COVID-19患者におけるセレノシステイン合成の障害は、COVID-19患者における誘導性凝固障害の候補機序として考えられる

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コロナウイルス 食事・栄養素(免疫)

Impairment in selenocysteine synthesis as a candidate mechanism of inducible coagulopathy in COVID-19 patients

2020年12月26日

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33421689/

要旨

凝固障害は、最近、COVID-19の再発性合併症として認識されており、最も典型的には重篤な疾患と関連している。SARS-CoV-2の細胞内潜伏とセレンを関連付ける疫学的、機序論
的、およびトランスクリプトーム的証拠がある。適切な免疫応答、内皮の恒常性、および非血栓性血小板活性化状態を維持する上でのセレノタンパクの重要な役割を考慮し、我々は、前述の生理機能の摂動を介して、セレノシステイン合成の障害は、潜在的に重症で発症したもの以外のCOVID 19患者における凝固症のメカニズムを構成していることを提案している。

キーワード

セレンSARS-CoV-2コアグロパシー内皮血小板

背景

COVID19患者では、静脈血栓症、動脈血栓症、カテーテル血栓症などの血液凝固障害が頻繁にみられる。COVID-19患者の血液学的検査プロファイルは、細胞数、炎症性マーカー、凝固カスケードの異常から構成されている。最後に、抗凝固剤は、SARS-CoV-2感染症において有益であることが証明されている。このように、SARS-CoV-2感染は凝固異常の危険因子とみなされるべきであり、その病態を完全に理解するためには、凝固異常の徹底的な検査が必要である。

COVID-19に関連した凝固異常症に関するいくつかの仮説が提案されている。SARS-Cov-2感染は炎症性メディエーター(サイトカインであるIL-2R、IL-6,IL-10 [1]、TNF-α、バイオマーカーであるプロカルシトニン、フェリチン、C反応性タンパク質[2]など)の過剰な産生を促進し、炎症を促進する環境を構成する。炎症亢進、サイトカインストーム症候群および二次性血球貪食性リンパ組織球症を介した免疫応答の異常は、COVID-19凝固症の重要な構成要素であると推定されている[3]。

間接的な感染介在性内皮機能障害を介した内皮機能の異常は、直接的なウイルスの侵入および傷害と同様に、SARS-CoV-2感染症の病因のよく記述された側面である[4]。内皮機能障害は、内皮の活性化およびトロンビンの生成、線溶の減少[5]および主に活性化された血小板を媒介とする血栓性炎症[6]など、様々な手段によって凝固異常を促進する可能性がある。

重症度にかかわらず、COVID-19を発症した場合の凝固障害の引き金となるSeおよびSelenoproteome摂動の役割を検討した研究はこれまでにない。

仮説

ここで検討された仮説は、SARS-CoV-2によって誘発された細胞のSeホメオスタシスの摂動がCOVID-19凝固症の発現に寄与しているというものである。

仮説の評価

セレンとCOVID-19

COVID-19とSeレベルの臨床的および生化学的相関に関する観察研究は限られている。中国からの最近の疫学研究では、バックグラウンドの地域的なSeの状態とCOVID-19の転帰との間の関連が概説されており、Seレベルが低いほど重篤な疾患と関連している [2]。

観察研究では、COVID 19患者におけるセレン欠乏症の有病率は注目すべきものであり、疾患の重症度に応じて現れることが実証されている [7]。生存者の血清セレンの状態は有意に高く、非生存者とは対照的に、徐々に回復するパターンを示している[7]。

SARS-CoV-2,セレンおよび凝固:提案されたメカニズム

前述のデータとSARS-CoV-2ウイルスのバイオインフォマティクス解析[8]を組み合わせると、Seの欠乏とその結果としてのストレス関連セレノタンパク合成の障害[9]がCOVID-19の発病に関与していると推測するのが妥当である。

第一に、Seは自然免疫と適応免疫の両方の細胞構成要素の能力に有用であることが十分に確立されている[10]。Seの免疫賦活効果およびリンパ増殖効果は、様々な研究で文書化されている。食事によるSeの補給は、健康な成人[11]、高齢者[12]、インフルエンザやポリオウイルスワクチン接種後[13]、[14]と同様に、循環する細胞傷害性リンパ球の明らかな増強と関連している。Se補給された被験者におけるポリオウイルスワクチン接種によるウイルスチャレンジは、産生されるサイトカインによって示される頑健なTh1応答をもたらし、Se補給によるウイルス処理の機能的な結果としてウイルスクリアランスが強化された[14]。Seのリンパ増殖効果の機序的説明として考えられるのは、一方では、細胞増殖に向けた多くの細胞周期制御遺伝子の制御[15]、他方では、IL-2受容体[17]を介した活性酸素によるT細胞受容体シグナル伝達の減衰[16]に起因するT細胞増殖の不能である。上述のSARS-CoV-2感染とSe欠損との間の相関関係を考えると、上記の証拠は非常に重要であり、特にCOVID-19患者におけるリンパ球減少症(CD4+T細胞とCD8+T細胞の両方)は、予後に大きな影響を及ぼす著名な臨床所見であることを念頭に置く必要がある[18]。

Seのステータスが低いHIV-1感染成人におけるNK細胞を介した細胞毒性の低下[19]や、食事によるSe補給の場合のNK細胞活性の亢進[20]が報告されている。このように、ウイルス感染に対する自然免疫系の応答に不可欠なNK細胞の機能は、適切なSeレベルに大きく依存している。

さらに、適切なSeの状態は免疫調節に寄与する。動物実験では、インフルエンザウイルスに感染したSe欠損マウスでは、肺の全細胞数が増加し、肺マクロファージ浸潤の割合が増加し、特定の炎症性サイトカインの発現が増加していることが示されている[21]。さらに、全体的にセレン蛋白質レベルが低下していることを特徴とするトランスジェニックマウスは、コントロールと比較して肺組織でプロ炎症性サイトカインを高レベルで発現していた[22]。さらに、インフルエンザに感染した分化ヒト気管支上皮細胞は、セレン欠乏状態でIL-6レベルの上昇を示した[23]。注目すべきことに、COVID-19患者におけるIL-6レベルの増加は、不利な予後と関連している[24]、[25]、[26]。セレンタンパク質、主にグルタチオンペルオキシダーゼ、セレノプロテインKおよびセレノプロテインPは、ヒトの研究において、炎症[27]および免疫応答[28]の調節と関連しており、このようにして免疫系の過剰で調整されていない操作を防止している。さらに、より低い顆粒球数は、Seを補給した患者で観察されており、著者らは、特異的な免疫応答の二次的な引き金となった非特異的な免疫応答の十分な免疫調節によって説明できるのではないかと推測している[11]。好中球菌は、COVID-19患者では特に予後に重要であるにもかかわらず、まれな所見であることを考慮すると [4], [29]、炎症亢進を調節する上でのSeの役割は最も重要であるかもしれない。

結論として、Seの欠乏は、潜在的に欠陥のある細胞性免疫をウイルスをうまく排除することができないようにし、その結果、免疫応答の調節が不十分になり、COVID-19患者において確立された高炎症の発症につながると推測するのが妥当である [1], [2], [4]。

プロ炎症性フィードバックループの確立を介して制御されていない免疫応答は、おそらく肺実質に損傷を及ぼし [30]、重度のCOVID-19患者で広範囲に実証されている特異的な血球貪食性リンパ組織球症 [31]を誘発する。内皮細胞のSARS-CoV-2直接感染[32](この場合、セレン依存性GPX1はSARS-CoV-2病原性[8]を増強することにより重要な役割を果たす可能性がある)および一般化した過剰なプロ炎症状態によって媒介される内皮傷害は、COVID-19凝固障害[33]に強く関与していることが示唆されている。血小板活性化[34]、線溶体化の停止[35]、[36]、大量のフォン・ウィルブランド因子放出[37]、トロンビン産生の増加[4]、血栓形成につながる不均衡な補体活性化[38]および好中球外細胞トラップ(NETs)形成[39]を含む複数のメカニズムを介して、COVID-19凝固症が引き起こされる可能性がある。したがって、セレノシステイン合成の障害は、調節障害された免疫応答経路を介してCOVID-19凝固障害に寄与する可能性がある。

さらに、前臨床データでは、セレノシステインの欠乏は、抗酸化酵素の合成障害を介して、内皮細胞保護機能の低下[40]、内皮依存性NO合成の減少[41]、血小板の活性化[42]およびプロスタサイクリンの放出[43]につながる内皮機能障害に直接寄与することが実証されている。動脈硬化のサロゲートとしてPWVによって評価される有害な全身動脈機能は、Se欠損と関連している[44]。したがって、Se欠損は内皮の活性化および機能不全に寄与し、炎症性および血栓性環境を促進し[4]、血小板内皮相互作用を調節していることは明らかである[45]。

さらに、COVID-19患者における血小板のトランスクリプトームの変化は、健康なドナーと比較して [46] 、セレンシステイン合成の障害によって部分的に説明されると言われているが、COVID-19患者における血小板のトランスクリプトームの変化は、セレンシステイン合成の障害によって説明される可能性がある。COVID-19患者では、遺伝子発現研究により、ミトコンドリアの機能不全、血小板活性化マーカー(すなわち、P-セレクチンおよびPDGF)の有意な増加[34]、血小板-白血球凝集体(特に、組織因子を発現し、凝固カスケードを誘発する血小板-単球凝集体[34])の著明な上昇、およびMAPK経路シグナル伝達およびトロンボキサン生成によって部分的に媒介される血小板過反応状態が示されている[34], [46]。血小板過反応性は、急性冠症候群(ACS)や脳卒中などの血管閉塞性イベントの病態形成における重要な病態生理学的構成要素であり、有害な予後の一端を担っている[47], [48]。さらに、COVID 19患者は血小板の血栓への寄与度が高く、COVID 19関連血栓形成における血小板活性化の重要性が強調されている[49]。

これまでの研究では、酸化ストレスが血小板活性化の一貫した経路であることが示されている[42]。活性酸素種(ROS)の細胞内濃度の主要な決定因子はグルタチオンペルオキシダーゼであり、Se依存性酵素であるため、血小板の酸化還元バランスおよび血小板活性化と相関している[50], [51]。その結果、酸化還元バランスの主要な決定因子である血小板のグルタチオンペルオキシダーゼのSe依存性合成は、血小板の活性化、凝集[52]、その後の内皮との相互作用[45]、およびSe補給は、グルタチオン-酸化還元状態経路を介して血小板の活性化を調節した[53], [54]に暗示されている。最後に、グルタチオンペルオキシダーゼが過酸化物形成に影響を与えることで、トロンボキサン産生を制御していることが実験で明らかになった[55]。最近の仮説は、血小板のグルタチオンペルオキシダーゼ活性および血小板の酸化還元状態、トロンボキサン代謝経路[55]およびその結果、血小板の活性化が提案されており[54], [53]それらに対するSeの影響を考慮すると、セレノシステイン合成の障害が血小板の機能のこれらの変化の一部に関与している可能性があることを提案するのが妥当であるということである[56]。

したがって、内皮の恒常性を保護し、内皮媒介性の高炎症を防ぎ、内皮の完全性を維持するという血小板の多面的な役割を考慮すると、COVID-19患者におけるセレノシステイン合成の障害は、内皮機能障害、血小板活性化、およびCOVID-19凝固症という悪循環の中のミッシングリンクである可能性があると推測するのが妥当であろう。