Contents
- サマリー
- COVID-19の治療計画
- イベルメクチン使用の背景と安全性
- イベルメクチンの抗ウイルス作用
- イベルメクチンによるsars cov-2のウイルス複製の減少
- COVID-19におけるイベルメクチンの使用に関する最初の研究
- ドミニカ共和国の肺専門医がイベルメクチンで治療した247例のコービッド-19の報告
- 開発研究
- イベルメクチンによる最初の治療スキームの開発
- 重症度に応じた症例の分類
- 治療に対する反応の評価とウイルス負荷レベルの推定
- ペルーでイベルメクチンを使用したコービッド19症例の報告
- イベルメクチンの使用に関するリスクとベネフィットの評価
- イベルメクチンを用いた新しい治療法の開発
- 致死率および必要MVへの影響
- 推奨事項
INCLUSION OF IVERMECTIN IN THE FIRST LINE OF THERAPEUTIC ACTION FOR COVID-19. A very significant decrease in the Mortality Rate is reported with its use.
グスタボ・アギレ・チャン 国立サンマルコス大学
このページに続くすべてのコンテンツは、2021年6月3日にGustavo Aguirre Chang氏によってアップロードされた。
Aguirre Chang, Gustavo A. UNMSM. ResearchGateで 2020年5月2日。
サマリー
COVID-19におけるイベルメクチンの使用に関する2020年4月30日までの最新のエビデンスをレビューする。
また、現在までに現地で治療を受けた7人の患者のケースシリーズを報告する。
2020年4月3日にJournal of Antiviral Research誌でオンライン公開された研究によると、試験管内試験では、イベルメクチンの単回投与により、48時間後にSARS-CoV-2を99.8%減少させることができた。その後 2020年4月19日に、SSRNのウェブサイトである研究が公開された。この研究では、世界中の169の病院から参加者が集まり、イベルメクチンで治療を受けた704名の患者を評価し、対応する704名の対照者と比較した。その結果、イベルメクチンを服用した患者の死亡率は、服用しなかった患者の死亡率の6.1倍（1.4対8.5%）低かったことが明らかになった。
また、ドミニカ共和国では、呼吸器内科医のJohnny Tavares C.が、247名の患者にイベルメクチンを投与したところ、全例で良好な反応が見られ、死亡例はなかったと報告している。
同様に、現地ではこれまであまり多くの症例が記録されなかったが、イベルメクチンの使用により死亡率が非常に減少することが明らかになっている。また、イベルメクチンを投与した100%の症例では、治療開始から48時間以内に病状が改善し、発熱が治まっていることが確認されている。
ここでは、病気の重症度と治療への反応に関連した新しい治療スキームを紹介する。この治療法は、現地で治療を受けた患者の経験に基づいて開発されたものである。最後のセクションでは、イベルメクチンの使用に関するRisk-Benefit分析を行い、イベルメクチンの使用には実質的にリスクがないため、COVID-19の第一選択薬として正式に採用することを推奨するという結論を出している。
最後に、国内の医療施設での供給に関する推奨事項が示されている。
現在のCOVID-19パンデミックに直面して、我々が日々蓄積している科学的証拠や臨床経験を広めることが必要である。これらに基づいて、我々の治療計画と計画を更新する必要がある。
COVID-19の治療計画
COVID-19患者の剖検結果では、重症急性呼吸器症候群（SARS）に特徴的な、肺胞のびまん性肺胞損傷（DAD）とヒアルロン酸膜が認められた。しかし、SARS患者の病理学的解剖学的研究と比較して、複数の臓器や器官に微小および大規模な血栓症や内膜炎が多く見られることも明らかになった。
1. これにより、SARS Cov-2感染の生理学的段階についての知識が深まり、3つの主要な治療方針による治療計画を立てることができた（表1および付属表参照）。
表1．COVID-19の治療計画
治療計画の3つのアクションライン
- ウイルスの量と複製を減らす。
- 高凝固性、血栓症、血小板の活性化を抑える。
- 自己免疫、免疫不全、栄養素の必要量の増加、酸化ストレスを治療する。
COVID-19の第一選択の治療法は、ウイルスの負荷と複製を減少させることを目的としており、このレベルでは早期治療が重要となる。これまでのエビデンスでは、いくつかの治療法が挙げられている。本文書では、致死率と機械的人工呼吸（MV）の必要性を減少させるという重要な効果が認められたイベルメクチンについて説明する。
イベルメクチン使用の背景と安全性
イベルメクチンは、WHOの必須医薬品に指定されている抗寄生虫薬で、米国のFDAで承認されており、約40年前から世界中で広く使用されている。2008年までに約20億錠がアフリカ、中南米、イエメンの6800万人以上に投与され、オンコセルカ症が根絶された。この薬は 2009年にWHOから「逆境に立ち向かう人類の勝利」と評価された。オンコセルカは、ヒトでの使用に関する豊富な知識がある薬である。実験的な薬ではなく、特許がなく、入手しやすく、安全性も良好である。また、通常の投与量である体重1kgあたり200mcg（0.2mg/kg）での忍容性も非常に高く、通常の投与量よりもはるかに多い量を投与しても、目立った副作用はなかった（参考資料1～7）。
以上のことから、本剤はすでに多くの使用経験があり、すでに実施された数百万回の治療においても毒性は報告されておらず、通常の投与量を大幅に上回る量であっても安全に投与できるというデータが得られた。
イベルメクチンの抗ウイルス作用
いくつかの研究により、イベルメクチンが幅広いスペクトルの抗ウイルス活性を有することが示されている。In vitroでは、HIV-1やデング熱に対して効果があることが確認されている(8)。発表された研究によると、イベルメクチンは、ウイルスタンパク質ロードの核輸送を担う、前もって形成されたIMPα / β1ヘテロ二量体を解離させることができる(9)。ウイルスタンパク質の核輸送は、その複製サイクルと宿主の抗ウイルス反応の阻害に不可欠である。したがって、この核輸送プロセスに作用することは、RNAウイルスに対する有効な治療法となる可能性がある(8,10,11)。
イベルメクチンによるsars cov-2のウイルス複製の減少
COVID-19に対するイベルメクチンの効果に関する最初の研究は、オーストラリア・メルボルンのモナシュバイオメディシン・ディスカバリー・インスティチュート（BDI）のKylie Wagstaff氏によって行われた。Leon Caly（12）が発表したこの研究は、Antiviral Research誌のウェブサイトで2020年4月3日に予備版またはプレプリント版としてオンライン公開された。試験管内の細胞培養で行われたこの研究では、SARS-CoV-2の感染後2時間後に5mMのイベルメクチンを単回投与することで、ウイルスRNAを24時間後に93%、48時間後に99.8%減少させることができた。これは、48時間でコロナウイルスのRNAが約5,000分の1に減少したことに相当する。72時間後には大きな減少は見られなかった。これらの条件下でのイベルメクチン処理のIC50は～2mMと決定され、著者らは、使用したいずれの濃度でも毒性は観察されなかったと報告している。
また、イベルメクチンはすでにFDAによってヒトへの使用が承認されているため、影響を受けた集団の治療に広く使用できると著者は述べている。
COVID-19におけるイベルメクチンの使用に関する最初の研究
COVID-19の病気の患者にイベルメクチンを使用した最初の研究は、「COVID-19の病気におけるイベルメクチンの有用性」というタイトルで行われた（14,15）。この論文は 2020年4月19日にSSRNウェブサイト : Social Science Research Networkでオンライン公開された（注：この論文は、データソースに対する別の出版物からの批判を受けて 2020年6月に後に削除された）。
本研究は 2020年1月1日から3月31日の間にCOVID-19と診断された入院患者からプロスペクティブに収集したデータを用いた多施設共同観察研究であった。本疾患は、分子実験室でのPCR検査によって確認された。
本発表では、データ収集に関するFDAの要件を満たした、多施設共同の未確認国際医療アウトカムデータベースが使用されたことに言及している。
参加者は世界の169の病院から得られた。本研究では、イベルメクチンを投与されたCOVID-19患者704名と、それに対応する704名の対照者を対象とした。イベルメクチンを投与された704名のうち、64.1%が北米の病院から 17.0%が欧州から、8.7%がアジアから、5.1%がアフリカから、5.0%が南米から,0.1%がオーストラリアからの参加であった。704人の対照者を得るために、イベルメクチンによる治療を受けていない68,230人の入院患者のデータを検討した。これらの患者は、年齢、性別、人種・民族、併存疾患、重症度スコア（SOFA）で対応するグループと照合された。平均年齢は53.7歳（±17歳）であった。各患者が受けたイベルメクチンの平均投与量は、体重1kg当たり150mcgを1回で投与した。
その結果、人工呼吸が必要となった患者のFatality Rate（死亡率）は、イベルメクチン投与群で有意に低く（7.3%対21.3%)General Fatality Rate（一般死亡率）もイベルメクチン投与群で低かった（1.4%対8.5%、p＜0.0001）とのことである。
イベルメクチンを使用しなかった場合（1.4対8.5%）と比較して、Overall Fatality Rateが6.1倍に減少したという点で、この最初の研究結果は有意である。また、機械的な人工呼吸を必要とした患者のみを対象とした解析では、Fatality Rateが2.9倍（7.3%対21.3%）に減少したことがわかった。これは、病状が進行しているにもかかわらず、有意な結果であった。なお、この結果は、平均投与量150mcg / kgで得られたものであり、通常の投与量200mcg / kgを下回っていることにも留意すべきである。
ドミニカ共和国の肺専門医がイベルメクチンで治療した247例のコービッド-19の報告
ドミニカ共和国のプエルト・プラタ市の肺専門医Johnny Tavárez Capellán氏は、約30年の職務経験を持ち 2020年4月18日からメディアのインタビューに答え、COVID-19患者の治療にイベルメクチンを使用していると述べた（15,16）。
彼は、自分が使っている治療法は、6mg（イベルメクチン12mg）の錠剤を1日2錠、2日間与えることであると述べている（これは、1キログラムあたり150～200mcgの1日あたりの投与量に相当する）。また、体重が80kgを超える人には、6mg（18mg）×3錠を1日2日間使用する（これは1kgあたり150～225mcgの1日あたりの投与量に相当する）(16)。
医師は、病気の初期段階で投与されたイベルメクチンが非常に効果的であり、その結果は非常に良好であったと指摘している。ほとんどのケースで、症状は24時間以内に解決した。また、肺の病変が50%以上の症例でも、治療に非常によく反応したとコメントしている。治療を受けた患者の中で合併症を起こした者はいない。致死率は0%であった。副作用はごくわずかで、最も頻度の高いものは吐き気と胃の不快感であった。一人の患者には蕁麻疹が出た。
ドクターは 2020年4月28日時点で247例の患者にイベルメクチンを投与しており（17例)すべて良好な結果が得られていると指摘した。この247例のうち、100例以上がイベルメクチンのみを投与された。残りの症例では、最初はヒドロキシクロロキンが投与されていたが、この薬が市内で売り切れていたために中止された。これもイベルメクチンを開始した理由の一つである。現在、レトロスペクティブ研究のための情報調査を行っている。治療した症例のフォローアップでは、合併症で再発した人はおらず、全員が健康であることが明らかになっている。
開発研究
Clinicaltrials.govサイト(18)は、臨床研究のデータベースである。05/01/20の時点で、イベルメクチンを含む4つの研究が患者募集を待っている。1つ目はヒドロキシクロロキンとイベルメクチンを併用する二重盲検試験、2つ目と3つ目はニタクソザニドとイベルメクチンを併用する試験、そして4つ目はCOVID-19に対する様々な薬剤をテストするreal life36と呼ばれる試験である。
ペルーでは、COVID-19に感染した患者の第一選択薬として、ヒドロキシクロロキンに対するイベルメクチンの有効性と安全性を評価する試験を実施するための研究プロトコルが作成された。この試験は、EsSaludのEdgardo Rebagliati Martins国立病院で実施されることになっている(19)。本試験で使用する用量については、軽症の場合は空腹時の体重1kgあたり300mcgを1回投与し、中等症の場合は空腹時の体重1kgあたり300mcgを24時間ごとに2回投与することが検討されている。
アルゼンチンのあるメディアのウェブサイトに、「研究者がCOVID19の治療に特定の薬剤を推進」というニュースが掲載された(20)。その内容は、Héctor Carvallo医師が率いる医師グループがアルゼンチンの病院で実施する研究について書かれてた。提示されたプロトコルでは、中等度の症例に対しては、定められた用量である1kgあたり24mgまたは400mcgを単回で経口投与する。重症の場合は、1kgあたり24mgまたは400mcgを経鼻胃管で投与することが示された。軽度の場合は、1kgあたり200mcgを投与することになっている。
最後に、フランスのバイオテクノロジー企業であるMedinCell社は、マラリア対策としてイベルメクチンの長時間作用型注射剤を開発していた。イベルメクチンは長い間使われてきた有名な薬で、副作用も少ないとのこと。SARS CoV-2に対するイベルメクチンの有効性を調査することが、同社の関心事となっている(21)。
イベルメクチンによる最初の治療スキームの開発
リマ市の地方レベルでは 2020年4月中旬から一部の個人医師がイベルメクチンによる患者の治療を開始した。前述の研究結果と経験に基づき、1983年にサンフェルナンドの国立マヨール大学（UNMSM）医学部を卒業し、27年以上の実務経験を持つ医師のグループが、イベルメクチンの使用の安全性について検討を開始した。その結果、重大な副作用は報告されておらず、胃の不快感や痛み、めまい、目のかすみ、吐き気、下痢、食欲減退など、まれで軽度の副作用であるというコンセンサスが得られた。そして、COVID-19のための最初のイベルメクチン治療スキームが作成された（表2参照）。
この治療法は、COVID-19の治療計画と潜在的な治療法が記載された広範な表に含まれており、UNMSMを卒業した医師のグループ内だけでなく、グループ外にも広められた。イベルメクチンを使用して治療した症例の経験に基づいて、我々は治療計画の表を更新し、さらに多くの医師と共有した。この表は「イベルメクチン治療スケジュール」に含まれている。現在までに、国内のいくつかの病院やMINSA、EsSalud、民間の医療機関、および個々の診療所の医師が、COVID-19に対する治療活動の一環として、イベルメクチンを第一選択薬として使用し始めている。わが国では、最も広く入手可能なイベルメクチンは6mg/mlのボトルである。このボトルの添付文書には、30滴で1mlに相当すると記載されている。したがって、生物学的に同等の投与量を得るためには、20滴と1mlが同等である。
1滴に200mcg含まれているので、30滴でイベルメクチン6mgに相当する。このように等価な用量を明確にして、スキームに示された適切な用量を与えるようにすることが重要だ。
表2 COVID-19に対するイベルメクチンの初回治療スキーム（04/22/20版）
COVID-19に対するイベルメクチン
6mg/mlボトル。
一般的な投与量。
体重1キログラム当たり1滴。1日1回、2日間。 6mgの錠剤。
成人の用法・用量：1日2錠、2日間。
体重が80～110kgの場合は1日3錠×2日間与える。
体重が110kgを超える場合 1日4錠×2日分を与える。
オレンジジュースやレモネードなどの柑橘類と一緒に飲まないでほしい（効果が薄れる）。単独で服用した後、グラスに入ったワインを飲むのがベストである。食後に服用してほしい。
消化性潰瘍、胃炎、胃の不快感、吐き気、または経口薬に耐えられない何らかの理由がある患者には、起こりうる消化器系の副作用を軽減するために、2時間間隔で2回に分けて服用させる。
ウイルス量が多く、持続性のある重症、クリティカルの症例で、2回目の投与で完全に消失しない場合、呼吸困難、胸痛、倦怠感、病理学的なX線や超音波の所見などの症状や兆候がなくなるまで、毎日追加投与することが推奨されている。
もう一つの注意点は、ボトルには全150滴と表示されていても、実際には130～160滴、さらには140～145滴の場合もあるということである。
そのため、体重が75kgを超える患者さんの場合、1本では2回目の投与を完了することができない。症状が軽く、病状の進行が思わしくない場合は、1回目の服用だけでもかなり改善される可能性が高いので、2回目の服用は1回目よりも滴下数を少なくしても構わないであろう（患者さんにはボトルの残りを服用するように指示する）。
オレンジジュースは、イベルメクチンの経口バイオアベイラビリティを低下させることが示されていることに注意する必要がある（22）。したがって、オレンジジュースやその他の果物には、イベルメクチンの特定のトランスポーターを阻害する成分が含まれており、その効果が低下するため、一緒に投与すべきではない。
パラセタモールなどの解熱剤は、病気の進行を隠してしまい、治療に対する反応を十分に評価できないため、患者さんやご家族には服用しないように指導してほしい。この病気は密かに進行し、ウイルス量が制御不能なほど上昇し続けることがある。
医学文献では、イベルメクチンとの薬物相互作用として、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、バルプロ酸ナトリウムなど、GABAの活性を高める薬剤が挙げられている。したがって、これらの薬剤は使用しないことが推奨される。また、アルコールはイベルメクチンの血漿濃度を上昇させる。
重症度に応じた症例の分類
イベルメクチンによる治療の重症度による分類
イベルメクチン治療の用量を示すためには、まず症例をその重症度に応じて分類する必要がある。この情報をもとに治療を開始する。
症例の重症度による分類については、重症度の低いものから高いものへと、以下のように分類した。
a) 無症状
b)軽度
c)中等度
d) 重度
e) クリティカル
a) 無症状：症状がなければ、イベルメクチンで治療する必要はない。解熱剤や抗炎症剤を服用していないことを確認してほしい。解熱剤や抗炎症剤は熱や不快感を抑えるため、症状が隠蔽される可能性がある。
b) 軽症：軽症と判断するには、患者が呼吸困難の症状を呈していないこと、肺病変の兆候がないこと、呼吸数が毎分22回以下であることを確認することが重要である。
c) 中等度：すでに呼吸困難や呼吸困難を呈しているが、努力したとき（階段を上るとき、歩くとき、入浴するとき）のみで、1分間に22回以上の呼吸数の増加を呈している患者。
d) 重症：これらの症例では、両側の肺に病変のある急性呼吸器感染症の存在が明らかである。呼吸困難はほぼ一定しており、ほとんど努力を必要としない活動や、会話や食事の際にも起こる。患者は、鼻をバタバタさせる、補助筋を使う（引っ張る)胸腹部のアンバランスなどの筋肉疲労の臨床的徴候を呈することがある。
e) CRITICAL：機械式人工呼吸（MV）によるICUでの治療を受ける資格のある患者である。
Liu Y.らの研究(13)では、重症患者のウイルス負荷は軽症患者の60倍であることがわかった。重症の場合、ウイルス量が多いだけでなく、ウイルスの排出期間も長いことがわかっている。
治療に対する反応の評価とウイルス負荷レベルの推定
治療開始から 24時間後に、イベルメクチンによる治療の反応を評価し、それに応じて、イベルメクチンの増量または減量、抗血小板剤、抗炎症剤、ビタミン、ミネラル、栄養補助食品などの他の薬剤の追加が必要かどうかを決定する。
Aguirre- Chang, Gustavo A. Perú.
治療に対する反応に基づいて、ウイルス排出量（ウイルス負荷）を推定することができる。12時間以内にすべての症状、またはほとんどの症状が解消され、著しく良好な反応が見られた場合（100%)ウイルス排出量は低かったと推定される。イベルメクチンを2日間投与した後、3日目に部分的な反応しか得られなかった場合、ウイルス排出量は高く、持続する傾向があると推定される。
ペルーでイベルメクチンを使用したコービッド19症例の報告
ペルーのUNMSMのSan Fernando医学部を卒業した医師のグループが治療した症例については、現在までに36例が報告されている。以下は、これまでに現地で治療を受けた患者のうち、7人のケースシリーズの報告である。
症例1 Gustavo Aguirre Chang医師による報告
86歳の男性で、リマの病院の近くに住んでいる。糖尿病と高血圧が良好にコントロールされていた。8日間、38〜39℃の発熱が続いたが、労作時の呼吸困難はなかった。その日は家にいて、解熱剤のパラセタモールを飲み、1日3回うがいをした。体重は74kgであった。解熱剤の使用を中止し、治療効果を妨げないようにした。
発症から8日目の午後4時にイベルメクチン70滴を1回目に服用し、午後6時にデキサメタゾン4mg1錠を服用した。午後7時、彼は汗をかき始めた。午後7時30分には熱がなくなり、その後も熱は出ませんであった。同じ日の午後11時に、彼は再び発汗を呈した。
翌日、彼は不快感もなく、熱もなく起床した。午前9時に、ボトルに残っていた64滴だけの2回目の服用をした。午前11時30分に電話で「もう治ったような気がする」と言ってた。翌日、彼は何の症状も報告しなかった。
この患者は次のように分類された：a)軽症例、リスクファクターあり、b)治療（3.5時間）に対するトータルレスポンスが非常に早く（100%)ウイルス量が少ない。1日3回のうがいでウイルス量が減少したことで、発熱や全身の不快感を抑えることができ、非常に迅速な対応が可能となった。
症例2 George Bernui Velarde博士による報告
62歳の女性で、HTとCaの治療を受けているが、3日前から喉の痛みと頭痛があり、2日目から激しくなった。3日目に症状が強くなり、咳、筋肉痛、労作時の呼吸困難を発症した（聴診した医師が交信時に呼吸困難を確認した）。
発熱の報告がないのは、激しい頭痛のためにパラセタモールを1g服用していたためと思われる。体重は65kgであった。
3日目の午後4時にイベルメクチンの初回投与を開始した（60滴）。翌日の午前9時に2回目の投与（55滴）とデキサメサゾン4mgを2日間投与した。
徐々に臨床症状が改善していった。2回目の服用から 2日後（発症から6日目)軽度の頭痛と微熱のみで、呼吸困難もなくなったという。
7日目には、10点満点中8点の幸福感を感じたという。彼女は、3回目の服用時にイベルメクチンの残りを35滴で服用するように指示された。
この症例はGustavo Aguirre医師の評価を受け、次のように分類された：a) 中程度の症例（会話時の呼吸困難のため)危険因子あり、b) 2日で70%の部分反応、8日で全体（100%）反応あり。ウイルス量は中程度で、症状の回復に数日を要する持続性の傾向がある。
症例3 Ruth Araníbar Rivero医師とMartín Santos Reyes医師による報告
コントロールされた糖尿病の60歳の男性。この病気は、失声症、咽頭のわずかな違和感、わずかな鼻づまりで始まった。レモンと塩を入れた水でうがいをし、薬局で抗生物質を処方されたところ、失声症がなくなり改善が見られた。
発症から6日目に腰痛が始まり、徐々に痛みが強くなり、全身の不快感を呈した。
発症から9日目には、通常では考えられない寝汗をかいた（この日は体温を測定していない）。
症状が改善しないため、13日目の午前中にSJLのクリニックを受診した。 診療所に入ると、強い息切れを感じたと言っていた。COVID-19の迅速血清検査を行ったところ、陽性であった。肺CTスキャンが行われ、非定型肺炎と診断された。非定型肺炎：COVID-19 vs インフルエンザと診断された。アジスロマイシン500mgを5日分とパラセタモールが処方された。酸素飽和度は正常であると言われた。
自宅では疲れを感じており、13日目の夜に腋窩温38.5℃、血糖値130の発熱があった（朝、急いでいたので薬を飲まなかった）。Araníbar医師はMartin Santos医師にこの症例を紹介し、イベルメクチンによる治療を開始することになった。
体重78kgの彼は、14日目の午後2時に78滴の1回目の投与を受けた（前後2時間は食事なし）。さらに、デキサメタゾン4mgを2回経口投与し、アジスロマイシンも継続した。同日午後8時には発熱もなくなり、ほとんど違和感なく過ごせたという。22時頃の電話連絡では、咳や呼吸困難はなかった。
翌日（15日目)数日後にようやく午後12時から午前5時まで連続して眠ることができ、熱や咳も出なくなったと述べた。起きて部屋の掃除や片付けをしたそうである。彼は疲れを感じなかったので、入浴の許可を求めた。
午前11時、彼はイベルメクチンの2回目の投与を受け、治療を完了した。
この症例を検討した結果、我々はこの患者を次のように分類した：a) 中程度の症例（呼吸困難を呈したため)危険因子あり、b) 治療（6時間）に対して非常に速い総奏功（100%）あり。ウイルス量は低～中程度。うがいをすることでウイルス排出量が低下し、その結果、熱やその他の症状を素早く抑えることができたのである。
症例4 フェルナンド・サルソサ・サルセド博士による報告
軽度の気管支拡張症と診断された70歳の女性が、発熱と全身倦怠感の症状を呈し始めた。6日後に呼吸困難、胸痛、38℃の発熱が出現した。
症状が出てから8日目に1回目の服用として80滴、翌日に2回目の服用として65滴（ボトルに残っていた分）を服用した。2回目の服用後、熱は下がったが、呼吸困難は続いているが、本人は気分が良くなったと言っている。10日目、彼女は38℃の体温と軽い全身倦怠感を示した。
この症例はGustavo Aguirre医師によって評価され、次のように分類された：a) 中等度から重度の症例であり、リスク要因があり、b) 2日間で70%のParcial Responseがあった。ウイルス量が多く、持続する傾向がある。イベルメクチンをさらに2回投与した。3回目の投与の翌日、患者は体調が良くなり、発熱や全身の倦怠感がなくなったと報告した。
症例5 ミゲル・サパタ・ロハス博士からの報告
60歳、男性、体重86kgの肥満の患者が、5日間にわたる38～39℃の発熱を呈し、5日目には咳、咽頭痛、呼吸困難も発症し、これらの症状は徐々に増加した。国立病院の救命救急センターに搬送され、肺炎、COVID-19,急性呼吸不全と診断されて入院した。酸素が投与された。入院の少し前に、イベルメクチン80滴の1回目の投与を受けた。入院から7時間後にCTスキャンを実施したところ、両側の肺浸潤が認められた。PCR検査でも陽性が確認された。入院当日の結果は以下の通りである。D-ダイマー1.12,DHL：521,PCR：362,Hb：11.8,Plaq：349,Leuc：17,020（Eos：0%、Lnf：10%、Abast.0%）。
入院翌日（発症から6日目）の朝、2回目の投与として、ボトルに残っていた70滴を投与した。入院翌日（発症から6日目)朝に70滴（ボトル残量）の2回目の投与を行ったところ、呼吸困難が大幅に改善し、2日後には酸素吸入が不要になった。
4日目の結果Dダイマー0.62,DHL482,PCR186,Hb11.8,Plaq413,Leuc9.850(Abast.0%)。フェリチン;1,650,FA:114,GCTP:373,CPK:95。イベルメクチンの追加投与は、病院の医師から反対されたため、服用しなかった。
症状が出てから9日目と10日目に、酸素飽和度が90～94%、労作後に84%まで低下する呼吸困難のエピソードが増えた。
この症例はGustavo Aguirre医師により評価され、次のように分類された：a) Severe to Critical Case, with Risk Factors, b) 2日で70%、3日で75%、7日で70%、9日で50%の反応を示した。また、ウイルス排出量とPersistenceが非常に高い状態であった。イベルメクチンを2回投与した後に改善が見られたが、症状の解決には至らなかった。Persistentなウイルス排出量を減らすためには、少なくとも4回のイベルメクチンの追加投与が必要であった。129滴(300mcg / kg)の滴下が必要であった。
症例6 マニュエル・ユイ・セルナ博士による報告
前立腺腺腫と診断された83歳の男性は、緊急事態のために外科治療を延期しなければならなかった。
7日前から発熱、咳、全身倦怠感を訴えていた。症状が出てから3日目に個人医院を受診し、ペニシリンを3日間処方された。その後、症状が悪化し、6日目に呼吸困難を発症した。
最初の症状が出てから7日目に、彼は住んでいる地域の病院（VES）に行くように勧められた。しかし、彼の家族によると、彼は国立病院を選んだそうである。しかし、彼の家族は、彼を国立病院に連れて行かないことにしたと報告した。彼の家族は、マニュエル・ユイ・セルナ医師と連絡を取り、イベルメクチンの投与開始を勧められた。患者とその家族は、自宅で治療を受けることを決断した。
彼は7日目の午後9時に1回目の投与を受けた。体重が70kgだったので、最初の5回の投与量は70滴だった。発症から8日目の午前10時に2回目を服用したところ、午後には熱が下がり、呼吸困難も軽減されたとのこと。
9日目に胸部X線写真を撮影したところ、肺野の約40%が侵された両側性の肺浸潤が認められた。
本症例はGustavo Aguirre医師により検討され、次のように分類された：a) Severe to Critical Case, with Risk Factors、b) With 65% in 2 days and 75% in 4 days, with Very High ウイルス排出量 and Persistent、イベルメクチンによる治療に反応し、発熱は消失したが、X線所見で明らかな呼吸困難と肺浸潤が継続している患者。
家族は自宅療養の継続を希望したが、局所入院モデルで治療を行うこと、すなわち、酸素補給を行い、より頻繁に検診を行うことが必要であると説明された。肺炎とウイルス量を減らすためには、イベルメクチンを少なくともあと2回投与する必要があり、さらにアジスロマイシンの投与が必要であることが合意された。
10日目にイベルメクチン70滴の4回目の投与が行われた。
11日目、彼はまだ呼吸困難があり、少し下痢をしていると報告した。彼はパルスオキシメーターでの測定を報告し始め、酸素なしでの飽和度は90～91%であった。酸素を補充すると98%まで上昇した。エノキサパリンの1アンプル目が投与され、プレドニゾン50mgの経口投与とうがいが続けられた。イベルメクチンの5回目の投与では、70滴（300mcg/kg）の代わりに100滴が指示された。この日は下痢をしたとのことで、2回に分けて投与することが推奨され、その他の副作用も軽減された。自宅には8人が住んでいるとのこと。自宅環境の換気と消毒をするように指示される。アジスロマイシンの服用を中止した。
12日目、彼の酸素飽和度は92～94%に改善した。
13日目、彼は100滴の6回目の投与を受けた。X線検査を行ったところ、両肺に15～20%の浸潤が認められた。酸素飽和度は94%であった。
15日目には、すでに酸素療法を受けていないため、酸素飽和度は95%であった。
ヒドロキシクロロキンの投与は10日目、セフトリアキソン1グラムのIM投与は3日目に終了した。対照的にX線検査を実施。
現在までに6回の投与が必要となったのは、この症例だけである。病状の進行が重篤であることから、国立病院に入院するように指示された。2回目の投与で発熱はなくなったが、呼吸困難は残った。しかし、呼吸困難は残った。高ウイルス量を減少させるためにイベルメクチンの追加投与が必要となり、重症または重篤な状態に進行した場合に備えて、さらに数日間の観察を行った。
症例7 Eduardo A. Castillo Saavedra博士からの報告
58歳の男性患者が4月13日に全身倦怠感、大関節を中心とした体の痛みを訴えて発症した。
2日目 38.4～39.6℃をピークとする発熱が始まり、
3日目には下痢が加わる。隔離を開始。パラセタモール4gを1日1回投与する治療を行った。
4日目 吐き気が始まった。5日目 下痢はテネスムスを伴っていた。嘔吐が2回あり、熱の上昇も頻繁になった。乾いた咳が始まった。
6日目：早朝に突然の胸痛が発生した。呼吸数は30～32rpmで、酸素飽和度は92%であった。国立病院に搬送され、迅速血清検査が行われたが、反応はなかった。通院治療としてアジスロマイシン500mg/日が処方され、帰宅した。
7日目：アジスロマイシンの2回目の投与を受け、パラセタモールの服用を続けた。少しの努力（歯磨きの時）でも呼吸困難が増加。左基底部にクラックルが出現。
8日目：呼吸困難はより重度で、安静時にも見られた。ランが発生、O2飽和度（SatO2）：89%、右基部にクラックルが発生。発熱ピークは収まり、下痢と嘔吐が続いた（2回）。国立病院に搬送され、モレキュラーテスト（PCR）の結果が陽性であったため、肺炎と診断され救急外来を受診した。CBNによる低流量酸素療法fiO2: 40%のCBNによる低流量酸素療法が開始された。
9日目：家族が自発的にイベルメクチン90滴を投与（2本目は患者のポケットに残っており、24時間後に服用するよう指示されていたが、服用されなかった）。救急外来では、ヒドロキシクロロキン、エノキサパリンを開始し、アジスロマイシンを継続した。ベンチュリーマスクでFiO2 100%の酸素を投与した。
10日目：AGA：PaO2 / FiO2（PaFiO2）：308,SatO2 95%、FiO2 100%でベンチュリーマスクを装着。臨床検査結果LDH: 680, フェリチン 1993, リンパ球減少症 645。CT スキャンでは CORADS 6 であった。
13日目：夜、家族がイベルメクチンの2回目の投与を行い、30mg（150滴）に相当する1瓶の内容物すべてを投与した。
14日目：PaFiが211に低下したため、ハロペリドールによる鎮静とプロネーションを開始。
15 日目：ベンチュリーマスクで SatO2 が 100%になり、CBN を 5 リットルにして、食事を我慢するようになった。AGAではPaFiO2が上昇した。
16 日目：プロネーションを継続した。Sat02:97%で、CBN4リットルへ、呼吸困難なく会話ができるようになった。
17日目：CBNを1リットルに下げ、Sat02：98%で安静にしていた。脱力せずにトイレに行けるようになり、普通に食事ができるようになった。彼はすべての食事を食べた。
18日目：非常に良好な実験室コントロール。IgMとIgGによるCOVIDのRapid Serologic Testは陽性であった。
19日目：国立病院から退院し、回復した。
検討の結果、我々はこの患者を次のように分類した：a) Severe Case and b) 6日間の治療に100%の反応を示した。ウイルス負荷の中央値。
UNMSMを卒業した我々のグループが治療した症例以外にも 2020年4月30日のラジオインタビュー(23)で、循環器内科医のWalter Mogrovejo氏は、12人の患者にイベルメクチンを投与したが、すべての患者が良好な反応を示し、治療を受けた患者の中に死亡者はいなかったと述べている。また、「効果がなかったと報告した患者はいない」と述べ、イベルメクチンの使用は非常に安全であるとしている。この医師は、Gil Malca医師がイベルメクチンで治療した3人の患者の報告を受けた後、自分でも治療を始めたことを報告した。また、アントニオ・カマルゴ医師、ハドソン・オリバ医師もイベルメクチンによる治療に成功したと述べている。前述の医師全員が治療した症例を合わせると、46名の患者がいることになる。これらの症例はすべてインフォームド・コンセントを得ており、表示されていた通りにコンパッショネート・ユースとして治療を受けている。
これまでにイベルメクチンで治療を受けた患者のうち、病状が改善した患者の割合は100%、24時間後の解熱率は94%、48時間後の解熱率は100%、48時間後の呼吸困難の解消率は86%、致死率は0%、病状が進行した患者の割合は0%であることが判明した。
また、ICU への入室および／または機械的人工呼吸（MV）が必要となった患者の割合は 0%であった。統計的には治療を受けた患者数は少ないであるが、イベルメクチンの使用により致死率が非常に減少したことは明らかである。
また、薬局ではイベルメクチンが徐々に不足していることが確認されたが、これはイベルメクチンの使用による良好な結果が知られる限り続く可能性がある。
表3
イベルメクチンの使用に関するリスクとベネフィットの評価
報告された症例を加えると、現在までに全世界でイベルメクチンによる治療を受けた症例は1,000例以上になる（多施設共同研究の704例、ドミニカ共和国の247例、ペルーの少なくとも82例）。
過去40年間、ヒトに広く使用されてきた承認済みの薬剤であるため、大きな毒性を示す症例は報告されておらず、軽微な副作用が報告されているのみである。また、COVID-19は重症化するとICUやMVが必要となり、致死率の高い疾患であることから、イベルメクチンをCOVID-19の治療計画に含めることは十分に妥当であると考えている。
イベルメクチンを用いた新しい治療法の開発
治療例の経験に基づいて、新しいイベルメクチン治療スキームを開発した。
軽度の症例では、通常の平均的な用量である体重1kgあたり0.2～0.4mg（または200～400mcg）/日の治療で良好な反応が得られることが確認された。軽度の症例では、1回目の投与後12時間以内に、発熱、全身倦怠感など、1回目の投与前に見られたCOVID-19の症状が顕著に減少し始める。このようなケースでは、迅速な反応が得られたため、ウイルス排出量が低値であったと考えられる。発症後4日間は、コップ1杯の水に小さじ1/2杯の塩を加えて1日4～6回うがいをすると、ウイルス排出量が減少することが確認されている。
ウイルス量が中程度と推定された症例では、12～48時間以内に発熱、全身倦怠感などの症状が軽減された。
イベルメクチンを2日間投与しても部分的な反応しか得られなかったケースでは、ウイルス排出量が高いと推定される。重症・重篤な症例では，48時間以内に50～75%の部分的な改善が見られたが，これらの症例では，反応に応じてより多くの量をより多くの日数投与することが必要であった。表3は、重症度と治療効果に応じたイベルメクチンの新治療法を示したものである。
この新しい治療法は、COVID-19の治療計画と潜在的治療法が表1に記載されている主な作用機序の詳細とともに記載されている広範な表の最新版に含まれている。
1. この表は本文書の補遺2となっている。また、実験室診断、フェーズ、最大感染日、ステージ、場所、ウイルス量、重症度、注意すべき場所、症状と所見、治療計画を含む表が補遺1として掲載されている。重症・重篤な患者では、分子検査やIgMの陰性化が数日後に起こることが多いことを考慮する必要がある。
致死率および必要MVへの影響
地域レベルでイベルメクチンを投与した症例の経験から、推奨された治療を完了し、医学的なフォローアップを受けた症例では、MVを必要とするまでに進行した症例や死亡した症例はなかった。これは、イベルメクチンがFatality RateとMVの必要性を減らすのに大きな効果があることを示している。このような理由から、重症化する前の軽症および中等症の症例には、イベルメクチンを使用することが推奨される。
ウイルス量と病気の重症度には直接的な関係があることが観察されているため、重症および重篤な患者に対しても、同様にイベルメクチンを使用する必要がある。したがって、このような重症の症例にイベルメクチンを使用することは、致死率に重要な影響を与える可能性が高い。
推奨事項
- 軽度の症例、肺病変の症状が出始めた中等度の症例、そしてこれらの症例が入院が必要な重度の症例に進行する前に、できるだけ早期に治療を開始することを目的として、第1レベルの医療機関を含む国内の医療機関でのイベルメクチンの供給を保証するための物流プロセスを指導してほしい。
- 国レベルでのイベルメクチンのサプライチェーンと流通を改善するためには、重量と体積が少なく、ボトルのように壊れやすい素材ではない錠剤を購入しなければならない。
- 国内のイベルメクチンの需要を満たすために必要な供給の継続性を保証するために、製薬会社と協力することが推奨される。