Indomethacin: Can It Counteract Bradykinin Effects in COVID-19 Patients?
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8062113/
Curr Pharmacol Rep. 2021 Apr 22 : 1-5.
Myasar Alkotaji1,2 and Radhwan N. Al-Zidanconsresponding author2
概要
COVID-19は最大の健康課題である。COVID-19の死亡率は低いが，多数の感染者とCOVID-19後の症状を持つ人々がいることは，医療システムにとって大きな問題である。COVID-19に感染した患者やCOVID-19から回復した人の多くは、乾いた咳や筋肉痛に悩まされている。興味深いことに、COVID-19の患者ではブラジキニンのバランスが崩れており、これはブラジキニンの分解が減少した結果、ブラジキニンが蓄積されたためであると考えられた。
この結果を受けて、アンジオテンシン変換酵素阻害剤で誘発される空咳とCOVID-19で誘発される空咳が類似しているのではないかと考えられた。これらの咳はいずれも、少なくとも部分的にはブラジキニンが介在している。どちらも従来の乾いた咳止めには反応しない持続的な乾いた咳として現れる。しかし、アンジオテンシン変換酵素阻害剤誘発性空咳の治療薬として、いくつかの薬剤が以前に検討されていた。
ここでは、そのような治療法がCOVID-19誘発性空咳や、全身の痛みや筋肉痛などのブラジキニン関連症状にも有効ではないかという仮説を立てた。この論文では、COVID-19誘発性空咳の潜在的治療法としてインドメタシンの使用を支持するエビデンスが示された。インドメタシンを選択した理由は、シクロオキシゲナーゼ酵素を抑制するとともに、炎症メディエーターであるブラジキニンのレベルを低下させる能力があるからである。
さらに、インドメタシンは、アンジオテンシン変換酵素阻害剤による空咳にも有効であることがわかっている。また、インドメタシンは古くから使用されている安価で効果的な薬剤であり、容易に入手可能である。
キーワード
COVID-19,SARS-CoV-2,ACEI誘発性乾性咳嗽、インドメタシン、ブラジキニン
はじめに
コロナウイルス感染症2019（COVID-19）は、世界的に壊滅的な影響を及ぼすウイルスの大パンデミックである。このウイルスは、世界中の病院に負担をかける空前の症例数の増加を示している[1]。COVID-19に感染した患者の80%以上は無症状であるか、軽度の発症にとどまっているが、残りの割合の患者は残念ながら重度または深刻なCOVID-19感染症に罹患している[2]。COVID-19は、軽度の発熱、咽頭痛、咳、倦怠感、頭痛、筋肉痛、鼻づまりから、呼吸困難、重度の呼吸困難、さらには呼吸不全に至るまで、幅広い臨床症状を呈する[3]。現在、COVID-19患者のかなりの割合が、回復後もCOVID-19の1つ以上の症状に悩まされ続けていることを示唆する証拠が蓄積されている[4, 5]。疲労感や関節痛に加えて、咳はCOVID-19疾患から完全に回復した後に最もよく見られる持続的な症状の1つとして報告されている[5]。回復後も咳などの症状が続く患者さんは、診察や外来通院、さらには長期入院が必要になることが予想され、医療従事者の貴重な時間が奪われ、経済的負担も大きくなる[6]。
COVID-19の中等度から重度の患者のかなりの割合が、濃い粘液を伴う生産性の高い咳に悩まされている。幸いなことに、N-アセチルシステイン（NAC）[7]、ブロムヘキシン[8]、アンブロキソール[9]の使用を示唆する研究が数多くある。残念ながら、COVID-19患者の乾いた咳の管理においてはそうではない。COVID-19患者の空咳の治療における鎮咳薬の有効性を宣言したデータはない[10]。そのため、COVID-19に関連した空咳を緩和する安全で効率的な薬剤を医療従事者に提供することが急務となっている。
COVID-19患者の空咳の正確な病因は、まだ明らかになっていない[11]。しかし、COVID-19患者の空咳を含む呼吸器症状の発現にブラジキニンが関与していることを示す証拠が増えてきている[12-14]。アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体は、SARS-CoV-2が体細胞に侵入する際に利用される[13]。SARS-CoV-2はACE2受容体を利用・阻害し、心疾患の治療のためにアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）のいずれかを使用している患者と同様の反応を体内で起こす[15]。
仮説
インドメタシンは、シクロオキシゲナーゼ（COX）酵素を阻害し、COVID-19の持続的な乾いた咳の少なくとも部分的な原因となっている可能性のある炎症メディエーターであるブラジキニンのレベルを低下させることにより、COVID-19の症状の一部、特に乾いた咳を緩和することができるという仮説を立てた。
仮説の評価
COVID-19におけるブラジキニン
生理学的には、レニン・アンジオテンシン系（RAS）の血圧低下抑制軸の一部であるACE2は、アンジオテンシン（1-9）の産生を増加させ、それがブラジキニンの作用を増強する。一方、RASの高血圧軸の一部であるACEは、ブラジキニンを分解し、その作用を制限する[16]。COVID-19患者で報告されているいくつかの徴候や症状を、ブラジキニン濃度の上昇、あるいは「ブラジキニン・ストーム」と呼ぶこともある症状と関連付ける研究が増えている[16-19]。しかし、COVID-19患者におけるブラジキニンの役割について、最も正確かつ十分に立証されているのは、世界で2番目に速いスーパーコンピュータが作成したデータである。Garvinら[20]は、COVID-19患者の気管支肺胞洗浄液（BALF）中の細胞を遺伝子解析した結果、ACEの発現が減少する一方で、ACE2,アンジオテンシン、レニン、RASの主要受容体、各種カリクレイン酵素以外のキニノーゲン、ブラジキニンのR1およびR2受容体が増加するというRASの有害な不均衡が見られたと報告している。結論として、Garvinら[20]は、SARS-CoV-2が肺細胞におけるACEの発現レベルを8倍ダウンレギュレートする一方で、ACE2の発現レベルを199倍アップレギュレートすることを発見した。このようなRASの異常なパターンは、多くの組織でブラジキニンレベルを増加させ、血管伝染性の増加と拡張、低血圧[21]、低カリウム血症[22]、不整脈、心臓突然死[23]などの影響を及ぼすことが予想される。これらの作用のほとんどは、最近、COVID-19の患者で報告されている[24-27]。
実際、インドメタシンを使用するという考えは、COVID-19患者はNSAIDs、特にイブプロフェンを服用すべきではないという一般的な前提に反するものかもしれない[28]。この傾向は 2020年3月にフランスで始まり、ヨーロッパで広がった[29]。WHOでさえ、COVID-19患者にイブプロフェンを使用しないことを推奨していたが、その後、容認するようになった[30]。しかし当時は、イブプロフェンがCOVID-19の重症度を高めたり、SARS-CoV-2の感染リスクを高めたりするという科学的証拠はなかった[28]。より最近の前向きコホート研究では、急性期使用であれ慢性期使用であれ、イブプロフェンやその他のNSAIDsを使用することは、COVID-19による転帰の悪化とは関係ないと結論づけている[31]。
ブラディキニン誘発性乾性咳嗽
持続的な空咳は、ACEIの一般的な副作用の1つである。乾いた咳の発生率は、ACEI治療を受けている患者で最大35%と推定されている[15]。ACEIによる乾いた咳には、ブラジキニンの上昇が中心的な役割を果たしていることが、まとめられた文献に記載されている[15, 21, 32]。基本的に、ブラジキニンは、プロスタグランジンPGI2およびPGE2の産生を増加させることにより、気道の感覚ニューロンを刺激する[32]。さらに，ブラジキニンは，ブラジキニン受容体2（B2R）の活性化を通じて，咳反射を感作することが示されている[33]。興味深いことに、COVID-19患者のBALFに含まれる細胞の最近の遺伝子解析では、ブラジキニンの産生に関与する遺伝子の発現が驚異的に増加していることがわかった。さらに、同じ研究で、産生されたブラジキニンの分解が著しく減少していることもわかった[20]。テオフィリン[34]，吸入クロモグリク酸ナトリウム[35]，インドメタシン[36]，スリンダック[37]，アスピリン（500mg/日）[38]，カルシウム拮抗薬のニフェジピンとアムロジピン[36]，硫酸第一鉄[39]など，多くの薬剤がACEIによる空咳を軽減するために臨床的に評価されてきた。興味深いことに，ACEIによる空咳の軽減に最も効果的な薬はインドメタシンであることがわかった。インドメタシンは、50mgを1日2回投与することで、96%の患者においてACEI誘発性空咳を消失させるか、またはその強度を大幅に減少させることができた[36]。
インドメタシンの役割
インドメタシンは、非選択的COX阻害剤としての重要な役割の他に、異常に上昇したブラジキニンレベルによる炎症促進作用を緩和することに顕著な効果があることが示されている。さらに、インドメタシンは、ACEIに伴う空咳を緩和するための最良の薬剤の一つであることが示されている[40]。COVID-19の患者さんにブラジキニンが関与しているという報告が増えていることから、インドメタシンもCOVID-19の患者さんの空咳を緩和または停止させる有益な効果があると考えられる。さらに、BMJに掲載されたLittle教授の論説[41]を受けて、Rothsteinらは、ニューヨークのCOVID-19患者の空咳に対してインドメタシンが顕著な臨床効果を示したことを報告している。ブラジキニンによる空咳のメカニズムはまだ明らかにされていないが、入手可能なデータでは、増加した炎症性プロスタグランジンであるPGI2とPGE2が中心的な役割を果たしていることが示唆されている[15]。PGI2とPGE2は、炎症、疼痛、発熱の主要なメディエーターである。これらのプロスタグランジンは主にCOX酵素によって産生されるが、インドメタシンの存在下ではCOX酵素が強力に阻害される。さらに、インドメタシンは、PGI2やPGE2の生成に重要な役割を果たすホスホリパーゼA2酵素の阻害剤としても期待されている。興味深いことに，インドメタシンの試験管内試験評価では，ベタメタゾンやヒドロコルチゾンよりも強力なホスホリパーゼA2阻害作用が示されている[42]。
また，インドメタシンには，ウイルスの複製を阻害する抗ウイルス作用があり，B型肝炎ウイルス，ラブドウイルス，水胞性口内炎ウイルス，コロナウイルスに対する抗ウイルス作用が実証されていることも忘れてはならない[43-45]。インドメタシンは、ブラジキニン誘発性の咳を軽減する効果が、前述の小項目「ブラジキニン誘発性乾性咳嗽」[40]で述べた薬剤よりも高いだけでなく、長い臨床使用の歴史を持っている。したがって、その安全性プロファイルは、ベリナート、シンライズ、ヘーガルダ、ダナゾール、スタノゾロール、イカリバント、ラナデルマブ、エカランタイドなどのブラジキニンに干渉する他の潜在的な薬剤よりもよく確立されている[20]。
最後に、インドメタシンは、上記のほとんどの薬よりもはるかに安価であるため、乾いた咳、筋肉痛、発熱などのCOVID-19の一般的な症状を緩和するために世界中で使用されることが期待される。
インドメタシンには様々な利点があるが、他の医薬品と同様に、軽度のもの（吐き気など）から重度のもの（潰瘍形成や出血傾向の増加など）まで、使用を中止しなければならないような副作用がある。インドメタシンの最も一般的な副作用は、消化器系の副作用である。吐き気、消化不良、胸やけの発生率は患者の約3～9%である。その他の消化器系の副作用は、下痢や便秘、腹痛などあまり一般的ではなく（1～3%)食道、胃、十二指腸、腸の潰瘍という危険な副作用は患者の1%未満であった[46]。インドメタシンやその他のNSAIDsを、中等度から重度の状態のCOVID-19患者に通常使用されるデキサメタゾンと併用した場合、出血のリスクが高まる可能性がある[47]。さらに、NSAIDsは、血清クレアチニンや血中尿素窒素（BUN）の上昇、尿細管壊死、糸球体炎、腎乳頭壊死、ネフローゼ症候群、腎機能障害などの腎毒性を誘発する可能性がある。しかし、これらの腎毒性は、NSAIDsの長期使用に関連している[48]。
結論
結論として、COVID-19におけるブラジキニンの役割の可能性に関する最近の報告は、ACEI誘発性空咳の治療のために試みられた薬剤の有用性についての我々の仮説を支持するものである。本稿では、本疾患の病因における炎症性メディエーターの役割と、インドメタシンがブラジキニンの蓄積を阻害するシクロオキシゲナーゼに作用するという最近の知見を紹介した。本論文は，薬剤（インドメタシン）の作用機序，一群の薬剤（ACEI）の副作用の機序，疾患（COVID-19）の病態生理を総合的に理解した上での成果であるが，COVID-19による空咳やその他のブラジキニン誘発症状に対する改善策の理論的予測を証明するためには，さらに十分にデザインされた臨床研究が不可欠である。