ビールに含まれるホップ由来の苦味酸が認知機能に与える影響を改善する。迷走神経刺激の新たな戦略

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Improving Effects of Hop-Derived Bitter Acids in Beer on Cognitive Functions: A New Strategy for Vagus Nerve Stimulation

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7022854/

オンラインで公開2020年1月13日

概要

認知症および認知機能の低下は、世界的な公衆衛生問題である。適度なアルコール飲料の摂取は、認知症や認知機能低下のリスクを低減する。例えば、赤ワインに含まれるポリフェノール化合物であるレスベラトロールは、よく研究されており、認知症や認知機能の低下を予防することが報告されている。しかし、ビールに含まれる特定の成分が認知機能に及ぼす影響については、それほど詳しく調べられていない。本レビューでは、ビールに含まれるホップ由来の苦味成分の効果とそのメカニズムに関する最新の報告を紹介する。ビールの主な苦味成分であるイソα酸(IAA)は,ドーパミン神経伝達の活性化を介して,海馬依存性の記憶や前頭前野関連の認知機能を高めることがわかっている。また、熟成ホップに由来するβ-カルボニル部位を持つ酸化成分である熟成ホップ由来苦味酸(MHBA)も、ノルエピネフリンの神経伝達を介して記憶機能を高める。さらに、イソα酸と熟成ホップ由来苦味酸の効果は迷走神経切断によって弱められることから、これらの苦味酸は迷走神経刺激を介して認知機能を高めることが示唆された。さらに、イソα酸の補給は、アルツハイマー病を含む様々な神経変性モデルにおいて、神経炎症や認知機能の低下を抑制する。ホップ由来の苦味成分(MHBAs 35 mg/日など)を日常的に補給することは、迷走神経を刺激して認知機能を高めるための安全で効果的な戦略であると考えられる。

キーワード:β-カルボニル、ドーパミン、イソα-酸、熟成ホップ苦味酸、ノルエピネフリン、迷走神経

1. はじめに

世界の高齢者人口の急激な増加に伴い、認知症と認知機能の低下が世界的に重要な公衆衛生問題となっている。認知症には、最も一般的なアルツハイマー型認知症(アルツハイマー病)をはじめ、血管性認知症やレビー小体型認知症など、さまざまな種類がある。最近の知見では、肥満やII型糖尿病などの生活習慣病が、認知症の主要な危険因子であることが示唆されている[1]。認知症の根本的な治療法が確立されていない現在、食生活などの日常生活の変化による認知症予防、あるいは肥満やII型糖尿病の予防が注目されている。

いくつかの疫学研究では、ワインやビールなどのアルコール飲料を適度に摂取することで、認知症のリスクが低下することが示唆されている。NeafseyとCollins[2]は、143の発表論文をレビューし、軽度から中等度のアルコール飲料の摂取(男性は2杯/日以下、女性は1杯/日以下)は、認知症や認知機能障害のリスクを低減する可能性があると結論づけた。Xuら[3]の用量反応メタ分析では、アルコール摂取と認知症リスクの間には非線形の関連があり、中程度のアルコール摂取(12.5g/日以下)ではリスクが低下し(およそ6g/日で最もリスクが低下)過度の飲酒(38g/日以上)ではリスクが上昇することがさらに明らかになった。アルコールの摂取自体は、ストレスに対処したり、血圧を下げたりすることで予防効果がある。また、アルコール飲料に含まれる特定の成分が、認知症のリスクの一部を低下させる可能性もあるという。特に、赤ワインに含まれるポリフェノール化合物であるレスベラトロールには、認知症予防の効果が期待されている[4,5,6]。このように、レスベラトロールやアルコールが認知症に与える影響が広く注目されているにもかかわらず、ビールに含まれる特定の成分が神経保護や認知機能に与える影響については、最近まで研究されなかった。

ホップは、ホップ科の植物(Humulus lupulus L.)の雌花序で、ビールの主要原料の1つである。ホップは、ビール特有の苦味や香りを出すため、またビールの泡を安定させるため、さらには細菌の繁殖を防ぐために、9世紀頃からビールの製造に広く用いられていた。また、ヨーロッパの中世以降、ホップは民間薬としても使用されていた。ホップの抗菌作用やリラクゼーション効果については、漢方薬の本に記載されている。また、ホップの睡眠導入効果、抗炎症作用、胃腸作用などの健康効果に関する初期の科学的報告は、19世紀から 20世紀初頭にかけて発表された[7]。

さらに現在の科学研究では,ホップに由来する特定の成分に生理機能があることが明らかになっている。例えば,ホップに含まれる強力な植物性エストロゲンである8-プレニルナリンジェニンは,Milliganらによって同定された[8]。8-プレニルナリンジェニンは,構造的にはプレニル化フラボノイドであり,エストロゲン調節物質であるため,更年期障害や閉経後の症状,骨吸収,腫瘍の成長などに有益な効果を示す[9]。さらに,もう1つのプレニル化フラボノイドであるキサントフモールの生理的機能については,Liuらが以前にレビューしている[10]。xanthohumolの抗炎症作用,抗酸化作用,血糖降下作用,抗がん作用は,さまざまな疾患に有効であると考えられる。Liuらは,キサントフモールの抗炎症作用や抗酸化作用が,認知症や認知機能低下の予防に寄与する可能性を示した。しかし、8-プレニルナリンゲニンもキサントフモールも、ビールにはほとんど含まれていない。現在では、キサントフモールを薬理学的有効量として分離・濃縮し、ビールや飲料を含む機能性食品を製造することが可能であるが、通常のビールを適度に摂取するだけでは、有効量を摂取することは困難であると考えられる。また、アルコールの過剰摂取による弊害を考慮すると、ビールに含まれる生理活性分子は十分に濃縮されていることが望ましい。

近年、通常のビールに十分に含まれているホップ由来の苦味成分の生理機能とそのメカニズムが研究されている。本レビューでは、ホップ由来の苦味酸の効果、特に認知機能への影響を調べた研究を紹介する。また、迷走神経刺激を中心としたホップ由来の苦味酸摂取による認知機能改善のユニークなメカニズムについても議論する。これらの研究の多くは、苦味酸化合物のみを用いて行われており、ビールを用いた研究ではないが、アルコール飲料の認知症予防効果を説明する上で貴重なものとなるであろう。

2. Iso-α-Acids (イソα酸s)

2.1. イソα酸の特徴

イソα酸はビールの主要な苦味成分であり,醸造過程でホップのα-酸から変換される。イソα酸は苦味受容体であるTAS2R(T2R)の強力なアゴニストである[11]。イソα酸は,ビールの典型的な苦味[12],ビールの泡の安定性[13],抗菌性[14,15]に関与していると報告されている。代表的なイソα酸化合物には,存在する特定のアシル側鎖構造に応じて,イソコヒュムロン,イソヒュムロン,イソドヒュムロンがあり,それぞれの化合物にはシス型とトランス型の異性体が存在する(図1)。谷口ら[16]は,市販のビールに含まれるイソα酸の濃度をさらに測定し,ラガータイプの日本のビールには16〜27mg/L,ホップを大量に使用して醸造されたインディア・ペールエールには41〜64mg/Lのイソα酸が含まれていることを明らかにした。

 

図1 α-酸とiso-α-酸の化学構造

a)α-酸;コヒュムロン(i)n-ヒュムロン(ii)アドヒュムロン(iii)。b)シス-イソ-α-酸類;シス-イソコヒュムロン(i)シス-イソヒュムロン(ii)およびシス-イソアデュムロン(iii)。c)trans-iso-α-acids;trans-isocohumulone(i)trans-isohumulone(ii)trans-isoadhumulone(iii)などが挙げられる。

2.2. イソα酸はII型糖尿病、脂質代謝、肥満による認知機能の低下を予防する

II型糖尿病(特にII型糖尿病の代表的な病態であるインスリン抵抗性)や肥満は、認知症のリスクを高めることが疫学研究で明らかになっている[17,18,19]。肥満または体重過多は、認知機能および海馬を含むいくつかの脳領域の体積と負の相関がある[20,21]。動物実験では、高脂肪食を与えると神経炎症が誘発され、これが認知機能の低下につながる[22]。これらの知見は、II型糖尿病と肥満の予防が認知症予防に有効であることを示唆している。

矢島ら[23]は,イソα酸が脂肪酸や糖質の代謝を制御するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)を活性化するかどうかを調べた[24]。イソα酸によるPPARアゴニズムは,ルシフェラーゼ活性でPPARの活性化を検出する一過性のコトランスフェクションアッセイで評価した[25,26]。isohumulone,isocohumulone,isoadhumuloneなどのイソα酸は,選択的PPARγアゴニストであるpioglitazoneとほぼ同等の方法でPPARγを活性化した。同様に、isohumuloneとisocohumuloneもPPARαを活性化した。これらの結果は、PPARαとPPARγの両方を活性化するイソα酸のユニークな特性を示すものである。

イソα酸の抗糖尿病および抗肥満作用については,さらに動物実験で検討された。例えば、糖尿病のKK-Ayマウスにイソα酸を投与したところ、血漿中のグルコース、トリグリセリド、遊離脂肪酸が減少した。また,イソα酸は,高脂肪食(高脂肪食)を与えたC57BL/6マウスのインスリン抵抗性と耐糖能を改善した。矢島ら[27]は,イソα酸を食事で補うことで,高脂肪食給餌マウスの食事誘発性肥満とインスリン抵抗性が改善されることを示した。この効果は,脂質代謝と腸内脂質吸収の抑制を介したものであった。Miuraら[28]は、コレステロール代謝に着目し、イソα酸を食事で補うことにより、高脂肪食給餌マウスの血漿中の高密度リポタンパク質(HDL)コレステロール値が上昇し、肝臓のコレステロールが低下することを明らかにした。

肥満やII型糖尿病に対するイソα酸の効果は、さらに臨床試験で確認されている。矢島らによる軽度の糖尿病患者を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照パイロット試験[23]では,被験者にイソα酸を80 mgまたは同等のプラセボを1日2回,12週間にわたって補給した。その結果,補給8週目には,血糖値とヘモグロビンA1c(HbA1c)が有意に低下した。小原ら[29]による臨床試験では,糖尿病予備力の被験者に対するイソα酸の効果がさらに明らかにされた。この無作為化二重盲検用量設定試験では,被験者はプラセボ,またはイソα酸の16,32,48 mgを12週間摂取した。投与後、空腹時血糖値は、32および48mg群で4週間後に低下し、HbA1c値は、16mg群で4週間後、32および48mg群で8週間後に低下した。さらに、48mg群では、12週後に体格指数(BMI)および総脂肪面積が有意に減少した。これらの結果から、イソα酸の顕著な効果と、PPARαおよびPPARγに対するダブルアゴニスト作用が明らかになった。

イソα酸は、PPARαおよびPPARγの活性化を介して抗肥満作用と抗糖尿病作用の両方を示すことから、イソα酸は肥満による認知機能低下を顕著に予防すると考えられた。Ayabeら[30]は、高脂肪食誘発性肥満マウスにおいて、イソα酸の補給が肥満誘発性認知機能低下を防ぐかどうかを調べた。C57BL/6マウスに、普通食、高脂肪食、またはイソα酸(0.05%)を添加した高脂肪食を8週間与えた。高脂肪食では、体重と内臓脂肪の重量増加、海馬における炎症性サイトカインレベルの上昇、NORTで評価したエピソード記憶機能の障害が見られた。イソα酸の補給は、肥満、神経炎症、認知機能の低下を有意に抑制した。以上の結果から、イソα酸の補給は、生活習慣によって引き起こされる神経炎症や認知機能の低下の予防に有効であると考えられる。

2.3. イソα酸は迷走神経の活性化とドーパミンシグナルを介して認知機能を高める

イソα酸の記憶機能への影響を調べるため,Anoら[31]は,スコポラミン誘発性健忘症モデルマウスを用いてY字迷路試験を行った。この行動手順は,海馬依存性の空間作業記憶を評価するように設計されており,認知症治療薬の有効性のスクリーニングに広く用いられている[32,33,34]。イソα酸s(0.2, 2 mg/kg体重)の胃内投与は,用量依存的に空間ワーキングメモリ機能を有意に改善した。また,イソα酸の効果は,海馬依存性のエピソード記憶機能を評価するnovel object recognition test (NORT)によっても評価された[35]。イソα酸s(0.2, 2 mg/kg)は,用量依存的にエピソード記憶を促進した。ヒトへの投与量への等比級数的なスケーリングによると,イソα酸sの0.2-2 mg/kgは,ヒトでは0.03-0.3 mg/kg(70kgの人で2-20 mg)に相当する。谷口ら[16]は,通常のビールには16〜27 mg/Lのイソα酸が含まれていると報告しており,0.13〜1.3 Lのビールにイソα酸の有効量が含まれることになる。

綾部ら[36]は,記憶機能に加えて,前頭前野(PFC)関連の高次認知機能(注意や実行機能)に対するイソα酸の影響を,げっ歯類のタッチパネル式オペラントシステムを用いて検討した。げっ歯類のタッチパネル・オペラントシステムは,近年確立された行動学的装置であり,ヒトの認知機能評価装置と類似しているため,移植性が高いという利点がある[37]。この装置を用いて,知覚学習と記憶処理の統合を評価する視覚弁別(VD)課題[38,39]と,認知の柔軟性を評価する反転弁別(RD)課題[40,41]を行った。イソα酸(1 mg/kg)の反復投与により,VD課題およびRD課題における認知能力が向上した。また、イソα酸の投与により、VD課題における応答時間が延長され、注意力の向上が認められた。

ヒトの認知機能に対するイソα酸の明確な効果は解明され ていないが、1件の非盲検、単群、前後比較デザインの 臨床試験が実施された[42]。この試験では,健康な中高年者を対象に,イソα酸を含む飲料(3 mg/190 mL)を4週間投与した。最近開発された磁気共鳴画像(MRI)に基づく脳機能の評価法である,灰白質体積に基づく脳保健指数(BHQ)(GM-BHQ)[43]は,介入後にベースラインと比較して有意に改善された。この予備的データは,イソα酸治療がヒトの脳活動を効果的に調節することを示唆していた。

海馬のドーパミン(DA)シグナル,特にDA D1様受容体サブタイプ(D1およびD5受容体)の活性化は,空間作業記憶やエピソード記憶に不可欠な役割を果たしている[44,45,46]。海馬のドーパミン神経伝達に着目して,イソα酸の効果のメカニズムを検討したAnoらの報告によると,イソα酸を胃内投与(0.6 mg/kg)したところ,海馬のDAおよびその代謝物含量が有意に増加した。また,イソα酸(0.5 mg/kg)の摂取は,生体内試験マイクロダイアリシスシステムを用いて評価した海馬の細胞外DAレベルを有意に増加させた。これらの結果から,イソα酸の投与により,海馬における総DA量と細胞外DA量の両方が増加することが明らかになった。

イソα酸による記憶機能の改善にDA受容体の活性化が関与しているかどうかをさらに検討するために,D1様受容体アンタゴニストであるSCH23390を用いた。SCH23390を腹腔内投与したところ,イソα酸のY迷路試験およびNORTにおける記憶改善効果が減弱したことから,D1様受容体がイソα酸の記憶関連機能を調節していることが示唆された。最近,D1受容体サブタイプを標的とする人工マイクロRNA(miRNA)を発現するアデノ随伴ウイルスベクターを注射することで,D1受容体サブタイプの脳領域特異的なノックダウンが確立された[47]。これらのD1ノックダウンマウスにイソα酸を投与しても記憶機能は向上しなかったことから,イソα酸の機能には海馬のDA D1受容体が重要な役割を果たしていることが示唆された。

前述のように,イソα酸は,消化管内分泌細胞に豊富に発現しているT2Rに対する強力なアゴニストである[48,49]。苦味刺激は,腸内分泌細胞における細胞内Ca2+の増加を誘発し,続いて,CCK受容体を介して信号を伝達し,迷走神経の活動を刺激するGIホルモンであるコレシストキニン(CCK)を放出する[50]。迷走神経は,内臓刺激を脳幹にある青斑核(LC)に伝え,さらに海馬を含むさまざまな脳領域に伝える。Kempadooら[51]は,LCから海馬背へのDA放出が,海馬依存性の空間記憶を改善すると報告している。Takeuchiら[52]は,LCから海馬に投射されるドーパミン神経細胞がエピソード記憶機能を媒介することを報告している。このことから,イソα酸の認知機能改善効果は,T2Rの活性化とそれに伴う迷走神経刺激によってもたらされると考えられる。実際、迷走神経切除術を行うと、イソα酸による海馬のDA量増加効果が減弱し、空間記憶やエピソード記憶の機能が改善された。以上の結果から、イソα酸は迷走神経の刺激を介してDAシグナルを活性化し、海馬依存性の記憶機能を高める可能性が示唆された。

3. 熟成ホップ苦味酸(熟成ホップ由来苦味酸)

3.1. MHBAsの特性

α-酸とβ-酸はホップの貯蔵中に急速に酸化される。フムリノンのようなα-酸の酸化化合物や,フルポンのようなβ-酸の酸化化合物がいくつか同定されているが,酸化したホップ中のそれらの存在は,谷口らの研究までは不明であった[53]。著者らは,α-酸,β-酸,およびそれらの酸化生成物であるフムリノンやフルポンなどについて,高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いた分析・分取法を開発し,ホップの酸化過程における構造変化について述べている。谷口ら[16]は,さらに全苦味酸の酸化物を分取する分取法を開発し,その酸化物画分を熟成ホップ苦味酸(MHBA)とした。彼らは熟成ホップ由来苦味酸の成分を分析し,熟成ホップ由来苦味酸はイソα酸やα-,β-酸に共通するβ-トリカルボニル部位の化学構造を主成分としていることを明らかにした(図2)。谷口らは,さらに熟成ホップ由来苦味酸の定量的な評価方法を開発し,数種類の市販ビールに含まれる熟成ホップ由来苦味酸の総量を評価した。その結果,日本で市販されているラガータイプのビールには,19〜38 mg 熟成ホップ由来苦味酸/Lが含まれていた。IPAと長い熟成期間を経て製造されるランビックには,比較的多量の熟成ホップ由来苦味酸が含まれていた(それぞれ152〜210 mg/L,100〜151 mg/L)。これらの結果は、熟成ホップ由来苦味酸が特定の種類のビールの特徴的な風味に寄与していることを示唆している。

図2 熟成ホップ由来苦味酸の代表的な成分の化学構造

写真やイラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はbiomolecules-10-00131-g002.jpg

a)トリシクロオキシイソフムロン類A;トリシクロオキシイソフムロン類A(i)トリシクロオキシイソフムロン類A(ii)トリシクロオキシイソアウドフムロン類A(iii)。b)フムリノン類;コフムリノン(i)フムリノン(ii)およびアドフムリノン(iii)。c)4′-ヒドロキシアロホムリノン類;4′-ヒドロキシアロホムリノン(i)4′-ヒドロキシアロホムリノン(ii)および4′-ヒドロキシアロホムリノン(iii)。d)4′-ヒドロキシアロ-シス-イソフムロン類;4′-ヒドロキシアロ-シス-イソコフムロン(i)4′-ヒドロキシアロ-シス-イソフムロン(ii)4′-ヒドロキシアロ-シス-イソアウドフムロン(iii)。

3.2. 熟成ホップ由来苦味酸は脂質代謝を改善し、肥満による認知機能低下を改善する

熟成ホップ由来苦味酸はイソα酸と共通の構造を持っていることから,イソα酸と同様の生理機能,特に抗肥満作用を示すのではないかと考えられた。これを検証するために,Morimoto-Kobayashiら[54]は,ネズミを使って熟成ホップ由来苦味酸の抗肥満効果を調べた。C57BL/6マウスに,対照食,高脂肪食,および0.05%(w/w)の熟成ホップ由来苦味酸を添加した高脂肪食を12週間与えた。熟成ホップ由来苦味酸を補給することで、高脂肪食のみの場合と比較して、体重増加、精巣上体脂肪重量、および血漿中の非エステル化遊離脂肪酸が有意に減少した。また、熟成ホップ由来苦味酸が褐色脂肪組織(BAT)におけるアンカップリングタンパク-1の発現を増加させることも明らかになった。さらに、Morimoto-Kobayashiらは、熟成ホップ由来苦味酸の急性単回投与により、交感神経活動刺激を介してBATにおける熱産生が促進されることを示したが、その効果は迷走神経切断により阻害された。Yamazakiら[55]は,交感神経系に対する熟成ホップ由来苦味酸の作用のメカニズムを解明した。腸管内分泌細胞を熟成ホップ由来苦味酸で処理すると,Ca2+の細胞内流入とCCKの分泌が増加したが,Ca2+の枯渇やL型電圧感受性Ca2+チャネル遮断剤で処理すると消失した。動物実験では、BATを支配する交感神経の活動(BAT-SNA)と熟成ホップ由来苦味酸処理によるBATの温度上昇は、CCK受容体1アンタゴニストによって抑制されたが、CCKフラグメントペプチドの腹腔内注射はBAT-SNAを増強した。一連の観察から、熟成ホップ由来苦味酸は腸内分泌細胞を刺激し、CCK受容体1と迷走神経を介してCa2+流入とCCK分泌を誘導し、BAT-SNAとBATの熱産生を増加させることが示唆された。

ヒトにおける熟成ホップ由来苦味酸の抗肥満効果は,無作為化二重盲検プラセボ対照試験で検討された[56,57]。BMIが25〜30kg/m2の200人の被験者(20〜65歳)を2群に無作為に割り付け、熟成ホップ由来苦味酸(35mg/kg)またはプラセボを12週間投与した。MHBAsの投与により、8週目と12週目のCTスキャンで評価した内臓脂肪面積、および12週目の総脂肪面積が有意に減少し、MHBAsがヒトの脂肪蓄積を抑制することが示された。本研究では、熟成ホップ由来苦味酸を継続的に摂取することで、健康な過体重の被験者の体脂肪が減少することが示唆された。

熟成ホップ由来苦味酸の抗肥満効果を考慮して、Ayabeら[58]は、肥満によって誘発される認知機能低下に対する熟成ホップ由来苦味酸の効果を調べた。C57BL/6マウスに、普通食、高脂肪食、または熟成ホップ由来苦味酸(0.05%)を添加した高脂肪食を8週間与えた。高脂肪食を与えたマウスに熟成ホップ由来苦味酸を食餌療法で投与したところ、体重と精巣上体脂肪重量が減少し、エピソード記憶の障害が改善された。また、エピソード記憶のスコアと体重および精巣上体脂肪重量の両方に負の相関があることが判明したことから、熟成ホップ由来苦味酸の補給による肥満の予防は、肥満による認知機能低下の予防に有効であると結論づけた。

3.3. 熟成ホップ由来苦味酸は迷走神経の活性化とノルエピネフリンのシグナル伝達を介して認知機能を高める

記憶機能に対する熟成ホップ由来苦味酸の効果は、Ayabeらによって最初に明らかにされた[59]。熟成ホップ由来苦味酸(10 mg/kg)を胃内投与したところ,スコポラミン誘発性健忘症モデルマウスのY迷路テストにおける空間作業記憶が,正常マウスのNORTにおけるエピソード記憶がそれぞれ促進された。また,熟成ホップ由来苦味酸に含まれる代表的ないくつかの成分の効果を調べたところ,4′-hydroxyallohumulinone(HAH;0.1, 1 mg/kg)と4′-hydroxy-cis-alloisohumulone(HAIH;1 mg/kg)がY迷路テストにおける空間作業記憶を増強することがわかった。

さらに,熟成ホップ由来苦味酸は迷走神経を刺激することが以前に報告されている[54]。迷走神経は,内臓からの刺激を迷走神経に伝達する。LCはノルアドレナリン系ニューロンを介して脳の様々な領域と連絡しており,LC-ノルアドレナリン経路の活性化は物体認識を向上させる[60,61]。さらに、海馬のNEシグナルに対する熟成ホップ由来苦味酸の効果を調べたところ、熟成ホップ由来苦味酸は海馬のNE含量と細胞外のNEレベルを増加させることがわかった。さらに、β-アドレナリン受容体拮抗薬であるプロプラノロールで熟成ホップ由来苦味酸の記憶増強効果が減弱したことから、NEシグナルが熟成ホップ由来苦味酸の効果を調節していると考えられた。さらに、迷走神経切断手術により、Y迷路試験やNORTでの熟成ホップ由来苦味酸の効果が減弱した。今回の報告では、熟成ホップ由来苦味酸は迷走神経の刺激を介してNEシグナルの増強により記憶機能を高めると結論づけた。

これまでの研究で、迷走神経への刺激が中枢コリン系を活性化することが示されている[62,63]。神経伝達物質であるアセチルコリン(ACh)は,記憶機能,特にエピソード記憶や空間記憶に不可欠な役割を果たしている[64]。Fukudaら[65]は,コリン系に着目して,熟成ホップ由来苦味酸の機能のメカニズムをさらに研究した。彼らはいくつかのACh受容体(AChR)アンタゴニストを使用し、特にニコチン性AChRが熟成ホップ由来苦味酸補給後の記憶改善に関与していることを発見した。

最近、Fukudaら[66]は、ヒトの認知機能に対する熟成ホップ由来苦味酸の効果を調べるために、無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験を行った。自身の認知機能の低下に見識のある60名の健康な成人(45〜64歳)を無作為に2群に分け、熟成ホップ由来苦味酸(35mg/kg)またはプラセボを12週間補給した。0週目(ベースライン)6週目、12週目に神経心理学的バッテリーを用いて認知機能を評価した6週目の参加者の言語流暢性テストスコアの変化は、熟成ホップ由来苦味酸添加群の方がプラセボ群よりもベースラインから有意に改善した。また、12週目のStroopテストスコアの変化も、熟成ホップ由来苦味酸群でベースラインから有意に改善した。Verbal fluency testは記憶の検索機能を評価するテストであり、Stroop testは実行機能を評価するテストである。どちらのテストもPFCの機能と密接に関連している[67,68]。これらの結果は、熟成ホップ由来苦味酸の補充が認知機能の維持に有効であることを示唆している。福田らの臨床試験は、ホップ由来の苦味成分がヒトの認知機能に有効であることを示した最初の報告である[66]。しかし、それにもかかわらず、熟成ホップ由来苦味酸のPFC機能に対する作用のメカニズムは解明されておらず、さらなる研究が必要である。

福田らの臨床試験では、副次的な結果として、精神疲労と気分状態に対する熟成ホップ由来苦味酸の効果が検討された。熟成ホップ由来苦味酸(35mg/日)を12週間投与したところ、視覚的アナログスケールで評価した主観的な疲労と、Profile of Mood States 2で評価した緊張・不安状態の特徴が有意に緩和された。これらの結果から,熟成ホップ由来苦味酸はヒトにおいて記憶機能と精神機能の両方を改善する可能性が示唆された。

Fukudaら[69]は,さらに動物モデルを用いて,精神機能に対する熟成ホップ由来苦味酸の効果を検討した。うつ病モデルマウスにおいて,熟成ホップ由来苦味酸(10および50 mg/kg)を胃内投与すると,NEレベルが上昇し,尾部懸垂試験で評価されるうつ病様行動が抑制された。また、熟成ホップ由来苦味酸の代表的な成分である記憶力向上を調節するHAHとHAIHにも抗うつ効果が認められた。さらに、熟成ホップ由来苦味酸のNE増加効果と抗うつ効果は、迷走神経切断手術によって弱められることも報告された。これらの結果から、熟成ホップ由来苦味酸の投与は迷走神経の活性化とNEのシグナル伝達を介してうつ病様の行動を抑制することが示唆され、記憶力向上のメカニズムと一致する知見が得られた。

イソα酸は迷走神経の活性化とDA神経伝達を介して認知機能を向上させる。同様に,熟成ホップ由来苦味酸は迷走神経とNEまたはAChの神経伝達の活性化を介して記憶機能を向上させる(図3)。イソα酸と熟成ホップ由来苦味酸はともに迷走神経を活性化するが,脳内での反応は異なる。これは,これらの苦味酸が活性化するT2Rの組み合わせによると思われる。以前の研究では,酸化した苦味成分はイソα酸によるものよりもマイルドな苦味を誘発することが報告されており[70],イソα酸と熟成ホップ由来苦味酸はT2Rに異なる影響を与えることが示唆されている。熟成ホップ由来苦味酸とその成分の受容体サブタイプを特定するためのさらなる研究は、苦味成分による脳内神経伝達を修飾するための新たなアプローチを提供する可能性がある。

図3 Iso-α-acids(イソα酸)とMatured hop bitter acids(MHBA)の記憶力向上効果の期待されるメカニズム

イソα酸と熟成ホップ由来苦味酸は、腸管の内分泌細胞にある苦味受容体に結合し、コレシストキニン(CCK)の放出を誘発し、迷走神経を刺激すると考えられる。イソα酸や熟成ホップ由来苦味酸による迷走神経の活性化は、ドーパミン(DA)ノルエピネフリン(NE)アセチルコリン(ACh)の増加を促進し、認知機能の改善につながると考えられている。

迷走神経の刺激が認知機能に有益な効果をもたらすことは,いくつかの研究で報告されている[71,72,73]。しかし,迷走神経を刺激するための確立された手順では,電気生理学的なデバイスを埋め込むための手術が必要であり,安全性や合併症のリスクがある。イソα酸は1,000年以上前から摂取されており,イソα酸摂取の安全性を裏付けるものと考えられる。Suzukiら[74]は,熟成ホップ由来苦味酸の試験管内試験および生体内試験の安全性試験を実施し,過量摂取でも安全性に問題はないと報告している。このことから,ホップ由来の苦味酸を日常的に補給することは,迷走神経とそれに続く脳の神経伝達を刺激し,認知機能を向上させるための,より安全で簡便な戦略であると考えられる。

4. ホップ由来の苦味酸のアルツハイマー病治療への可能性

アルツハイマー病は,最も一般的な認知症であり,細胞外にアミロイドβ(アミロイドβ)が沈着したアミロイド斑[75]と,細胞内にリン酸化されたタウタンパク質が沈着した神経原線維のもつれ[76]が特徴的である。さらに,アミロイドβの沈着によって引き起こされる脳内の炎症は,アルツハイマー病の根底にある神経変性病理に大きな役割を果たしている[77]。アルツハイマー病における神経炎症性の変化は、ミクログリアの活性化と関連している。ミクログリアは、中枢神経系の自然免疫細胞であり、2つの表現型を示す。ミクログリアは中枢神経系の自然免疫細胞で、M1(炎症促進)とM2(抗炎症)の2つの表現型を示す。近年、ミクログリア内のNOD-like receptor (NLR) family pyrin domain containing 3 (NLRP3) inflammasomeが、アルツハイマー病の神経炎症過程に関与していることが明らかになった[78]。NLRP3の活性化は,インターロイキン(IL)-1βやIL-18などの炎症性サイトカインの放出を誘導する。最近の別の研究では,DAは,DA D1受容体の活性化を介して,炎症性のNLRP3インフラマソーム反応を抑制することが明らかになった[79]。脳内の炎症は、神経細胞の変性に不可欠であり、したがって、神経炎症の抑制は、アルツハイマー病予防のための有効なアプローチであると考えられる。

PPARγの活性化は、ミクログリアの抗炎症状態の変化を誘導する。このことから、PPARγは、アルツハイマー病の実りある治療ターゲットとなる可能性がある[80]。PPARγの強力なアゴニストであるイソα酸は,アルツハイマー病の予防効果があるかもしれない。このような効果は,アルツハイマー病や認知機能低下のさまざまなモデルマウスを用いて検討されている。例えば,Anoら[81]は,アミロイドβの大量蓄積と認知機能の低下を示す家族性アルツハイマー病のモデルマウスである5x家族性ADマウスを用いて,イソα酸のアルツハイマー病様病態に対する予防効果を明らかにした。イソα酸(0.05% w/w)を3カ月間摂取すると,アミロイドβの沈着が抑制され,IL-1βなどの炎症性サイトカインやマクロファージ炎症性タンパク質(MIP)-1αなどのケモカインの濃度が低下した。認知機能を評価するために、著者らはNORTを使用し、イソα酸を補充することで、ADモデルマウスの認知機能障害が予防されることを確認した。さらにイソα酸は、PPARγの活性化を介して、ミクログリアに抗炎症状態を誘導し、炎症反応を抑制するとともに、アミロイドβの貪食を促進することが確認された。

イソα酸の認知症予防効果は,タウオパチーのモデルであるrTg4510マウス系統でも検討された[82]。イソα酸を3カ月間摂取したところ,IL-1βやMIP-1αなどの炎症性サイトカインやケモカインのレベルが有意に低下し,これらのサイトカインやケモカインを産生するミクログリアの数も減少した。注目すべきは、イソα酸の摂取により、脳内のリン酸化タウのレベルが低下したことである。最近の報告では,タウオパシーには,ミクログリアとNLRP3インフラマソームの活性化が関与していることが明らかにされており[83],イソα酸は,抗炎症作用を介してタウ関連の病態に影響を及ぼす可能性がある。

海馬の過活動は,アルツハイマー病のもう一つの特徴的な病理であり,過活動の抑制は認知障害を改善すると報告されている[84]。イソα酸の補給は,家族性アルツハイマー病のモデルであるJ20マウスの海馬における神経炎症とアルツハイマー病関連の過活動を抑制し,げっ歯類MRIで評価した[85]。この研究では,イソα酸の短期的な効果についても検討しており,イソα酸を7日間胃内投与することで,5x家族性ADマウスの神経炎症と認知機能の低下が抑制されたことから,アルツハイマー病発症後のイソα酸の治療可能性が示唆された。イソα酸のPPARγに対する強力なアゴニスト活性は、神経炎症の抑制を介してアルツハイマー病の予防効果にさらに貢献すると考えられる。さらに,DAや特異的なD1受容体アゴニストは,D1受容体の活性化を介してNLPR3を媒介とする炎症を抑制する[79,86]。したがって,イソα酸投与によるDA含量の増加とDA D1受容体の活性化がイソα酸のアルツハイマー病予防効果に寄与していると考えられる。

遺伝子改変ADモデルマウスを用いた研究に加えて,イソα酸の効果を検討するために,高齢マウスのようなより自然な神経炎症および認知機能低下モデルも用いられている。加齢に伴う神経炎症や認知機能低下に対するイソα酸の効果を評価するため,加齢マウス(68週齢)にイソα酸(0.05%)を3カ月間投与した[87]。若いマウス(7週齢)と比較して,加齢マウスは,DAレベル,空間ワーキングメモリおよびエピソードメモリ機能が有意に低下し,炎症性ミクログリア表現型,炎症性サイトカインおよびケモカインレベル,アミロイドβレベルが上昇した。イソα酸を摂取すると、記憶機能、DAレベル、炎症状態、アミロイドβレベルの加齢に伴う変化が抑制された。また、イソα酸の7日間の短期投与は、加齢に伴うマウスの認知機能の低下を改善した。

LCは、アルツハイマー病の進行に重要な役割を果たしていると考えられている。ほとんどのアルツハイマー病患者において,心筋梗塞および心筋梗塞から投射されるノルアドレナリンニューロンの変性が観察されている[88]。Henekaら[89]は,ADモデルマウスにおいて,心筋細胞の変性がアミロイドβ関連病態を引き起こすことを報告した。また、LCのニューロンが失われると、ミクログリアの炎症や機能障害が誘発され、NE前駆体を補充することで、ADモデルマウスのアルツハイマー病様の病態が回復することを報告した[90]。さらに,Vonckら[91]は,迷走神経刺激によるアルツハイマー病治療の可能性を明らかにし,NEとその抗炎症作用の重要な関与を示唆した。これらの報告を踏まえると、脳内で迷走神経やNEのシグナルを活性化する熟成ホップ由来苦味酸は、アルツハイマー病や認知症の予防や治療につながる可能性がある。熟成ホップ由来苦味酸のアルツハイマー病予防効果を検討する研究は、まだ行われていないが、期待される。

5. おわりに

最近の知見では、ホップ由来の苦味成分の記憶力向上効果が強く示唆されている。ビールの主な苦味成分であるイソα酸は、海馬依存性の記憶およびPFC関連の認知機能を改善する。これらの機能は、DAレベルの増加とドーパミンD1受容体の活性化によって媒介される。また、β-カルボニル構造を持つ苦味酸の酸化物である熟成ホップ由来苦味酸は、NEシグナルの活性化を介してげっ歯類の記憶機能を高め、ヒトの認知機能や精神機能を改善する。注目すべきは、イソα酸と熟成ホップ由来苦味酸の認知機能改善効果は迷走神経刺激を介していることである。さらに、イソα酸は認知症や認知機能の低下を予防する効果があり、これはPPARγの活性化による抗炎症作用によると考えられている。これまでの報告では,ヒトがこれらの化合物の有効量を摂取するには,適量のビール(イソα酸を0.13〜1.3L,熟成ホップ由来苦味酸を0.17〜1.8L含む)を飲めば十分であると推定されている[31,66]。これらの化合物は、ビールを含むアルコール飲料の認知症予防効果に寄与している可能性があり、ホップを多量に使用して醸造された特定の種類のビールがより有益であることが期待される。したがって、ホップ由来の苦味成分の日常的な摂取は、認知機能の維持に有益であると考えられる。

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