候、検査値

特徴的　/　コメント

• 症状発現時の年齢は65歳未満。 症状は50歳代または40歳代後半に始まることが多い。
• ApoE ε4陰性遺伝子型。 他の危険因子がない限り、通常はApoE3/3。
• 陰性の家族歴または家族歴が陽性で、症状の発症は患者よりもはるかに高齢の人に限られる。
• 更年期障害またはアンドロポーズに関連して症状が発現する。
• 認知機能の低下に先行しているか、または重要な付随症状としての抑うつ。
• 初期または先行症状としての頭痛。
• 記憶の統合が初期および支配的な特徴ではない非典型的な症状。 典型的な障害には、実行障害、異文化、パラファジー、または失語症が含まれる。
• 大きなストレス（例えば、失職または結婚の解消または家族の変化）および睡眠障害の期間による前駆または増悪。 機能障害の程度も、ストレスおよび睡眠不足によって著しく影響を受ける。
• マイコトキシンや金属（例えば、アマルガムを介した無機水銀、またはマグロなどの大型魚の摂取による有機水銀）への曝露、またはその両方。
• 認知機能の低下を伴うCIRSの診断。 認知機能の低下はCIRSでは一般的である。
• 典型的なアルツハイマー病以上のアルツハイマー病の関与を示唆する画像診断。 FDG-PETでは前頭側頭頂部だけでなく、側頭葉のブドウ糖利用量の減少を示すことがあり、MRIでは、特に軽度のFLAIR（流体減衰性逆転回復）の高強度で、一般化した小脳と小脳の萎縮を示すことがある。
• 血清トリグリセリドまたはトリグリセリド：総コレステロール比が低い。 トリグリセリドは50代であることが多い。
• 低血清亜鉛（<75mcg/dl）またはRBC亜鉛、または高銅：亜鉛比（>1.3）。
• HPA軸機能障害、低プレグネノロン、DHEA-S、および/またはAMコルチゾール。
• 血清C4a、TGF-β1、またはMMP9が高い;または血清MSH（メラノサイト刺激ホルモン）が低い。MARCoNSに対する深部鼻咽頭培養陽性。 参考文献5を参照のこと。
• 複数の生物毒素感受性または病原体特異的感受性に関連するHLA-DR/DQ。 参考文献5を参照のこと。