慢性疲労症候群における認知パフォーマンスの障害は一般的であり、併存するうつ病とは関連していないが、自律神経機能障害と関連している

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Impairments in cognitive performance in chronic fatigue syndrome are common, not related to co-morbid depression but do associate with autonomic dysfunction

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6363139/

要旨

目的

慢性疲労症候群における認知パフォーマンスを2つのコホートで検討する。慢性疲労症候群に関連する所見と、併存するうつ病や自律神経機能障害に関連する所見を明らかにする。

方法

参加者の同定と募集は、両相とも同一であり、すべての 慢性疲労症候群患者が福田基準を満たしていた。第1相(n=48)では、慢性疲労症候群患者の異種コホートにお いて認知機能を調査し、抑うつ症状(HADS)との関連性を調査した。第2相(n=51名の慢性疲労症候群患者、n=20名の対照群)では、併存する大うつ病(SCID)を 除外した。さらに、認知パフォーマンスと心拍変動(心拍変動)との関連を調査した。

結果

非選択慢性疲労症候群患者の認知能力は、ほとんどの指標で 平均的な範囲にある。しかし、慢性疲労症候群患者の0-23%は、5%未満であった。抑うつ症状(HAD-S)とDigit-Symbol-Coding(r = -.507, p = 0.006)およびTMT-A(r = -.382, p = 0.049)との間には、負の相関がみられた。うつ病を伴わない 慢性疲労症候群 では、精神運動速度の指標(TMT-A: p = 0.027,桁記号置換: p = 0.004,桁記号コピー: p = 0.007,スキャニング: p = 0.034)に有意な差があるにもかかわらず、認知能力の低下が残存していることが示唆された。

両コホートとも、認知能力と心拍変動(桁記号コピー(r = 0.330,p = 0.018桁記号置換(r = 0.313,p = 0.025色命名試行ストループ課題(r = 0.279,p = 0.050))との間の関係を確認した。

結論

慢性疲労症候群における認知障害は、示唆されているほど 広範ではなく、基本的な処理速度の低下に限定され ている可能性がある。うつ病症状は、障害と関連しているが、大うつ病との 共存は、それ自体が認知機能の低下に関与しているわけで はない。心拍数の自律神経制御の障害は、基本的な処理速度の低下と関連している。

はじめに

慢性疲労症候群(慢性疲労症候群)は、英国の人口の0.2~0.4%以上が罹患し、 人生を変える慢性的な衰弱性疾患である [1,2]。にもかかわらず、現在のところ、症状を認識する以上の 診断ツールはなく、治療法もない[2]。慢性疲労症候群患者のほぼ90%が、集中力の低下、記憶力の低下、 情報を取り込めない、認知能力の低下などの認知異常を 訴えている[3-8]。これらの研究では、多くの認知障害が確認されて いるが、それらの認知障害の大きさは小さく、複数の領域 が関与していることが多いため、研究間で一貫したプロ ファイルは確認されていない。しかし、メタアナリシス [9] や最近のレビュー [10] によると、慢性疲労症候群患者は、特に注意力、記憶力、運動速度の領域において認知障害を経験していることが示唆されている。

慢性疲労症候群における認知障害のパターンや大きさの違いは、コホート間 の臨床的な不均一性によって説明できるかもしれない。慢性疲労症候群では、精神神経症状が多くみられ、特に大うつ病(MDD) の有病率が高い [11,12]。MDDでは、慢性疲労症候群と同じ領域、すなわち注意力、実行 機能、記憶力、運動速度などの認知障害が観察されている [13,14]。したがって、慢性疲労症候群の認知機能障害を正確に評価 するためには、この大きな交絡因子に対処するこ とが重要である。慢性疲労症候群の認知障害における抑うつ症状の役割に関する これまでのエビデンスは、いくつかの研究[8, 15]では関係があるとされているが、すべての研究[16, 17]ではなく、様々なものがある。

これまであまり注目されてこなかった分野の一つに、 慢性疲労症候群の認知障害における自律神経系の機能障害の役割の可能性があ る。自律神経系の徴候や症状は、一般的 [18] に報告されているが、普遍的ではない[19, 20]ため、慢性疲労症候群の病因の重要な要素である可能性がある。心拍変動は、心血管の自律神経制御の指標であり、 心拍変動が低いと自律神経機能が低下していることを示している [21]。以前の研究では、心拍変動が低下した慢性疲労症候群患者では、いくつかの神経 認知課題[16]、特に記憶や注意/処理速度の機能が低下してい ることが示されている。

今回の研究では、慢性疲労症候群患者の認知機能の低下の可能性を探った。慢性疲労症候群患者の2つの異なるコホートで研究を行った。慢性疲労症候群患者の同定と参加者の募集は、両期とも同一であり、 すべての患者が慢性疲労症候群の福田基準[22]を満たしていた。最初のコホートでは、慢性疲労症候群臨床サービスに通院し ている連続した患者の異種コホートにおいて、 認知機能を調査し、抑うつ症状との関連性の可能性を 調べることができた。一方、2つのコホートでは、大うつ病を併発してい る参加者を厳密に除外した。これら2つのコホートの目的は、慢性疲労症候群に関連する所見と、併存する大うつ病に関連する所見を明らかにすることであった。さらに、これらのコホートの慢性疲労症候群参加者の認知パフォーマンスと心拍変動の関係を調査し、この分野における以前の知見を再現することを試みた [16]。

方法

コホート1:慢性疲労症候群患者の非選択コホートにおける認知パフォーマンスの調査

参加者

ニューカッスル・アポン・タイン・ロイヤル・ ビクトリア病院の慢性疲労症候群臨床サービスを通 じて、英国のME研究プロジェクトの一環 として、連続した40人の慢性疲労症候群患者が募集された。全員が、同じ医師が適用した福田診断基準 [22] を満たしていた。連続している患者には、患者情報シートを提供し、参加を希望する場合は研究チームに連絡するように呼びかけた。参加者は、臨床サービスに通院していること、慢性疲労症候群 の福田診断を受けていること以外には、ポジティブにもネガティブにも選ばれていない。参加者は全員、参加前に書面によるインフォームド・コ ンセントを得ており、本研究は、ニューカッスル・ノースタイ ンサイドNHS(英国保健医療局)研究倫理委員会の承認を得ている。

神経心理学的評価

すべての参加者は、訓練を受けたオペレーター(RP)と以下の神経心理学的検査を行った。

知的機能は、全体的な認知能力の要約としてフルスケールの知能指数(IQ)を導出するために、Wechsler Abviated Scale of Intelligence(WASI)[23]を用いて測定した。これは標準化された評価であり、ウェクスラー成人知能尺度(WAIS-III)の短縮形として確立されている。語彙理解力、視覚構成能力(ブロックデザイン言語的推論(類似性非言語的演繹的推論(行列)を評価する。生のスコアは母集団の年齢および性別の規範値と比較され、その結果、平均値50,標準偏差10に標準化されたTスコアが得られる。

言語記憶は、Wechsler Memory Scales III (WMS-III; [24])のLogical Passages Testで評価した。これは、参加者に一度読まれた文章の即時および遅発性の口頭での宣言的想起を評価する。

視覚記憶は、即時および遅延視覚記憶を測定するWMS-IIIからファミリー・ピクチャーズテストで評価された。このテストでは、視覚的に提示されたシーンの詳細をすぐに、そして遅延後に思い出すことが含まれている。

口頭作業記憶は、ディジット・スパン(WAIS-III)[25]で評価され、これは参加者が口頭で提示された数字のシーケンスを順方向または逆順のいずれかで思い出すことを要求する。この課題では、注意力、集中力、ワーキングメモリー、メンタルコントロール、推論力が要求される。

執行機能は1) Verbal Fluency [26]で評価され、参加者は1分間に与えられた文字で始まり、特定の規則に合致する単語をできるだけ多く生成することを要求される。2) トレイルメイキングテスト(Trail-Making Test; TMT; [27], これは複雑な視覚走査のテストで、情報処理速度、手動運動速度、持続的注意力の組み合わせを必要とする。Bパートでは、数字と文字を交互に結びつけることが要求され、カテゴリーの切り替えと実行機能が追加される。

精神運動速度は3つの異なるテストで評価された。1) 記号探索(WAIS-III)は、目的の記号が配列の中に現れるかどうかを目視で確認し、与えられた時間内にできるだけ多くの記号を完成させることを要求する。2) Digit Symbol Coding (WAIS-III)は、視覚的なスキャニング、ペアの連想学習と細かい運動反応を用いて、キーを使ってペアの桁の下にナンセンスシンボルを描き、制限時間内に可能な限り多くの数字を完成させる。3) TMTのパートAでは、参加者は連続した数字の円を結ぶ線をできるだけ早く描くことを求められる。

抑うつ症状の評価

抑うつ症状は、病院不安・抑うつ尺度(HADS-D) [28]の抑うつサブスケールを用いて評価された。本研究は、複数の要素からなる研究であり、すべての 参加者が各要素に参加したわけではないため、48名の 慢性疲労症候群参加者のうち25名が利用可能であった。

心拍変動を用いた自律神経機能の評価

49人の参加者のうち46人において、Task Force Monitor(中枢神経系ystems Medizintechnik AG、Graz、オーストリア)システムを使用して、10分間の仰臥位安静の間に連続的な心電図記録を行った。連続したR-R間隔がシステムによって記録され、R心拍変動ツールボックス [29] を使用して分析された。R-R間隔の時系列は、最初にフィルタリングされ、短すぎる間隔または長すぎる間隔を除去した。その後、フィルタリングされた時系列の線形分析により、心拍変動 のグローバルな指標である連続差の二乗平均平方根 (RMSSD) が計算された [16]。

データ解析

慢性疲労症候群患者のパフォーマンスを、各テストの標準化され た基準値と比較した。臨床的には、5 パーセンタイル以下のパフォーマンスは、通常、重大な欠陥の指標となる。パーセンタイルの平均値と、5 パーセンタイル未満の患者の割合が報告されている。神経心理学的パフォーマンスと抑うつ症状との関係をピアソン相関によって調べた。神経心理学的パフォーマンスと心拍変動の関係は、対数変換したRMSSD値を用いたPerson相関によって調べたが、元の値には偏った分布が見られた。統計解析はSPSSバージョン21を用いて行った。

コホート2: うつ病が交絡因子ではない慢性疲労症候群における認知パフォーマンスの探索

一般的な募集方法はコホート1と同じであった。参加者は、慢性疲労症候群患者における自律神経機能障害の病態解明を目的としたMedical Research Councilの資金提供による観察研究の一環として募集された。

参加者

患者(n=51)は、臨床サービスに通院していること、福田の 慢性疲労症候群診断を受けていること以外には、ポジティブにもネガティブ にも選択されていない。しかし、本コホートでは、訓練を受けた医師 が、精神障害診断統計マニュアルの構造化臨床面接(SCID-IV [30])を用いて評価した結果、大うつ病 エピソードが陽性と判定された場合には、患者は除外された。

対照群(n = 20)は、地元の病院や大学に広告を掲載するととも に、地元のME患者サポートグループを通じてポスターを配布し、 慢性疲労症候群患者の親族に参加を呼びかけた。対照群は、健康な対照群ではなく、地域の対照群と して考えられており、慢性疲労症候群の診断を受けていないことを除けば、 慢性疲労症候群参加者と同様の除外基準を満たしている。参加者全員が、参加前に書面によるインフォームドコンセントを 行い、ニューカッスルNHS(英国保健医療局)倫理委員会(REC 12/NE/0146, CLRN ID 97805)の審査を受け、承認された。

神経心理学的評価

以下の神経心理学的評価は、臨床研究施設で訓練を受けた臨床医によって実施された。

精神運動速度は、トレイルメイキングテスト(Trail Making Test)を使用して研究1とほぼ同様に評価された-詳細については上記を参照してほしい-と、デジットシンボルコーディングテスト[31]の修正版であるデジットシンボル置換テスト(Digit Symbol Substitution Test、DSST)を使用した。

知的機能は、不規則な綴りの単語のリストを正しく発音することを参加者に要求する全国成人読解テスト(NART; [32])で評価された。このテストでは、発症前のIQの推定値が得られる。

口頭学習および記憶は、Rey Auditory Verbal Learning Test [33]で評価され、これは複数回提示された単語リストの想起を伴い、30分遅れた後の即時想起、学習および想起の両方を評価する。

口頭での作業記憶は、ディジット・スパン(Digit Span) (WAIS-III) [25]で評価され、これは、参加者が口頭で提示された数字のシーケンスを順方向または逆順のいずれかで呼び出すことを要求する。この課題では、注意力、集中力、作業記憶、精神制御、および推論が要求される。

空間作業記憶は、WAMI-IIIの「ブロック」テストで評価され、これは口頭領域のディジット・スパンに類似した前方および後方の空間スパン測定を与える。

視覚的作業記憶は、Visual Patterns Test [34] で評価され、ますます複雑になる白と黒の正方形の行列の短期記憶を評価する。

遂行機能はStroop Colour-Word Test [35]で評価され、参加者は色に関連した単語が印刷されているインクの色を声に出して言うことを要求される(例:緑色のインクに印刷された’赤’という単語)。これには、精神的なコントロールと抑制が必要である。

心拍変動評価

心拍変動の測定および計算は、コホート1の手順と同じであるが、患者群のみに限定した。

データ解析

慢性疲労症候群群と対照群を、バイアス補正および加速ブートストラップ(リサンプリング値を1000とし、メルセンヌツイスターシードを200とした)を用いた独立標本t検定で比較した。アルファレベルは0.05に設定した。不均等分散のためのLeveneの検定が不均等分散を示した場合、自由度とp値に対する適切な調整が使用された。効果量はCohenのdを用いて計算され、正の効果量が対照群のより良いパフォーマンスを示すように変換された。患者群の神経心理学的パフォーマンスと心拍変動との関係は、元の値に歪んだ分布を示す対数変換したRMSSD値を用いたPerson相関によって調べた。統計解析はSPSSバージョン21を用いて行った。

結果

フェーズ1:慢性疲労症候群患者の非選択コホートにおける認知機能の調査

研究1の人口統計学的詳細と神経心理学的評価のスコアを表1に示す。年齢を標準化したスコアを用いてグループを特徴づけ ると、ほとんどの項目で平均的な範囲の成績が得られてい る(平均パーセンタイル順位は、50と大きな差はなく、 すべてのテストで平均値の1標準偏差内に収まってい る(16~84パーセンタイル)。しかし、5 パーセンタイル以下の 慢性疲労症候群患者の割合を算出したところ、すべての検査指標に おいて,0~23%の慢性疲労症候群患者がこの範囲内に収まってい ることがわかった(表1)。

表1 第1相の人口統計学と神経心理学的検査の成績。

抑うつ症状との関係

この多成分研究の一環として自己報告質問票の電池を記入した25人の患者のうち、11人の患者がうつ病のHADSカットオフスコアを満たしていた。HADSを記入した患者の年齢(t57 = 1.49,p = 0.141性別(χ21 = 0.037,p = 0.848神経心理学的検査の成績には、記入しなかった患者と比較して有意差はなかった(すべてt<1.90,すべてp>0.05)。同様に、年齢(t23 = -0.95,p = 0.352)と性別(χ21 = 0.032,p = 0.859)にも、カットオフ値以上と以下の間に有意な差は見られなかった。年齢基準スコアの5%未満の患者の割合が予想よりも高い検査のスコアは、HADS-Dスコアと相関していた。有意な負の相関は、Digit-Symbol-Coding(r = -.507,p = 0.006)および TMT-A(r = -.382,p = 0.049)との間に認められた。

心拍変動 との関係

対数変換されたRMSSD値は、WAIS-IIIシンボル検索タスクの生スコア(r = .425, p = .004)とスケーリングされたスコア(r = .311, p = .038)の両方と正の相関を示し、WAIS-IIIシンボル置換タスクの生スコア(r = .347, p = .018)と正の相関を示したが、スケーリングされたスコア(r = .224, p = .135)とは正の相関を示していなかった。また、TMT-Bの時間と負の相関があった(r = -.309,p = 0.039)。

フェーズ2: うつ病が関与していない慢性疲労症候群における 認知パフォーマンスの検討

人口統計学的な詳細と神経心理学的評価のスコアを表2に示す。心理運動速度のいくつかの指標(トレイルメイキングテストパートA、完了までの時間。コーエンのd = 0.65,p = 0.027,桁記号置換、1分あたりの記号:d = 0.78,p = 0.004,桁記号コピー:d = 0.80,p = 0.007,桁記号スキャニング:d = 0.67,p = 0.034)。 67,p = 0.034言語学習(遅発性言語想起:d = 0.49,p = 0.041および実行機能(Stroop色語試行数正解:d = 0.74,p = 0.002)。Stroopテストの2つの対照指標(単語の読みと色の命名)でのグループのパフォーマンスを比較すると、有意な差が示され、これは、色-単語試行での違いは、抑制の難しさではなく、処理の速度に起因する可能性が高いことを示唆している。

表2 第2相人口統計学と神経心理学的検査の成績。

心拍変動との関係

対数変換されたRMSSD値は、数字記号のコピー(r = .330,p = .018)および数字記号の置換(r = .313,p = .025)と正の相関を示した。さらに、Stroop課題の色命名試行の成績と正の相関があった(r = .279,p = .050)。RMSSDと神経心理学的尺度との他の相関は統計的に有意ではなかった。

議論

我々の研究では、うつ病患者を厳密に除外したコホート2を 含め、両コホートにおいて、慢性疲労症候群における一貫した 認知障害が示唆されている。

コホート1では、認知機能障害はうつ病スケールの スコアと相関していたが、コホート2では認知機能障害 が残存していたことは興味深いことであり、うつ病が 慢性疲労症候群の認知機能障害の一部を説明している可能性を示唆している。コホート1では、慢性疲労症候群集団で一般的に使用され ているHADSスケールを使用しているが [36-38]、一般的な疾患負荷と中核的な情動症状を 識別する能力は確立されていない。閾値以下の抑うつ症状がコホート2では記録されていないのは、この研究の限界である。以前の研究では、うつ病と注意力、およびうつ病と実行機能の間の相関は、全疲労の重症度を統計的に説明すると消滅したが、うつ病と言語記憶の間の相関は残っていた [8]。

以上のことから、我々の2つのコホートは精神運動速度の障害を示唆しており、記憶の様々な指標のパフォーマンスが低下していることが示唆された。コホート1では、3つの記憶指標で臨床的に有意なパフォーマンス低下を示す患者の割合が高かった。コホート2では、1つの記憶指標(遅延自由想起)のみが対照群と比較して患者群で有意にパフォーマンスが低下していた。このことは、慢性疲労症候群における記憶障害は、一貫性に乏しく、 記憶機能を評価するために使用されるタスクの正確な性質 に依存している可能性があることを示唆している。

これらの2つのコホートでは、精神運動速度が低下してい ることから、基本的な知覚認知過程、基本的な運動反応、 またはその両方の速度が低下していることが示唆されてい る。桁記号課題の記号コピーやStroop課題の2つの対照条件など、 認知的な要求を最小限に抑えるべきサブテストで 最大の効果が見られたことは、慢性疲労症候群の中核的な神経心理学的 欠損のほとんどは、処理速度の低下に関係している可能性が あるという仮説を支持するものである。このような処理速度の低下は、反応速度の速 度を必要とする他の課題の障害を説明する可能性がある。メタアナリシスや最近のシステマティックレビューによ り、慢性疲労症候群患者における注意課題の処理速度の低下は、一貫 した所見であり、慢性疲労症候群患者と健康なボランティアを 比較した場合に最大の効果が得られることが示さ れている[9, 10]。うつ病症状は、処理速度の低下を悪化させる可能性が あるが、このような速度低下は、共存している大うつ病 の可能性では説明できないことが、我々の知見からも 明らかである。

さらに、以前に発表された研究 [16] と一致する所見は、安静時心拍変動の測定値と、桁記号タスクのバリエーションにおける精神運動速度の指標との間に関連性があることである。我々の 2 つのコホートおよび以前の研究では、認知課題と 心拍変動 との関連性が確認されているが、3 つのサンプルすべてで RMSSD との間に有意な相関が一貫して見られたのは、桁記号課題のみであった。これらの結果には相関性があり、解析に誤り訂正を適用していないため、当然ながら、解釈には注意が必要である。しかし、今回の結果は、処理速度欠損が大きい 慢性疲労症候群患者は、心血管機能の自律神経制御が低下してい る傾向があることを示唆している。これら2つの障害がどのように関連して いるのかは、まだ不明である。1つの可能性としては、この2つの障害は、共通 の基礎疾患プロセスによって引き起こされていることが考えら れる。例えば、Beaumontら[16]は、自律神経機能の低下と 認知機能の低下の両方の原因として、前頭前野の 慢性的な抑制性制御の低下を提案し、慢性疲労症候群を「生理的な 過剰警戒状態」の可能性があると特徴づけている。しかし、Beaumontらは、心拍変動とすべての神経認知課題 (数字記号、空間的作業記憶、Stroop)との間に有意な関連を示した [16] のに対し、我々の2つのコホートでは、数字記号の課題との間には 一貫した関連が見られただけで、他の課題との間には孤立した、 一貫性のない関連が見られただけであった。したがって、提案されたモデルが処理速度の測定に対する明らかな特異性をどのように説明するのかは明らかではない。神経炎症は、ANSの調節障害と認知障害の両方に共通する 病態生理学的プロセスの一つである。慢性疲労症候群における認知障害は、特に視床や扁桃体などの皮質 下の脳構造における神経炎症[39]と関連している。これらの構造は、基本的な認知機能、特に注意力や中枢の 自律神経制御に関与していると考えられている。しかし、上記の研究では、自己申告による認知機能の測定 を行っているため、主観的に報告された認知機能の問題と、 慢性疲労症候群における実験室での客観的な認知機能測定との間には、 明確な関係がないため、客観的な認知機能測定との関係 は不明である[9]。

神経認知機能障害は、慢性疲労症候群患者の約95%にみられる 3つの中核症状の1つであることが示唆されている[40] ことを考えると、今回の研究では、慢性疲労症候群における広範な 神経認知機能障害を示す限られたエビデンスしか得られていな いことは、意外に思われるかもしれない。上述のように、主観的に報告された認知障害と客観的 に測定された認知障害との間に関係がないことが、 このような相違の原因となっていると考えられる [9]。実験室での認知測定では、患者の日常生活における 認知障害の程度を十分に把握できない可能性がある。方法論の違いもまた、研究間の所見の相違の潜在的な原因として仮説が立てられている [10]。反応速度を速める必要のある課題は、処理速度の基礎となる (中核となる)欠陥に敏感に反応するため、慢性疲労症候群患者 と対照群との間で差が生じやすいと考えられる。

本研究には、いくつかの制限がある。症状の重症度や教育レベルの測定値は、 認知パフォーマンスに影響を与える可能性があり、 今後の研究で検討すべきである。コホート1と2では、異なるツールを用いて 抑うつ症状を記述しており、我々のプロトコルでは、 段階的なアプローチにより、関連性を考慮することがで きたが、仮説を直接検証することはできなかった。慢性疲労症候群は、主観的な診断基準を持つ異種疾患であるため、慢性疲労症候群の表現型を特徴づける研究が必要である。

結論

本研究では、慢性疲労症候群における認知障害は、示唆されているほど 広範なものではなく、その代わりに、基本的な処理速度の 低下に限定されている可能性があり、他の認知領域(特定の 検査パラメータに依存する)にも影響を及ぼす可能性があ ることが示された。うつ病症状は、これらの障害と関連している可能性があるが、 大うつ病との併存は、それ自体が認知能力の低下の原因ではな い。さらに、本研究では、心拍数の自律神経制御の障害が基礎的処理速度の低下と関連していることが示されたが、これら2つの知見がどのように関連しているのかは不明である。