アルツハイマー型認知症の記憶障害に対する社会的関係の影響:メカニズム論的研究

社会的交流

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Impact of social relationships on Alzheimer’s memory impairment: mechanistic studies

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5764000/

要旨

アルツハイマー病の特徴は、記憶力や神経細胞の喪失が進行して認知機能が低下し、生活能力に影響を与えるだけでなく、社会や家族の経済的負担となることである。アルツハイマー病は高齢者に多い認知症である。今後30年でアルツハイマー病認知症の患者数は飛躍的に増加し、2030年には世界で7,500万人、2050年には1億3,150万人になると予測されている。

今のところ、どのような薬でも認知症の進行を予防したり、逆行させたりすることができるという十分なエビデンスはない。初期の研究では、社会環境、特に社会的関係が人の行動やメンタルヘルスに影響を与えうることが示されている。孤独とアルツハイマー病発症リスクの相関関係を分析した研究では、孤独な人は孤独ではない人に比べてアルツハイマー病発症リスクが高いことが明らかになった。一方で、精神的に活発に活動し、社会活動に頻繁に参加することで、認知機能の低下を防ぎ、アルツハイマー病の発症を遅らせることができることが報告されている。

本総説では、社会的孤立が認知障害を悪化させるメカニズムや、同種生物との社会的相互作用がアルツハイマー病患者の記憶障害を救済するメカニズムに焦点を当て、ADモデル動物における認知障害の進行に対する社会的行動の影響に焦点を当てた。

キーワード

アルツハイマー病、社会的孤立、海馬、認知、エピジェネティック、BDNF、神経新生

背景

アルツハイマー病の初期症状は、最近起こった出来事を頻繁に忘れることであり、その結果、認知機能が低下し、その人の生活能力に影響を与えるだけでなく、社会や家族の経済的な負担にもなる。アルツハイマー病は、高齢者に最も多い認知症である[1-3]。米国では 2010年には500万人のアルツハイマー病認知症患者がいると推定されている。今後30年で飛躍的に増加し、アルツハイマー協会の報告書(2017)によると1,600万人と予測されている。組織病理学的検査では、アルツハイマー病は典型的には2つのバイオマーカー、すなわちアミロイドβ(アミロイドβ)ペプチドからなる神経斑と、高リン酸化タウタンパク質からなる神経原線維のもつれによって特徴づけられる[4, 5]。プラークや神経原線維性血管のもつれは、グリアの活性化、神経ジストロフィーやシナプスの喪失、ニューロンの死などが原因であることを示すエビデンスが蓄積されている[6]。現在のところ、特定の薬がアルツハイマー病の進行を予防または逆転させることができることが明確に示されていない[7]。これまでの研究では、アミロイドβの脳レベルがアルツハイマー病を発症する患者の記憶障害と相関しており、その原因である可能性があることが示唆されている[8,9]。アミロイド前駆体タンパク質(APP)は、アミロイドβが由来する膜タンパク質である。[10]. APPは、N末端とC末端でβ-セクレターゼとγ-セクレターゼによって切断されてアミロイドβを生成し、細胞外空間に放出される[11, 12]。アミロイドβがシナプス可塑性を損ない、記憶障害を誘発する正確なメカニズムは完全には解明されていない。アミロイドβによって誘発されるシナプスNMDA受容体のエンドサイトーシス[13, 14]とAMPA受容体[15]、樹状突起の減少と細胞骨格ネットワークの破壊[16]、タンパク質(STEP)の活性化[17-19]、および神経細胞のグルタミン酸取り込みの破壊[20]が、罹患した脳領域における基礎的なメカニズムである可能性がある。

軽度認知障害(MCI)では認知能力がわずかに低下するが、その低下は日常活動に支障をきたすほどではない [21]。MCIを持つ人は、年間約10%から15%の割合でアルツハイマー病や他の認知症を発症する可能性が高い[22, 23]。しかし、MCIが必ずしも認知症に進行するとは限らない。臨床試験では、身体運動トレーニングを行うと、アルツハイマー病患者を含む高齢者でも認知機能が改善することが繰り返し示されている[24,25]。一方、高血圧、高コレステロール、精神疾患などの病状や、運動頻度が低く社会活動が少ないなどの生活習慣が認知機能の低下を悪化させる可能性がある。そのため、記憶障害を感じ始めたら、医師の診断と治療を受けることをお勧めする。本レビューでは、主にADモデル動物を用いて、社会的行動が認知機能障害の進行に与える影響に焦点を当てている。

アルツハイマー病患者の認知機能障害を調節する因子

初期の研究では、社会環境、特に社会的関係が人の行動やメンタルヘルスに影響を与えうることが示されている[26]。孤独感とアルツハイマー病発症リスクの相関を分析した縦断的コホート研究では、孤独な生活を送っている人はそうでない人に比べてアルツハイマー病発症リスクが高いことが明らかになった[27]。意外なことに、脳の剖検では、孤独感スコアはアミロイドβ免疫反応性プラークや脳梗塞とは相関しないことが示され、社会的孤立がアルツハイマー病のリスクに直接寄与することに反論し、その根底にあるメカニズムはアルツハイマー病の病理学とは無関係であることが示された[27]。対照的に、ピッツバーグ複合B(PiB)-PET基準を用いて線維性アミロイド負荷を測定した後の研究では、認知的に正常な高齢者において孤独感と皮質アミロイドの上昇との間に相関関係があることが明らかになり、孤独感が前臨床アルツハイマー病に関連する危険因子であることが示唆された[28]。このように、社会的孤立に関連した記憶力低下の根底にある神経生物学的機序はまだ解明されていない。

社会的孤立、他人との交流の欠如は、精神的および心理社会的ストレスの主要な原因と考えられており、神経疾患の有病率の増加に寄与している[29]。また、それは多くの神経心理学的障害の発症だけでなく、罹患率や死亡率のリスクを増加させる[29-32]。げっ歯類では、社会的孤立がアルツハイマー病の動物モデルで記憶障害を悪化させることが繰り返し実証されている[33, 34]。この障害を媒介するメカニズムはまだ完全には解明されていないが、アミロイドβペプチドの産生とタウタンパク質のリン酸化 [35, 36]、抗炎症反応の阻害を伴う酸化ストレスと炎症反応の増加 [37]、脳由来神経栄養因子(BDNF)の減少を含むシナプス可塑性 [39, 40]、および骨髄化 [41] が含まれている可能性がある。社会的孤立はまた、海馬のBDNF遺伝子H3アセチル化およびBDNFタンパク質発現を減少させる可能性がある[42]。社会的孤立によって誘発される不安行動や自閉症様行動は、海馬BDNFの過剰発現によって一様に軽減されることが報告されている[43]。しかし、雌マウスの脳では、大脳皮質のBDNFのmRNAとタンパク質レベルの上昇が、社会的孤立を誘発する不安様行動を媒介しているという対照的な結果が報告されている[44]。ストレス応答の性差や脳領域の違い(大脳皮質と海馬)がこの結果の違いを説明しているのかもしれない。最後に、社会的孤立に起因する攻撃性障害は、抗うつ薬フルオキセチンとエピジェネティックな制御を介してBDNFの発現を回復させることができる再社会化を併用することで逆転することが示された[45]。

我々は、APP/PS1マウスにおける社会的孤立がアルツハイマー病関連の記憶低下をどのように悪化させるかの細胞メカニズムを研究してきた。我々はまず、文脈的恐怖条件付けパラダイムを用いて年齢に依存した記憶能力を構築し、APP/PS1マウスの記憶能力は生後3ヶ月で正常であり、6ヶ月で低下し始めることを実証した。しかし、社会的に隔離されたケージで飼育されたAPP/PS1マウスでは、生後3ヶ月で記憶力が低下し、海馬のアミロイドβ、カルパイン活性、p25/p35比が増加すると同時に、膜関連のp35,GluR1,GluR1 Ser831リン酸化、表面α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸受容体(AMPAR)が減少することが明らかになった[36]。p35に対する抗体を用いた免疫沈降実験を行ったところ、α-CaMKII、GluR1,脳卒中後認知症-95がp35と関連していることがわかった。また、α-CaMKII、GluR1,脳卒中後認知症-95に対する抗体を用いた免疫沈降実験により、これらの分子がp35と関連していることが確認された。このことから、社会的孤立は、アミロイドβレベルとカルパインの活性を上昇させ、その後、p35をp25に変換し、p35,α-CaMKII、GluR1の関連性を低下させ、結果としてAMPA受容体のエンドサイトーシスを引き起こすことで、記憶力の低下を促進していることが提案されている(図1)。

図1 社会的孤立がAPP/PS1マウスの記憶力低下をどのように悪化させるかを示す模式図

私たちは、社会的孤立がカルパインの活性を高め、p35をp25に変換することを提案している。膜関連p35の減少はα-CaMKIIのシナプス分布を減少させ、結果としてAMPARのシナプス除去につながる。

定期的な運動と果物や野菜を豊富に含む健康的な食事は、加齢や アルツハイマー病 に伴う認知機能の低下を防ぐために有益であることが知られている。運動は、海馬や関連する内側側頭葉回路など、学習や記憶に重要な脳領域の生化学的変化を誘導する可能性がある[46]。多国間の生態学的および観察研究からの現在の証拠は、伝統的な地中海式食生活が心血管疾患および慢性変性疾患の発生率の低下という点で健康的な食事のモデルであることを示唆している。地中海式食生活は、豊富な果物、野菜、パン、他の形態の穀物、ジャガイモ、豆、ナッツ、および種子で構成されている。対照的に、肉類を多く含む欧米の食生活パターンは、アルツハイマー病発症のリスクと高い相関がある[47,48]。

以前の研究では、社会的ストレスが交感神経系を活性化し、未熟な炎症性前駆単球の骨髄産生を増加させ、β-アドレナリン受容体拮抗薬によってブロックできることが示された[37]。社会的隔離はまた、スーパーオキシド産生ニコチンアミド・アデノシン・ジヌクレオチドリン酸(NADPH)オキシダーゼ2(NOX2)の発現と免疫反応性のミクログリアを増加させた[9]。社会的孤立によって誘発された行動および病理組織学的変化は、抗酸化剤/NOX阻害剤アポシニンの投与によって改善され、酸化ストレスの増加が社会的孤立の悪影響の根底にあることを示唆している [34, 49, 50]。これらの結果と一致するように、APP/PS1マウスでは、社会的に隔離されたマウスでは、集団収容されたマウスと比較して、γ-セクレターゼ活性、アミロイドβ-40およびアミロイドβ-42のレベルが上昇していることがわかった。N-アセチルシステイン(NAC)は強力な抗酸化物質であり、焦点性脳虚血から脳を保護することが実証されている[50]。NACをマウスに慢性的に投与すると、単離されたAPP/PS1マウスのγ-セクレターゼ活性、アミロイドβ-40およびアミロイドβ-42レベルの上昇が逆転した[51]。NACの抗酸化作用が、社会的孤立に誘発される酸化ストレス(50)γ-セクレターゼ活性の上昇、アミロイドβレベルの上昇を打ち消していると考えられる[52, 53]。

社会的相互作用はBDNFの発現を増加させることでアルツハイマー病患者の記憶障害を救う

BDNF は脳機能に多くの有益な効果をもたらす。例えば、BDNF はシナプス可塑性を増加させ、神経新生や認知機能を向上させる [54]。対照的に、BDNF とその受容体であるトロポミオシン関連キナーゼ B(TrkB)の減少は、加齢による認知機能の低下に寄与する [55,56]。薬物依存性初回エピソードうつ病性障害患者の血清BDNFレベルは、健常対照者と比較して有意に低かった [57]。BDNFのタンパク質およびmRNAレベルの低下は、死後アルツハイマー病サンプルおよびMCI患者の海馬で認められた[58-60]。高齢ラットや霊長類では、BDNF の投与は加齢に伴う遺伝子発現の擾乱に有益な効果をもたらし、加齢に伴う認知機能障害を改善した [61]。さらに、低分子TrkBアゴニストである7,8-ジヒドロキシフラボン(7,8-DHF)をアミロイド前駆体タンパク質(APP)トランスジェニックマウスに全身投与したところ、シナプス減少と記憶障害が改善された[62-65]。

臨床医や医学的報告では、強い社会的接続を維持すれば、認知機能の低下のリスクを軽減し、アルツハイマー病の発症を遅らせることができるとよくアドバイスされている[66, 67]。実際、頻繁な社会活動とより良い認知機能との関係は確立されている[66-68]。しかし、社会的・感情的な影響の背後にあるメカニズムはほとんど知られていない。私たちは、会社を持つことがADマウスの認知機能に有益な効果をもたらすのではないかという仮説を調査した。実際、APP/PS1マウスでは、会社との交流が多い方が記憶課題の成績が良いことが示された。

樹状突起棘の安定性の経験的変化が長期記憶の維持のメカニズムとして機能している。私たちは、ADマウスの記憶力の向上には、コ・ハウジングによる海馬の樹状突起密度の増加を伴うことを明らかにした(図2)。さらに、海馬の歯状回(DG)におけるBDNFの発現増加とそれに続く神経新生が、共同収容の有益な効果を媒介していることを明らかにした[65]。

図2 ADマウスの海馬CA1ニューロンの棘突起密度を増加させるコンスペシフィックとの共棲

コンスペシフィックとの共同ハウジング後のコントロール、メモリ未改良およびメモリ改良ADマウスの海馬CA1ニューロンからの代表画像(a)とゴルジ体染色(b)の統計解析。***p < 0.001 vs. メモリ改善されていない


これらの結果は最近のコホート研究と一致している。Salinasらは、年齢と性別をコントロールした3294人の参加者の中で、交友関係が多い参加者は血清BDNF値が高く、認知症リスクが低いことを明らかにした[69]。同様の結果は、初期の社会的豊かさの一形態である共同巣(CN)で飼育されたげっ歯類でも観察された。これらのマウスでは、脳内のBDNFレベルが高くなっていた [70]。

海馬のBDNFはげっ歯類の神経新生、シナプス可塑性、行動を調節することが知られている[71-73]。海馬の神経新生は、環境濃縮や運動などの環境因子によって調節されることが知られている[74]。例えば、運動は社会的孤立によって誘発される認知能力の障害を改善し、海馬BDNFの減少を改善する[75]。半年間のランニングホイールを用いたげっ歯類の収容[76]と運動[77]は、年齢に依存した神経新生と認知の低下を部分的に逆転させることができる。

APP/PS1マウスのコハウジング誘発性認知機能低下の逆転に海馬の神経新生が重要な役割を果たしているかどうかを調べるために、細胞増殖ブロッカーである酢酸メチルアゾキシメタノール(MAM)を使用した[78]。海馬DGの神経新生をブロックすることで、APP/PS1マウスの記憶障害のコハウジング誘発性回復が抑制されることを発見した[65]。

我々はさらに、コハウジング誘発性記憶障害の反転における新生児ニューロンの役割を調べた。ジフテリアトキシン受容体(DTR)をコードするレトロウイルスベクターを歯状回に注入し、有糸分裂ニューロンにタグを付けて標的化し、その後のアブレーションに用いた [79, 80]。ジフテリアトキシン(DT)が受容体に結合すると、DTRを持つ有糸分裂ニューロンはアポトーシス細胞死を起こした。また、DT投与によりDG内のBrdU+/NeuN+細胞が有意に減少し、コハウジング後の記憶の改善は消失した。これらの結果から、APP/PS1マウスの記憶障害の回復には海馬DGの神経新生が必要であることが示唆された。

社会的相互作用によるBDNF発現のエピジェネティック制御

エピジェネティック機構とは、遺伝子配列を変化させることなく、遺伝子発現を制御的に変化させることを指す[81-83]。このような効果により、生物は環境変化に迅速に適応し、遺伝子発現の安定した変化とともに多様な生物学的プロセスを制御するための分子機構を持つようになる[84]。エピジェネティックな改変は、一般的にヒストンのアセチル化を介したクロマチンリモデリングや、DNAの直接メチル化によって制御されている。ヒストン末端のアセチル化を介したクロマチンリモデリングは、コンパクトなクロマチン構造を変化させ、転写機械が転写開始部位にアクセスすることを可能にする[85, 86]。逆に、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)は、コアとなるヒストン蛋白質からアセチル基を除去することでクロマチンを凝縮させ、転写を抑制する。HDACタンパク質は、立体構造、基質特異性、および酵母オリジナル酵素とのDNA配列相同性に基づいて4つのクラスに分類される。クラスI、II、およびIVは古典的なHDACに属し、その活性はトリコスタチンA(TSA)によって阻害されるのに対し、クラスIIIのHDACは、酵母のSir2タンパク質と配列類似性を持つNAD+依存性タンパク質のファミリーである[87]。クラスIのHDACであるHDAC2は、BdnfプロモーターIVを含む多数のシナプス可塑性関連遺伝子のプロモーターに局在しており、ここでヒストン基質を脱アセチル化し、遺伝子転写をネガティブに制御している[88, 89]。その結果、HDAC2のノックダウンやHDAC阻害剤による治療は、シナプス遺伝子の発現、長期的なシナプス可塑性、記憶保持を促進する[88-91]。

自主的な輪行や環境濃縮は、げっ歯類の海馬におけるBDNF遺伝子の発現を増加させることが示されている[92-97]。マウスのBDNF遺伝子は、BDNFタンパク質のための複数の5′のノンコーディングエクソンと1つの3′のコーディングエクソン(エクソンIX)を含んでいる[98]。ノンコーディングエクソンは代替スプライシングを受け、エクソンIXに結合して、異なる細胞タイプや異なるニューロン活動による転写を微調整するための複数のエクソン特異的BDNF転写物を生成する。これまでの研究では、運動はメチル-CPG結合タンパク質2(MeCP2)のリン酸化を誘導することでDNAの脱メチル化を刺激し、その結果、リン酸のBdnfプロモーターからの解離を引き起こし、ラット海馬でのBdnf転写につながることが示されている[99]。さらに、クロマチン免疫沈降法により、運動はヒストンH3のアセチル化を増加させ、HDAC5のmRNAとタンパク質レベルを低下させることが明らかになった。同様に、濃縮環境に3-4週間収容したマウスでは、海馬におけるBDNFのmRNAの著しい増加が観察された。これに対応して、濃縮環境では BDNF P4 プロモーターでのヒストン H3 リジン 9 (H3K9) トリメチル化と BDNF P3 および P4 プロモーターでのヒストン H3 リジン 27 (H3K27) トリメチル化が減少し、海馬でのヒストンメチラーゼおよびデメチラーゼの発現はそのまま残されていた [100]。

死後の研究では、アルツハイマー病患者ではBDNFの発現が低いことが報告されている[57, 101]。アミロイド線維の注入はHDAC2の発現とBdnfエクソンIVのプロモーター領域への占有を有意に増加させ、ヒストンH3の脱アセチル化とBDNF発現の抑制をもたらした[102, 103]。我々は、マウス海馬におけるコハウジング誘発記憶改善に伴うエピジェネティックな変化を調べた。その結果、コハウジング後の記憶改善マウスでは、HDAC1ではなくHDAC2のレベルが、対照マウスや記憶改善していないAPP/PS1マウスに比べて有意に低いことがわかった。また、Hdac2をノックダウンすると、コハウジング後の凍結反応が高くなった。逆に、Hdac2の過剰発現はコハウジング誘発記憶改善をブロックした。BdnfエクソンIV mRNAのレベルは、Hdac2のノックダウン後に有意に増加した。ChIPアッセイの結果、記憶改善マウスのBdnfエクソンIVのプロモーター領域におけるHDAC2の占有率は減少したが、記憶改善マウスと対照のAPP/PS1マウスでは減少しなかった。一貫して、BdnfエクソンIVのプロモーター領域では、Lys9上のヒストン3(H3K9)とLys12上のヒストン4(H4K12)のアセチル化が有意に増加していた[104]。これらの結果は、HDAC2の占有率が低下し、BdnfエクソンIVのプロモーター領域におけるヒストンH3K9およびH4K12のアセチル化が増加した結果、コハウジング後にHDAC2の発現が低下することを示唆している。これは海馬でのBDNF発現の増加をもたらし、記憶力を向上させる(図3)。この考え方をさらに裏付けるものとして、統合的ゲノミクスアプローチを用いてシナプス可塑性遺伝子へのHDAC2のリクルートを媒介するタンパク質を調査した山川らの研究がある[105]。彼らは、Sp3とHDAC2が相互作用して遺伝子発現を抑制し、シナプス可塑性をネガティブに調節することを実証している。

図3 コ-ハウジングがAPP/PS1マウスの記憶力低下を逆転させる方法を示す模式図

我々は、コーハウジングがHDAC2の発現を低下させ、BdnfエクソンIVのプロモーター領域におけるHDAC2の占有率を低下させ、その結果、アセチル化ヒストンH3K9とH4K12のレベルを増加させることを提案している。これは、記憶力を向上させる海馬における BDNF mRNA およびタンパク質の転写および翻訳の増加につながる。参考文献[65]より改変


ニューロトロフィンファミリーはBDNFの他に、神経成長因子(NGF)ニューロトロフィン3(NT3)ニューロトロフィン4/5(NT4/5)で構成されていることが指摘されている[106]。メイナート基底核では、NGFレベルの低下がアルツハイマー病の神経変性と関連していることが示されており、NGFによる治療により認知能力が改善されている[107]。また、NGFをグラフトした自家線維芽細胞を用いたNGF遺伝子治療試験では、アルツハイマー病患者の神経細胞応答が増加したとされている[108]。したがって、社会的相互作用によるNGF発現のエピジェネティックな制御については、さらなる研究が必要である。

おわりに

蓄積されたエビデンスは、ヒトとマウスの両方が孤独であったり、孤立して生活している場合、アルツハイマー病を発症するリスクが高いことを示唆している。一つのメカニズムは、社会的ストレスによって誘発されたアミロイドβおよびカルパイン活性の増加によって説明することができ、それはp35のp25への変換とp35,α-CaMKII、およびGluR1の関連性の低下をもたらし、その結果、シナプス膜からAMPA受容体の除去をもたらす。対照的に、ADマウスは、コンシフィクスを伴って相互作用すると、認知機能を改善することができる。HDAC2のレベルの低下だけでなく、BdnfエクソンIVのプロモーター領域におけるHDAC2の占有率の低下が、基礎的なメカニズムである可能性が高い。HDAC2阻害剤を用いた治療やHDAC2の直接ノックダウンは、ADマウスの認知機能の低下を回復させることが可能である。このように、HDAC2を標的とした治療やHDAC2-Sp3結合の阻害は、アルツハイマー病発症に対する可能性のある戦略であると考えられる。

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