Informed consent disclosure to vaccine trial subjects of risk of COVID-19 vaccines worsening clinical disease
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7645850/
ティモシー・カルドゾ、ロナルド・ヴィアジー
初出：2020年10月28日
www.aamc.org/news-insights/what-informed-consent-really-means
概要
本研究の目的
患者の理解は、研究デザインにおけるインフォームド・コンセントの医療倫理基準を満たす上で重要な要素である。本研究の目的は、COVID-19ワクチンがチャレンジウイルスや循環ウイルスにさらされた際に疾患を悪化させる可能性があるという具体的なリスクを開示することを臨床医に求めるための十分な文献が存在するかどうかを判断することである。
本研究の実施方法
COVID-19ワクチンが、チャレンジウイルスや循環ウイルスにさらされた際に疾患を悪化させる可能性があるという前臨床および臨床の証拠を特定するために、公開されている文献をレビューした。COVID-19ワクチンの臨床試験プロトコルをレビューし、リスクが適切に開示されているかどうかを確認した。
研究の結果
中和抗体を誘発するように設計されたCOVID-19ワクチンは、ワクチンを受けた人を、ワクチンを受けなかった場合よりも重篤な疾患に感作する可能性がある。SARS、MERS、RSVのワクチンはこれまで承認されていないが、これらのワクチンの開発・試験で得られたデータは、深刻なメカニズム上の懸念を示唆している。すなわち、従来のアプローチ（中和抗体を誘発するために未修飾または最小限に修飾されたコロナウイルスのウイルススパイクからなる）を用いて経験的に設計されたワクチンは、タンパク質、ウイルスベクター、DNAまたはRNAで構成されており、送達方法に関係なく、抗体依存性増強（ADE）を介してCOVID-19疾患を悪化させる可能性がある。現在行われているCOVID-19ワクチンの臨床試験のプロトコルや同意書では、このリスクが十分に隠蔽されているため、患者がこのリスクを十分に理解することができず、これらの試験において被験者が真にインフォームド・コンセントを得ることができない。
本研究から得られた結論と臨床的意義
COVID-19の特定の重大なADEのリスクは、インフォームドコンセントのための患者の理解という医療倫理基準を満たすために、現在ワクチン試験に参加している研究対象者、試験に参加しようとしている研究対象者、ワクチン承認後の将来の患者に対して、目立つように独立して開示されるべきであったし、そうすべきであった。
1 COVID-19ワクチンにおけるアルデヒドのリスクは、理論的ではなく、説得力がある。
また、COVID-19の原因ウイルスであるSARS-CoV-2と近縁のSARSウイルスやMERSウイルス、ネココロナウイルスでも、ワクチンによる発病促進が観察されている。この免疫メカニズムには必ず抗体が関与しており、直接的な抗体依存性の増強から抗体による免疫複合体の形成まで、Th2 T細胞の偏りなどの様々な協調的な細胞反応を伴うにもかかわらず、抗体が関与している2-7。最近の研究では、SARSに感染したマカクにおいて、IgGを介した生体内試験の急性肺損傷が、ワクチンによって誘発された中和抗体反応と相関していることが明らかになった8。この動物モデルにおける肺の炎症と組織損傷は、SARSに感染して死亡した患者の肺における炎症と組織損傷を再現していた。時間経過も同様で、免疫反応の亢進と同期して、最悪の被害が遅れて発生したのである。驚くべきことに、中和抗体は、動物ではウイルスを制御するが、その後、肺では組織を損傷する重篤な炎症反応を引き起こす。これは、過去にRSVワクチンで見られた免疫複合体介在性疾患と同様のプロファイルであり、ワクチン接種者は、抗体とウイルスの免疫複合体が形成され、有害な炎症性免疫反応が引き起こされたために、致命的な増強RSV疾患に罹患したのである。また、COVID-19患者の臨床経過にも類似しており、COVID-19の重症化は抗SARS-CoV-2血清抗体の発現と関連しており9,その抗体価は重症度と直接相関している10。一方、回復が早い被験者は、抗SARS-CoV-2血清抗体が少ない、あるいは全くない場合がある11。
現在のSARS-CoV-2ワクチン候補のほぼすべてが、抗体、特に中和抗体を誘発することを目標としている。ワクチンによって誘発される抗体依存性疾患の増強（ADE）は、COVID-19ワクチンである程度発生する可能性が高いという事前の証拠は、霊長類での制御されたSARS研究からSARSおよびCOVID-19での臨床観察まで垂直的に一貫している。このように、SARS-CoV-2ウイルススパイクで構成され、中和するかどうかに関わらず抗SARS-CoV-2抗体を誘発するワクチン候補は、循環するウイルスに遭遇したときに、ワクチン接種者をより重篤なCOVID-19疾患のリスクにさらすという、有限で非理論的なリスクが医学文献に明らかになっている。実際、先行するSARSワクチンのマウスを用いた研究では、まさにこの表現型が明らかになっており、4つのヒト用ワクチン候補は中和抗体を産生してSARSチャレンジから保護したが、こうしてワクチンを接種した動物にウイルスが再チャレンジすると、免疫病理学的な肺疾患が発生した5。この現象は、経口、筋肉内、皮下などの接種方法にかかわらず、DNA、ベクタープライム、ウイルス様粒子（VLP）など、さまざまなワクチンプラットフォームで一貫して見られた6。未知の変数は、この組織損傷がどのくらい続くかであり、おそらく恒久的な病的状態（例えば、膵臓損傷による糖尿病7）を引き起こす可能性がある。
COVID-19ワクチンに関する現在のデータは限られているが、今のところ病気のADEの証拠は明らかになっていない。Moderna社のmRNA-1273ワクチンの非ヒト霊長類試験では、検出可能な免疫病理はなく、優れた防御効果が示された13。いくつかのワクチンの第1相試験では、候補のワクチンを投与された被験者の免疫病理は報告されていない。しかし、これまでの前臨床試験では、武漢株またはその近縁種のウイルスを用いて実施されていたが、現在では、変異型のD614Gウイルスが最も多く流通している。15-18 同様に、ワクチン候補の第1相および第2相臨床試験は、有効性のエンドポイントとしての免疫原性を中心にデザインされているだけであり、ADE/免疫病理が発生するようにデザインされているワクチン接種後の循環ウイルスへの被験者の曝露を考慮していない。このように、COVID-19ワクチンのデータにADEの証拠がないからといって、治験責任者がワクチン試験参加者に疾患が増強されるリスクを開示することが免除されるわけではなく、被験者にとって現実的で理論的でないリスクであることに変わりはない。
2 COVID-19ワクチン試験におけるインフォームドコンセントの課題
ワクチン試験のインフォームドコンセントは、一般的に、注射部位反応のような非常に軽微なリスク、豚インフルエンザのギラン・バレー症候群のような過去の無関係なワクチン・ウイルスによる稀なリスク（アストラ・ゼネカ社の最近のワクチンによる横髄炎のイベントへの関心の背景には、このようなリスクへの関心があると思われる)特異的な全身性有害事象や死亡のリスクに関する一般的な記述の開示を含む。生物学的メカニズムに由来する研究参加者への特定のリスクが含まれることはほとんどなく、その適用可能性が曖昧であることが多い19。
COVID-19ワクチン試験の署名入り同意書は、プライバシー保護の観点から公開されていない。COVID-19ワクチン試験の署名入り同意書は、プライバシー保護の観点から公開されていない。また、臨床現場によっても異なるし、同意書のベースとなるサンプルは、試験が終了するまで開示する必要はない。しかし、これらの同意書は、通常、ファイザー社、モデルナ社、ジョンソン・エンド・ジョンソン社がCOVID-19ワクチン試験で公開している試験プロトコルの「参加者へのリスク」の部分と非常に似た内容になっている（20 & 補足）。この3つのワクチンは、試験中のワクチンの多様性を代表するものであるため、これらのプロトコルから推測される同意書は、現在進行中のあらゆるワクチン試験のものと類似または同一である可能性が非常に高い。3つのプロトコルはいずれもワクチンによる疾患の増強のリスクに言及しているが、3つのプロトコルはいずれもこのリスクをAd26-Cov2ベクター、アデノウイルスベクター全般、ワクチン接種全般のリスク、妊娠・出産管理のリスク（「不明」とされている）の後、リスクリストの最後か次の段階に記載している。採血のリスク、鼻腔ぬぐい液サンプル採取によるリスク（ジョンソン・エンド・ジョンソン社製ワクチンの場合)Moderna社製ワクチンの場合はアレルギー、失神、局所部位注射反応、一般的な全身性副反応、実験室異常の後、Pfizer社製ワクチンの場合は局所部位注射反応、一般的な全身性副反応の後である。さらに、Moderna社とJohnson and Johnson社の両社は、ワクチンによって誘発される疾病拡大のリスクを “理論的 “としている。最後に、ファイザー社とモデルナ社は、RSVとデング熱、猫コロナウイルス（ファイザー社）と麻疹（モデルナ社）でのワクチン誘発性疾患増加の先行証拠に言及しているが、SARSとMERSについては言及していない。ジョンソン・アンド・ジョンソン社はSARSとMERSについて述べているが、ワクチンによって引き起こされる病気の増強は、中和されない抗体とTh2に偏った細胞応答が原因であり、Ad26ワクチン接種はこのようなプロファイルを示さないという珍しい科学的論拠を示している。アストラゼネカ社とジョンソン・アンド・ジョンソン社の白紙の同意書は、オンラインでhttps://restoringtrials.org/2020/09/18/covid19trialprotocolandstudydocs/、アストラゼネカ社のフォームでは、特定のADEのリスクが明確に開示されているが、この開示は添付の情報シートの中でのみリスクの最後に記載されている。ファイザー社、モデルナ社、ジョンソン・エンド・ジョンソン社のCOVID-19ワクチン試験のプロトコルや同意書のサンプルから得られた証拠と、本報告書で提示され、この分野の熟練した実務者が広く入手可能な抗体依存性疾患促進の証拠とを対比すると、COVID-19ワクチンを受けることで、被験者が軽度の疾患を経験する人から重度の疾患を経験する人に変わり、持続的な罹患や死亡に至る可能性があるという特定のリスクを患者が理解することは、これらの臨床試験で予定されているインフォームド・コンセントの手順では達成できないことが立証されている。
医療倫理基準では、上記で検討した医学文献の証拠の程度を考慮して、インフォームド・コンセントにおいて、ADEのリスクを、まれに観察されるリスクや、ADEの特定のリスクとは無関係な有効性の欠如というより明白なリスクとは、明確かつ強調して区別することが求められてた。公表されている文献に基づけば 2019年に熟練した医療従事者であれば、ワクチン研究対象者にとって、ワクチンを接種しなければ軽度で自己限定的な疾患しか経験しなかったかもしれないのに、ワクチンを接種すると重篤な疾患を経験する可能性があるという重大なリスクがあることは明らかであったはずである。また、同意書では、COVID-19疾患の悪化という具体的なリスクを、死亡のリスクやワクチンの効果が得られないという一般的なリスクに関する記述と明確に区別する必要がある。
3 おわりに
ADE が COVID-19 ワクチンの非理論的かつ必然的なリスクであるという強力なエビデンスと、インフォームド・コンセントの「洗濯物リスト」的な性質を考慮すると、ワクチン接種による COVID-19 疾患の悪化という特定のリスクを開示するには、医療倫理基準を満たすために、特定の個別のインフォームド・コンセント・フォームを作成し、患者が理解していることを示す必要がある。現在行われているCOVID-19ワクチン試験のインフォームド・コンセント・プロセスは、この基準を満たしていないようである。COVID-19の世界的な健康上の緊急事態は、責任の所在が明らかになっている候補者のワクチン試験を早めることを正当化しているが、そのような早さは、COVID-19ワクチンのリスクに特有のインフォームド・コンセントの手順を高めることにさらに注意を払うことと矛盾していない。