コレステロールトランスポーターABCA1に対する天然物の影響

強調オフ

ハーブ脂質代謝

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Impact of natural products on the cholesterol transporter ABCA1

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31805338/

要旨

民族薬理学的関連性。世界のさまざまな国や地域で、伝統医学は、胸痛や肝臓の不定愁訴を含む様々な疾患の治療に使用されてきたし、今でも使用されているが、それらは脂質とコレステロールのホメオスタシスの変化とリンクすることができることがわかっている。ATP 結合カセット トランスポーター A1 (ABCA1) はコレステロール代謝に不可欠な役割を果たしているので、その調節は伝統的なレシピの経験豊富な利益の責任の分子メカニズムの 1 つである可能性がある。ABCA1の発現を調節する伝統医学の天然物の同定に向けて、精力的な研究活動が行われている。

レビューの目的

このレビューでは、ABCA1発現に影響を与える民族薬理学的に使用されている植物、真菌または海洋源に由来する天然物を調査し、将来の研究のための参考資料を提供する。

材料と方法

伝統医学に由来する天然化合物によるABCA1発現制御に関する情報を古書、現代書、マテリアメディカ、電子データベース(PubMed、Google Scholar、Science Direct、ResearchGate)から抽出した。

結果

伝統医学、特に漢方薬(TCM)に由来する60種類以上の天然化合物が、試験管内試験および生体内試験の異なるモデル(コレステロール流出やアテローム性動脈硬化動物モデルなど)でABCA1発現を調節することが報告されている。これらの活性化合物は、ポリケチド、テルペノイド、フェニルプロパノイド、タンニン、アルカロイド、ステロイド、アミノ酸等のクラスに属する。いくつかの化合物は、生体内試験で非常に有望に見えるが、これらの化合物は、ABCA1に関連する疾患の動物モデルまたは臨床研究でさらに調査する必要がある。

結論

伝統医学からの天然物は、ABCA1の発現を調節する化合物のための大きな有望なプールを構成し、したがって、動脈硬化やアルツハイマー病のようなコレステロール代謝に関連する疾患を予防/治療する可能性がある。多くの場合、これらの天然物の分子機構はまだ解明されていない。

キーワード

ABCA1; 天然物; マクロファージ; 動脈硬化; 心血管疾患; コレステロール代謝

1. 序論

1.1 ATP結合カセットトランスポーターA1(ABCA1

ABCA1遺伝子は、元々ABC1と命名され、PCRベースのアプローチにより同定され、1994年に初めてクローニングされた(Luciani et al 1994)。ヒトABCA1タンパク質は、ATP依存性の膜結合輸送タンパク質であり、2,261個のアミノ酸を含み、分子量は254 kDaである(図1)。このトランスポーターは、細胞内のコレステロールおよびリン脂質の流出(Phillips, 2014; Yokoyama, 2006)および高密度リポタンパク質(HDL)生合成(Brunham er al)。 それに加えて、ABCA1は、リン脂質のトランスロケーション(QuaziおよびMolday 2013)と同様に、様々な基質(例えば、α-トコフェロール(Oram et al 2001)apoE(Von Eckardstein et al 2001)およびインターロイキン(IL)-1β(Zhou et al 2002))の輸送に不可欠な役割を果たすことが示されている。また、ABCA1は低分子薬物トランスポーターとしても機能することが示唆されている(Gillet et al 2004)が、さらなる肯定的な研究が必要である。ABCA1を介した逆コレステロール輸送(RCT)は、末梢組織からHDLに過剰なコレステロールを移動させ、最終的に胆汁酸合成および排泄のために肝臓に移動させる重要なプロセスであり、抗動脈硬化性であると考えられている(Wang and Tontonoz, 2018)。したがって、アテローム性動脈硬化症だけでなく、アルツハイマー病などのコレステロールの恒常性の低下に関連する障害と戦うために、ABCA1の発現を調節する分子機構を理解し、その豊富さを増加させるための集中的な研究が行われている(Koldamova et al 2014; Wang and Tontonoz 2018)。

図1. ヒトABCA1のトポロジカル図。ヒトABCA1膜トポロジーに関するいくつかの研究(Bungert et al 2001;Qian et al 2017)に基づいてモデル化した

ECD、細胞外ドメイン;EH、細胞外らせん;IH、細胞内らせん;NBD、ヌクレオチド結合ドメイン;PEST、プロリン、グルタミン酸、セリンおよびスレオニンに富むドメイン;R、調節ドメイン;TMD、膜貫通ドメイン。


ABCA1トランスポーターの発現は、転写レベル、転写後レベル、および翻訳後レベルで制御され得る。転写レベルでは、ABCA1の発現は、主に、肝臓X受容体(LXR)レチノイドX受容体(RXR)レチノイン酸受容体(RAR)およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)などの核内受容体によって制御される。LXRは、ABCA1のプロモーター内のダイレクトリピート4エレメント(DR4,4ヌクレオチド間隔のダイレクトリピート核内受容体結合部位)に、その寛容なヘテロ二量化パートナーであるRXRとともに結合し(Edwards et al 2002)ABCA1の発現をポジティブに調節する(Song et al 1994)。同様に、RARもまた、RXRとヘテロ二量体を形成し、プロモーター結合後にABCA1発現を増加させる(Soprano et al 2004)。PPARαおよびγは、LXRα遺伝子の転写を活性化することにより、間接的にABCA1遺伝子の転写を刺激することが示された(Chawla et al 2001;Costet et al 2003)。これらの核内受容体によるABCA1発現の調節は、いくつかのレビューにまとめられている(Edwards et al 2002;Hiebl et al 2018;Mutemberezi et al 2016;OramおよびHeinecke 2005)。さらに、IL、インターフェロン(IFN)および腫瘍壊死因子(TNF)などのサイトカインは、ABCA1遺伝子発現に対して抗腫瘍効果を発揮することが示されている(Zarubica et al 2007)。

マイクロRNA(miRNA)は、ABCA1 mRNA転写物の3′-非翻訳領域(3′-UTR)の相補的な配列に結合し、RNAの不安定化または翻訳抑制を引き起こすことにより、ABCA1の転写後制御に関与している(Ambros,2004;Bartel,2009)。現在までに、ABCA1遺伝子の3′-UTRは、miRNA-9-5p(D’Amore et al 2018)miRNA-33aおよびb(Rayner et al 2010)miRNA-106b(Kim et al 2012)miRNA-148a(Goedeke et al 2015)miRNA-183(Sarver et al 2010)などの複数のmiRNAによって直接標的化されていると考えられている。また、ヒト抗原R(HuR)(Ramirez et al 2014)やヌクレオリンなどのRNA結合タンパク質(RBP)もABCA1遺伝子の3′-UTRに直接結合し、その発現を調節している。さらに、>200ヌクレオチドを含み、タンパク質をコードする明らかな機能を持たないRNAの大きなサブグループであるロングノンコーディングRNA(lncRNA)は、転写レベルまたは転写後レベルでのABCA1タンパク質発現の調節において非常に重要な役割を果たしている。lnc-HC(Lan et al 2016)RP5-833A20.1(Hu et al 2015)およびMeXis(Sallam et al 2018)を含む新規に同定されたlncRNAは、ABCA1発現を調節することが報告された。

翻訳後レベルでは、ABCA1のタンパク質安定性は、プロテアソーム系(Hsieh et al 2014)リソソソーム系、カルパイン(チオールプロテアーゼ)系によって制御されている(Aleidi et al 2015;小倉 et al 2011;横山 et al 2012)。また、プロリン、グルタミン酸、セリン、スレオニンを豊富に含むABCA1タンパク質の第1の細胞内ループにある配列(アミノ酸1283〜1306)(PESTモチーフ)(図1)が、ABCA1の分解を促進することが示された(Wang er al)。 これに対して、PDZタンパク質(PDZドメインを含むタンパク質)であるα1-シントロフィン、β1-シントロフィンは、ABCA1タンパク質のPDZ結合モチーフに結合することで、ABCA1の分解を遅らせ、ABCA1の半減期を延長することが示されている(Munehira et al 2004;奥平 et al 2005)。

1.2 天然物:ABCA1を制御する分子の発見源

天然物は、新薬のリード化合物を発見するための有望なソースである。合成化合物と比較して、天然物は大きな構造的多様性を示し、生物学的活性の広い範囲をカバーしている。それらは、潜在的な標的分子と相互作用するために進化の圧力の下で進化してきたものであり、それがそれらの良好な薬物動態プロファイルを説明する可能性がある(レビューは、(Hiebl et al 2018))。天然物には、植物由来の化合物だけでなく、真菌類および海洋由来の化合物も含まれる(reviewed in (Dias et al 2012))。Craggらによると、既存の高等植物の約6%しか薬理学的に調査されておらず、まだ多くの未踏の可能性があることが強調されている(Cragg and Newman, 2013)。

伝統的な中国医学(TCM)伝統的なアフリカ医学、古代イラン医学、イスラム医学など、世界の様々な国や地域の伝統医学は、様々な疾患や病気の治療に今でも成功し、容易に使用されている。その中でもおそらく最も著名な伝統医学は中医学であり 2000年以上の歴史を持っている。動脈硬化などの脂質性疾患は、古代の伝統医学の理論ではそのような疾患とは呼ばれていない。しかし、漢代(紀元前206年~西暦220)の『黄帝内カノン』(中国名:黄迪寧経)や、西暦219年に張忠景が著した『金匱要略』(中国名:Jin Kui Yao Lüe Fang Lun)writttenなど、歴史的な中医学の教科書には心臓病に関する記録がいくつか残っている(Wang, C. er al)。 これらの古医書における心臓病の記述は、胸の痛み、肩の後ろの痛み、息切れ(特に横になっているとき)を指しており、動脈硬化性心血管系疾患(心血管疾患)に関連している可能性がある。現在、狭心症、心筋梗塞、脳卒中の典型的な症状の治療には、多くの中医学や処方が用いられており(Wang, C. et al 2018)多くの場合、分子機構や生理活性原理の知識がないまま使用されている。これらの伝統的な薬は、おそらくABCA1を標的としたコレステロールの恒常性を媒介することによって、心臓病に対する治療効果を示している。また、ABCA1は、癌、糖尿病、アルツハイマー病などの他の多くの疾患にも関与している(Koldamova et al 2014; Smith and Land 2012)。これらの疾患の典型的な症状/症状の治療に使用される天然物および伝統的な薬もまた、それらがABCA1発現を調節することが判明した場合には、それらがこのコレステロールトランスポーターを介してそれらの効果を媒介する可能性があるので、このレビューに含まれている。

我々のレビューでは、民族薬理学的に使用されている植物、真菌、または海洋資源に由来する天然物の概要を提供し、ABCA1の発現を調節し、その結果、コレステロールの恒常性の乱れに関連した疾患に影響を与える可能性がある。また、可能であれば、これらの化合物によるABCA1の発現調節の分子機構についても検討している。

2. ABCA1発現に影響を与える天然物

本節では、さまざまなモデルにおけるABCA1発現を制御する天然物を概説する。これらの天然物を生合成経路と化学構造(ポリケチド、テルペノイド、フェニルプロパノイド、タンニン、アルカロイド、ステロイド、アミノ酸など)に応じて分類した。これらのABCA1発現を調節する天然物とその調節機構を表1と図2にまとめた。

図2. 転写、転写後、翻訳後レベルでの天然物によるABCA1タンパク質発現のプレオトロピック制御

 

2.1 ポリケチド

2.1.1 フラボノイド

フラボノイドは、伝統医学に広く存在する15個の炭素原子を持つ植物や真菌類の二次代謝物の一群である。

2.1.1.1 アルピネチン

生姜は伝統的に肝臓の不調を治療する薬として用いられてきた(Shukla and Singh, 2007)。アルピニア・カツマダイ・ハヤタをはじめとするショウガ科のメンバーに含まれるフラボノイドは、アルピネチン(7-ヒドロキシ-5-メトキシフラバノン)であり、抗炎症作用を含む様々な生物学的活性が報告されている(Huo et al 2012; Jiang et al 2015; Liu et al 2007)。THP-1マクロファージおよびヒト単球由来マクロファージ(HMDMs)を用いた研究では、アルピネチン処理はPPARγ、LXRαおよびABCA1のmRNAおよびタンパク質レベルを増加させた。ノックダウン実験により、PPARγおよびLXRαがアルピネチンの効果に関与していることが示された(Jiang et al 2015)。

2.1.1.2 アントシアニン(シアニジン-3-O-β-グルコシド、ピオニジン-3-O-β-グルコシド

アントシアニンは、フラボノイドの非常に広く分布するグループであり、多くの果実、例えば、Panax quinquefolius L.(北アメリカの高麗人参)のベリー、その民俗学的用途は高麗人参に非常に類似している(Nabuurs et al 2017)の色に責任がある。両植物は、心血管疾患の治療に使用されてきた(Zhou er al)。 さらに、アントシアニンの消費量の増加は、心血管疾患sのリスクの低下を含む正の健康効果と繰り返し相関している(Review in (Wallace, 2011))。マウス腹膜マクロファージ(MPMs)において、シアニジン-3-O-β-グルコシド(Cy-3-g)とピオニジン-3-O-β-グルコシド(Pn-3-g)の両方が用量依存的にABCA1遺伝子の発現とタンパク質の発現を誘導した。さらに調べたところ、LXRとPPARγの転写活性、およびLXRαとPPARγのmRNAレベルが上昇していることが明らかになった(Xia er al)。

2.1.1.3 バイカリン

例えば高血圧症の治療に用いられてきた漢方薬Radix Scutellariae(中国名:黄琴)は、Scutellaria baicalensis Georgiの乾燥した根からなる(Zhao, Q. er al)。 この生薬に存在する主要なフラボノイド配糖体であるバイカリンは、抗炎症作用から抗酸化作用、抗虚血作用に至るまで、様々な生物学的活性を有する(Jung et al 2008;Krakauer et al 2001;Yu et al 2016;Zhao et al 2005)。バイカリンはPPARγの活性化剤として作用することが示されている(Lim et al 2012)。動脈硬化のウサギモデルを用いて、Heら(He, X.W. et al 2016)は、バイカリンが頸動脈における動脈硬化性病変の大きさおよび脂質蓄積を減少させることができることを示した。THP-1マクロファージを用いた更なる研究において、著者らは、バイカリンがPPARγ、LXRαおよびABCA1の発現をmRNAおよびタンパク質レベルの両方で増加させることを明らかにした。Heらと同様に、YuらもTHP-1マクロファージにおけるバイカリン処理によりPPARγおよびLXRαタンパク質レベルが増加したことを示した(Yu et al 2016)。

2.1.1.4 クリシン

クリシン(5,7-ジヒドロキシフラボン)は、多くの植物に存在し、例えば、胃腸に関連する様々な病態のために南米の伝統的な薬として使用されてきたPassiflora caerulea Lに含まれている(Anzoise et al 2016)が、蜂蜜およびプロポリスにも含まれている(Mani and Natesan, 2018)。クリシンは、抗糖尿病性、抗炎症性、抗酸化性、抗発熱性を有することが報告されている(Ahad et al 2014;Anandhi et al 2014;Li et al 2014;Mantawy et al 2014;Rehman et al 2013)。クリシンがPPARγのアクチベーターとして作用し得ることが示されている(Feng et al2014)。RAW264.7細胞において、クリシンはPPARγを活性化し、PPARγ、LXRαおよびABCA1のmRNAレベルを増加させた(Wang, S. et al2015)。

2.1.1.5 ヘスペレチン

ヘスペレチンは、TCMミカンの皮(中国名:陳皮、Citrus reticulate Blancoおよびその栽培物の乾燥成熟果皮)に存在するフラボノイドであり、胃の病気を治療するために一般的に使用されてきた(Zhang er al)。 高コレステロール血症ラットにおいて、ヘスペレチンは、血漿コレステロールのレベルを低下させることができた(Lee et al 1999)。ヘスペレチンは、LXRE(LXR応答エレメント)およびABCA1プロモーターの活性を用量依存的に増加させた(Iio et al 2012)。ヘスペレチンがヒト骨肉腫細胞株においてPPARγを活性化し得ることが以前に発表された(Liu er al)。 別のルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイでは、THP-1マクロファージにおいてLXRに加えてPPARγもヘスペレチンによって活性化されることが示された。同じ細胞株を用いた更なる実験では、ヘスペレチンはABCA1のmRNAとタンパク質の両方のレベルを増加させた(Iio et al 2012)。

2.1.1.1.6 イリステクトリゲニン

イリステクトリゲニンBは、東アジア固有の低木であるベラムカンダチネンシス(L. Redouté)から単離された成分である。ベラムカンダチネンシスは抗炎症作用を有することから利用されてきた(Jun et al 2012;Yamaki et al 1990)。Junらは、イリステクトリゲニンBの濃度依存的にLXRαとLXRβの両方を活性化することを示した。RAW264.7マクロファージにおいて、それはABCA1 mRNAの発現を誘導した(Jun et al 2012)。特筆すべきことは、論文の著者は常に本文中でイリステクトリゲニンBを参照しているが、描かれている構造はイリステクトリゲニンAであることである。

2.1.1.7 プエラリン

プエラリンは、高血圧に有用であると思われるTCM Radix Puerariae lobatae(中国名:Ge Gen)Pueraria lobata(Wild.)Ohwiの乾燥根に存在する(Zhang er al)。 プエラリンは、THP-1 由来のマクロファージにおける ABCA1 mRNA とタンパク質レベルを増加させた。プエラリンは用量依存的にコレステロールの排出を増加させ、LXRαとPPARγのmRNAとタンパク質の両方のレベルをアップレギュレートした。著者らはさらに、プエラリンはAMP活性化キナーゼ(AMPK)の発現を増加させることなく、AMPKのリン酸化を増加させることを示した。異なる阻害剤を用いて、プエラリンはAMPK-PPARγ-LXRα経路を介してABCA1に対する効果を媒介していると結論づけた。プエラリンは、miRNA-7のレベルを低下させ、セリン/スレオニンキナーゼ11としても知られる肝キナーゼB1のmRNAおよびタンパク質レベルを増加させ、リン酸化によりAMPKを活性化させた(Hawley et al 2003;Woods et al 2003)。さらに、プエラリンはmiRNA-7,肝キナーゼB1,AMPK-PPARγ-LXRα-ABCA1経路が関与するカスケードを介してコレステロールの流出に効果を発揮することが示された(Li et al 2017)。

2.1.1.8 シリマリン(イソシリビンA、シリビンB、シリクリスチン、イソシリクリスチン及びタキシフォリン

フラボノリグナンの混合物であるシリマリンは、ミルクアザミとしても知られる薬用植物Silybum marianum (L.) Gaertnの種子に由来し、古くから主に肝・胆道疾患の治療に用いられてきた(Post-White er al)。 シリマリンの主成分は、7つのフラボノリグナン:シリビンA、シリビンB、イソシリビンA、イソシリビンB、シリジアニン、シリクリスチン、イソシリクリスチン、およびフラボノイドのタキシフォリンである((Polyak et al 2013)でレビュー)。シリマリンの肝保護活性および低コレステロール血症効果を示唆するいくつかの研究がある(((Krecman et al 1998年;Polyak et al 2013;SkottovaおよびKrecman、1998)にレビューされている)。THP-1 由来のマクロファージでは、イソシリルビン A はアポリポ蛋白質 A-I (apoA-I) を介したコレステロールの流出を促進し、EC50 は 4.1 µM でした。さらに調べたところ、イソシリルビンAはABCA1タンパク質の発現を増加させたことが明らかになった。シリマリンの他の成分であるシリビンB、シリクリスチンおよびタキシフォリンもまた、THP-1マクロファージにおけるABCA1タンパク質発現を増強した(Wang, L. et al 2015)。興味深いことに、イソシリルビンAはPPARγを部分的に活性化したが、シリルビンB、シリルクリスチン、イソシリルクリスチンおよびタキシフォリンは、この核内受容体上で不活性または阻害された(Pferschy-Wenzig et al 2014; Wang, L. et al 2015)。

2.1.1.9 オウゴニン

別のフラボノイドであるオウゴニンは、薬用植物であるScutellaria baicalensis Georgiにも含まれてた。J774.A1マクロファージでは、オウゴニンはoxLDLによって誘導される脂質の蓄積を減少させた。同じ細胞株では、オウゴニンでの処理は、コレステロールの流出とABCA1タンパク質レベルの用量依存的な増加をもたらした。ABCA1を機能性阻害剤または中和抗体で阻害すると、脂質蓄積に対するオウゴニンの効果が逆転し、ABCA1の関与が示唆された。さらに詳細に調査したところ、オウゴニンによるABCA1のタンパク質安定性の向上が認められたが、mRNAレベルは影響を受けなかった(Chen et al 2011)。ABCA1のリン酸化状態はその安定性に影響を与えることから(Hu er al)。 その結果、オウゴニンはABCA1のSer/Thr部位でのリン酸化を時間依存的に減少させた。さらなる実験では、オウゴニンがABCA1とプロテインホスファターゼ2B(PP2B)との相互作用を60分まで増加させることが示された。PP2B の阻害は、マクロファージにおける ABCA1 タンパク質発現、ABCA1 脱リン酸化、脂質蓄積に対するオウゴニンの効果を有意に減少させ、PP2B の重要な役割を示唆している (Chen et al 2011)。

2.1.1.10 ルテオリン

植物界に非常に広く存在するフラボンはルテオリンであり、セロリ、ニンジン、ピーマンなどの食品または香辛料に含まれているだけでなく、急性心筋梗塞および肝炎の治療に伝統的なアジア医学で使用されているReseda odorata L.のような薬用植物にも含まれている(Xiong et al 2017)。ルテオリンの記載された生物学的活性は、抗炎症から抗がん剤および抗菌活性までの範囲であり、とりわけ((Lopez-Lazaro, 2009)でレビューされている)。ルテオリンは、RAW264.7マクロファージにおける脂質蓄積を減少させた。ABCA1 タンパク質レベルは oxLDL 処理した RAW264.7 細胞で減少し、その後のルテオリン処理で有意に増加した。本研究の著者らは、さらに、ルテオリンがoxLDLによって増加したアポトーシスを減少させることを示すことができた。さらに、このマクロファージ細胞株では、oxLDLはオートファジーを誘導し、これはルテオリンによってさらに増強された。著者らは、脂質蓄積の減少、ABCA1タンパク質レベルの増加、およびルテオリンが提供するアポトーシス速度の低下は、オートファジーの活性化に依存していると結論づけた。

2.1.1.11 クワノンG

クワノンGは、様々な肺疾患の治療に伝統的に使用されてきた薬用植物Morus alba L. (Nomura et al 1982)の根の樹皮に含まれることができる(Min et al 2019)。クワノンGは、抗炎症活性および神経保護活性のような多数の生物学的活性を発揮するフラボン誘導体である(Jin et al 2019; Kuk et al 2017; Lee et al 2014)。RAW264.7マクロファージにおいて、kuwanon Gでの処理は、ABCA1のmRNAおよびタンパク質レベルを増加させた。それは、単独で、そしてoxLDLとの共処理でより顕著にLXRαタンパク質レベルを有意に増加させた。また、oxLDLはNF-κB p65リン酸化を増加させ、NF-κBインヒビターα(IκBα)分解を減少させたが、これはクワノンGとの共処理により回復した。高脂肪食を摂取した apoE-/-マウスでは、血清中の総コレステロール値とLDLコレステロール値、大動脈洞の病変部がクワノンGにより減少し、動脈硬化性プラークの脂質沈着が減少した。病変部では、クワノンGはマクロファージの含有量を減少させたが、平滑筋細胞やコラーゲンの含有量には影響を与えなかった(Liu er al)。

2.1.1.12 ケルセチン

リンゴやベリー類のような多くの果物や野菜に含まれるフラボノイド(Anand David et al 2016)は、肺の炎症や気管支炎の治療に使用される陽陰清飛湯(Yang-Yin-Qing-Fei-Tang)のような多くの薬用植物や伝統的な処方にも存在するケルセチンである(Li er al)。 研究では、ケルセチンが冠動脈性心疾患からの死亡率を低下させ、抗酸化活性および抗炎症活性を発揮し得ることが報告された(レビューされた(Bischoff, 2008; Peluso, 2006))。いくつかの研究は、ケルセチンがマクロファージからのコレステロールの排出を増強し、ABCA1 mRNAおよびタンパク質の発現を増加させたことを示した(Chang et al 2012;Cui et al 2017;Lee et al 2013;Liら、S. et al 2018;Sun et al 2015)。これにより、ケルセチンは、PPARγの転写活性、およびPPARγのmRNAおよびタンパク質の発現を増加させた(Lee et al 2013; Sun et al 2015)。LXRαの発現に関しては、相反するデータが存在する。Sunらによる研究は、oxLDL負荷THP-1細胞においてLXRα mRNAおよびタンパク質レベルの変化を検出しなかったが、他の2つの研究は、THP-1細胞またはRAW264.7細胞においてケルセチン処理後のLXRαタンパク質発現の増加を示すことができた(Lee et al 2013; Li, S. et al 2018; Sun et al 2015)。高脂肪食上のapoE-/-マウスでは、ケルセチンはRCTを有意に増加させた(Cui et al 2017)。Changらは、ケルセチンがトランスフォーミング成長因子(TGF-β)活性化キナーゼ1(TAK1)のリン酸化を増加させ、これがマイトジェン活性化キナーゼ3/6(MKK3/6)のリン酸化を誘導し、これがp38のリン酸化を刺激することを発見した。リン酸化されたp38はその後、特異性タンパク質1(Sp1)とLUXRαのABCA1のプロモーターへの結合を促進し、その結果、このトランスポーターの発現が増強された(Chang er al)。

2.1.1.13 ナリンゲニン

ナリンゲニンは、グレープフルーツおよびオレンジに存在するが、炎症性疾患の治療に伝統的に使用されてきたCurcuma longa L.のような多くの薬用植物にも見出される(Alafiatayo et al 2019)。ナリンゲニンは、抗炎症性および低コレステロール血症特性を有する(Dall’Asta et al 2013;Jeon et al 2007;Saenz et al 2018b)。最近の研究は、ナリンゲニンがTHP-1マクロファージにおけるLXRαのmRNAおよびタンパク質レベル、ならびにABCA1のmRNAレベルを増加させたことを示した。さらに、末梢血由来のヒト好中球ではABCA1とLXRαのmRNAレベルが上昇し、RAW264.7マクロファージではABCA1のmRNA発現が上昇した。ナリンゲニンはAMPKを活性化することが示されていたので、AMPK阻害剤との併用により、LXRα mRNAおよびタンパク質発現に対するナリンゲニンの効果は有意に減少した。AMPKα1およびAMPKα2に対するSiRNAは、ナリンゲニンが媒介するLXRαの誘導を減少させた。

およびABCA1 mRNAレベルは、AMPKが観察されたナリンゲニン効果に役割を果たしていることをさらに示している(Saenz et al 2018b)。 別の研究では、M1およびM2aマクロファージにおけるABCA1 mRNA発現に関して、ナリンゲニンだけでなく、尿中に検出された2つの第II相代謝物、ナリンゲニン-4′-O-グルクロニドおよびナリンゲニン-7-O-グルクロニドも調査した。M1 マクロファージでは、ナリンゲニンとナリンゲニン-7-O-グルクロニドが ABCA1 mRNA レベルを増加させたのに対し、M2a マクロファージではナリンゲニンのみが ABCA1 mRNA 発現を誘導した(Dall’Asta et al2013)。

2.1.1.14 イソリスリチゲニン

Isoliquiritigeninは、他の成分の有効性を高めるために、毒性を軽減し、漢方処方の風味を向上させるために、伝統的にユニークな “ガイドドラッグ “として使用されていたGlycyrrhiza glabra L.の根から単離された(Wang er al)。 その生物学的活性は、抗糖尿病性から抗血管新生性および抗微生物性に及ぶ(((Peng er al)。 LPSで処理されたMPMでは、ソリクイチゲニンの共適用は、LXRαとABCA1のmRNAレベルを増加させた。MPMをoxLDL(50μg/ml)でインキュベートすると、PPARγのタンパク質レベルが減少したのに対し、ABCA1のタンパク質レベルが増加した。これらのマクロファージをoxLDLとイソリキリチゲニンで共処理した場合、PPARγタンパク質発現は増加したが、ABCA1タンパク質発現は減少したが、それでも未処理のコントロールと比較して有意に高かった。欧米食を摂取したapoE-/-マウスでは、イソリキリチゲニンは大動脈根の病変部を減少させ、血漿中の総コレステロール、VLDL-およびLDL-コレステロールを減少させた。マウスの肝臓では、イソリクイチゲニンはABCA1,PPARγ、CYP27A1,CYP7A1のmRNAレベルを増加させた(Du et al 2016)。

2.1.2 非フラボノイド類

2.1.2.1 クルクミン

クルクミンは、炎症を治療し、心臓の機能を保護するために伝統的に使用されているCurcuma longa L.(ウコンまたはJiang Huang)に存在する(Zang et al 2019)。クルクミンは、J774A.1細胞からのアポA-I介在性コレステロールの流出を増加させ、mRNAおよびタンパク質レベルの両方でABCA1をアップレギュレートした。さらに、ABCA1の半減期が増加したことから、クルクミンがタンパク質の安定化に寄与していることが示唆された。クルクミン処理により、LXRα活性とABCA1プロモーター活性が上昇した。さらなる研究により、クルクミンによるABCA1発現の増加は、LXRαに依存していることが示された。同様に、カルモジュリンの阻害剤を適用すると、クルクミンによって誘導されたABCA1の発現が抑制され、LXRα活性およびABCA1プロモーター活性の上昇が抑制された。これらの結果は、カルモジュリンがクルクミンの効果を媒介することに関与していることを示唆していた。apoE-/-マウスでは、大動脈根の動脈硬化性病変はクルクミン処理により減少し、大動脈のABCA1タンパク質発現はアップレギュレーションされた(Zhao et al 2012)。

Chen et al 2015)は、M1表現型を誘導するためにLPSとインターフェロン-γ(IFN-γ)で処理したRAW264.7マクロファージを用いて、oxLDLとクルクミンでインキュベートした。その結果、クルクミンはPPARγ、ABCA1およびCD36タンパク質のレベルを上昇させることがわかった。PPARγのインヒビターを適用すると、クルクミンによるABCA1とCD36のアップレギュレーションが減少し、PPARγの役割を示した。興味深いことに、著者らはまた、彼らのモデルでは、クルクミンはコレステロールの取り込みだけでなく、コレステロールの流出を促進し、同時に炎症反応を減少させながら、発泡細胞の形成の増加につながったことを示した(Chen et al 2015)。

また、THP-1マクロファージにおいても、クルクミンはABCA1 mRNAおよびタンパク質レベルを有意に増加させた。LXRαのmRNAおよびタンパク質発現が増加し、さらなる実験により、この核内受容体がクルクミンによるABCA1のアップレギュレーションを媒介していることが示された。また、p-AMPKとp-SIRT1の蛋白質レベルは、クルクミン投与により増加した。クルクミンは、AMPK-SIRT1-LXRα経路を介してABCA1発現にその効果を及ぼした(Lin et al 2015)。同じ細胞株での非常に類似した結果が、Sáenz et al 2018a)によって発見された。著者らはまた、LXRα mRNAおよびタンパク質発現、ならびにABCA1 mRNAがクルクミンによって増加したことを示した。p-AMPKのタンパク質レベルが増加し、AMPKを阻害することで、LXRα mRNAおよびタンパク質レベルに対するクルクミンの効果が逆転した。ApoA-I介在性コレステロール流出は、クルクミンの存在下でTHP-1細胞において増加した(Saenz et al 2018a)。

2.1.2.2 アスペルリン

アスペルリンは、海洋由来の真菌から単離された天然物であり、抗炎症活性を示す(Lee, D.S. et al 2011)。LPS処理したRAW264.7マクロファージにおいて、アスペルリンの処理は、LPS処理した細胞のみと比較して、ABCA1およびPPARγのmRNA発現、ならびにPPARγタンパク質発現を増加させた。興味深いことに、LXRαのmRNAおよびタンパク質発現には効果は認められなかった。コレステロールが豊富な食事を与えられたapoE-/-マウスでは、アスペルリンは大動脈における動脈硬化性プラークの形成を抑制した(Zhou et al 2017)。

2.1.2.3 エモジン

エモジンはアントラキノン誘導体であり、Rheum palmatum L. (中国名:Da Huang)の根や根茎に存在し、熱を下げ、血行を促進するために使用される(Fu et al 2014; Lai et al 2015)。エモジンは、ABCA1,PPARγ、およびLXRαのmおよびタンパク質発現を誘導した(Fu et al 2014)。PPARγアンタゴニストGW9662を投与すると、THP-1マクロファージにおけるABCA1タンパク質のエモジン誘発性アップレギュレーションが抑制され、エモジンがPPARγ-LXRαシグナル伝達軸を介してABCA1発現の増加を媒介していることが示唆された(Fu et al 2014)。

2.2 テルペノイド

テルペノイド(イソプレノイドとしても知られている)は、伝統医学に存在する二次代謝物の中で最大級のクラスの一つである。テルペノイドは多種多様な生物学的活性を示する (de las Heras et al 2003)。

2.2.1 シネオール

シネオール(1,8-シネオール)は、ユーカリプトールまたはカジェプトールとしても知られているテルペンオキシドであり、ほとんどのユーカリ油の主要構成成分である(サントスおよびラオ 2001年)および伝統的な民間療法で消化器疾患の治療に広く使用されているメンサ・ロンギフォリアL.などの伝統的な薬用植物である(Mikaili et al 2013)。シネオールは、LXRαおよびβのmRNAおよびタンパク質発現とトランザクティベーション(CHO-K1細胞内)の両方の増強を介して、RAW264.7マクロファージにおけるABCA1のmRNAおよびタンパク質発現を誘導した(Jun et al 2013)。一方、本化合物は、肝細胞株HepG2細胞において、LXRαのmRNAおよびタンパク質の発現を低下させ、LXRα応答性遺伝子(SREBP-1c、脂肪酸合成酵素(FAS)およびステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1(SCD1))の発現をさらに低下させた(Jun et al 2013)。しかし、肝細胞におけるABCA1発現に対するシネオールの影響は、本研究では試験されなかった。

2.2.2 ゼランボン

環状セスキテルペンであるゼランボンは、アジアで一般的に見られる野生のショウガであるZingiber zerumbet (L.) Smithの主要な生理活性成分である(Zhu and Liu, 2015)。ZerumboneはTHP-1マクロファージにおいて、ABCA1のmRNAとタンパク質レベルの有意な誘導を引き起こしたが、ABCG1は誘導しなかった。

2.2.3 タンシノンIIAおよびタンシジオールC

タンシノンIIAは、肝炎、冠動脈疾患および脳卒中の治療に使用される伝統的な薬であるダンセン(Salvia miltiorrhiza Bungeの根茎)からの主要な生理活性親油性化合物である(Fang et al 2018; XuおよびLiu 2013; Zhou et al 2005)。タンシノンIIAは、細胞外シグナル制御プロテインキナーゼ(ERK)/核因子エリスロイド2様2(Nrf2)/ヘムオキシゲナーゼ-1(HO-1)経路の活性化を介して、おそらくTHP-1マクロファージおよびHMDMsにおいてABCA1 mRNAおよびタンパク質発現を誘導した(Liu et al 2014)。タンシノンIIAは、リン酸化の増加によりERKを活性化し、Nrf2のリン酸化および核内転座を誘導し、その後HO-1の発現を増加させた(Liu et al 2014)。さらに、タンシノンIIAを生体内試験で処理すると、高コレステロール食を摂取したapoE-/-マウスの大動脈におけるABCA1タンパク質発現が有意にアップレギュレートされ、動脈硬化性プラークサイズが減少した(Liu et al 2014)。生体内試験研究では、タンシノンIIAスルホン酸ナトリウム処理は、高脂肪食を与えられたSprague-DawleyラットのマクロファージにおけるABCA1のmRNAおよびタンパク質レベルの両方を増加させることが示された。

タンシンジオールCは、ダンセンから単離された別の生理活性化合物である。最近の報告

タンシンジオールCでの処理は、サーチュイン1(SIRT1)Nrf2およびNrf2-co-regulated peroxiredoxin 1(prdx1)発現を増加させることにより、RAW264.7細胞におけるABCA1のmRNAおよびタンパク質レベルの両方をアップレギュレートしたことが示されている(Yang et al 2018)。本研究は、prdx1がABCA1発現の調節のための新規ターゲットである可能性を示唆した(Yang et al 2018)。

2.2.4 アンドログラフォリド(ジテルペノイドラクトン

アンドログラフォリドは、アジアの伝統的な医薬品に使用されてきた植物であるアンドログラフィス・パニキュラータ(Burm. F.)ニースの主要な生理活性成分である。低コレステロール血症効果がAndrographis paniciculataについて記載されている((Lin et al 2018), reviewed in (Akbar, 2011))。J774A.1マクロファージにおいて、アンドログラフォライドはABCA1のmRNAとタンパク質発現の両方を増加させ、これはLXRαにベッド依存することが示された(Lin et al 2018)。

2.2.5 エリスロジオール

エリスロジオールは、オリーブオイルに含まれる五環式トリテルペノイドである。最近、エリスロジオールがTHP-1由来のマクロファージにおけるABCA1タンパク質分解を阻害することで、ABCA1タンパク質の発現を増加させることが示された(Wang, L. et al 2017c)。エリスロジオールがABCA1分解を阻害した詳細なメカニズムについては、今後もさらに調査が必要である。

2.2.6 ベチュリン酸

ベツリン酸は、五環式トリテルペノイドであり、黄色および白樺の樹皮(Zhao, G.J. et al 2013)またはTetracera potatoriaに由来する成分であり、西アフリカの民族医学的慣行で炎症性疾患の治療に広く使用されている(Oyebanji et al 2014)。ベツリン酸は、核内NF-κB p65のタンパク質発現の低下、リン酸化されたIκBαのレベルの低下、p65のリン酸化の低下、およびmiRNA-33a/bのさらなるダウンレギュレーションを介して、リポ多糖類(LPS)で処理されたTHP-1マクロファージ由来の発泡細胞におけるABCA1発現を促進した(Zhao, G.J. er al)。 さらに、ベチュリン酸は、LPSで腹腔内処理したapoE-/-マウスの大動脈において、miRNA-33aレベルおよびNF-κB p65タンパク質発現を減少させ、ABCA1タンパク質発現を促進したことが、生体内試験試験で示された。さらに、処置した動物は、トリグリセリド、総コレステロールおよびLDL-コレステロールレベルを減少させたが、HDL-コレステロールレベルは非処置マウスと比較して増加した(Zhao, G.J. er al)。 一貫して、RAW264.7およびTHP-1細胞の両方において、ベトリン(ベトリン酸誘導体)は、ABCA1 mRNAおよびタンパク質発現を増加させた。RAW264.7マクロファージで示されるように、これは、ABCA1プロモーターのEボックスモチーフに結合することができる転写リプレッサーであるステロール調節エレメント結合タンパク質(SREBP)の核内タンパク質発現を減少させることに起因すると考えられる(Gui et al 2016)。高脂肪食を与えたapoE-/-マウスにおいて、ベトリンを毎日胃内投与すると、高脂肪食のみを与えたマウスと比較して、大動脈洞におけるABCA1タンパク質発現の顕著な増加が認められ、エンフェイス大動脈および大動脈洞の病変が減少した。血漿中総コレステロール値とLDL-コレステロール値はベツリン処理により有意に低下し、逆コレステロール輸送は増加した(Gui et al 2016)。

2.2.7 サイコサポニンA

トリテルペノイド配糖体(サポニン)であるサイコサポニンAは、漢方薬Radix Bupleuri(中国名:Chai Hu、Bupleurum chinense DC.の乾燥根および根茎)の主要な生理活性成分であり、肝炎の治療に使用される(Yang et al 2017)。サイコサポニンAによる処置は、LPS処置したMPMにおいてABCA1タンパク質発現を増強し、これは、LXRトランザクティベーションの増加およびLXRαタンパク質レベルのアップレギュレーションの結果であると考えられる(Wei et al 2016)。サイコサポニンAはTHP-1発泡細胞においてもABCA1タンパク質発現を増強したが、これはPPARγタンパク質レベルの上昇によるものであろう(He, D. et al 2016)。

2.2.8 パナックスノトギンセンサポニン(末梢神経系

末梢神経系は、脳血管保護に用いられるアジアで広く見られるPanax notoginseng (Burk.) F.H. Chenの主要成分である(Duan et al 2017)。末梢神経系は、ジンセノサイドRg1,Rg2,Rb1,Rb2,Rb3,Rc、Rd、Re、Rh、F2,およびノトギンセノサイドR1,R2,R3,R4,R6,Fa、Fc、Fe等を含む20種類以上のダンマラン系サポニンの混合物である。Fan et al 2012)。末梢神経系は、SDラット(NR8383)のoxLDL負荷肺胞マクロファージにおいて、ABCA1 mRNAおよびタンパク質発現の両方を増加させた(Jia et al 2010)。さらに、末梢神経系によるABCA1発現の亢進は、LXRα発現の亢進によるものである可能性が示唆された(Jia er al)。 同じ系統では、末梢神経系による処理もLXRαのmRNAレベルを有意に増加させるとともに、LXRα遺伝子プロモーターの転写活性化を促進し、THP-1マクロファージにおけるABCA1 mRNA発現のアップレギュレーションにつながった。さらに、高コレステロール食とザイモサンA治療を受けたWistarラットでは、動脈硬化筋が減少し、大動脈でLXRα mRNAとタンパク質が高レベルで発現した(Fan et al 2012)。ABCA1発現に対する最も有望な効果を有する末梢神経系由来のサポニンのうち、どのサポニンが末梢神経系のアテローム保護効果に寄与するかについては、まだ解明されていない。

2.2.9 セロシン

セロシンIおよびセロシンIIは、中医学で高血圧の治療に用いられるCelosia argentea L.の熟した種子であるSemen Celosiaeに含まれるトリテルペノイドサポニンである(Tang et al 2018)。Tangらは、高脂肪食を与えたアポE-/-マウスおよび腹膜マクロファージにおけるセロシン(セロシンIおよびセロシンII、乾燥種子の抽出により収率91.7%)の効果を調査した。セロシンで処理されたアポE-/-マウスは、ビヒクルで処理された動物と比較して、より滑らかでより小さなアテローム性動脈硬化性プラークを形成し、オートファジー体の数が増加した。さらに、治療した動物では、トリグリセリド、総コレステロール、LDL-コレステロール値が減少した。oxLDLでインキュベートした腹膜マクロファージでは、セロシンで処理すると、泡沫細胞形成が減少し、ABCA1 mRNAレベルが増加した(Tang et al 2018)。

2.2.10 ビタミンE

ビタミンEは、トコフェロールとトコトリエノールという2つの化合物群から構成されている。それぞれのグループには、α-、β-、γ-、δ-トコフェロールまたは-トコトリエノールの4種類の化合物が存在する。α-トコフェロールについては、平滑筋細胞の増殖を抑制し、内皮細胞の機能を保持することなどが示されており、これが抗動脈硬化作用に寄与している可能性があることが示されている(レビュー:(Azzi and Stocker, 2000))。Bozaykut et al 2014)は、高コレステロール食の雄性アルビノウサギを用いて、動脈硬化に対するビタミンEの効果とその基礎となるメカニズムを研究した。彼らは、ビタミンEの補給により、動脈硬化性病変の発生率が有意に減少することを示した。ビタミンEの補給はPPARγとABCA1のmRNAレベルを有意に増加させたことから、ビタミンEはPPARγ-LXRα-ABCA1経路を介して効果を示す可能性が示唆された(Bozaykut et al 2014)。

2.2.11 カロテノイド(アスタキサンチン、β-カロテン、レチノイド、リコピン

アスタキサンチンは天然に存在するケトカロテノイドで、食品着色料(または着色料)として使用されている。主に様々な微生物や海洋動物に含まれている(飯塚 et al 2012)。アスタキサンチン処理は、RAW264.7細胞、THP-1マクロファージ、MPMsにおいて、ABCA1プロモーターの活性化を介して、LXRに依存しない方法でABCA1発現を転写誘導した(Iizuka er al)。

ニンジンに含まれる天然のβ-カロテンは、全トランス-β-カロテン(all-trans-βc)と9-シス-β-カロテン(9-シス-βc)を含むいくつかの異性体で構成されている。9-cis-βcは、RXRを活性化し、そしておそらくABCA1発現を増加させることができる(Zolberg Relevy et al 2015)。9-シス-レチノイン酸(9-シス-RA)の前駆体である9-シス-βcは、RXRの活性化を介してRAW264.7細胞におけるABCA1のmRNAおよびタンパク質レベルの両方を有意に増加させたが、全トランス-βcはABCA1のmRNAレベルに影響を与えず、そのタンパク質レベルをわずかに増加させるにとどまった(Bechor et al 2016)。

レチノイドは、天然レチノール(ビタミンA1としても知られている)およびその天然誘導体である9-シス-RAおよび全トランスレチノイン酸(ATRA)を含む、ビタミンAのビタマーであるか、またはビタミンAに化学的に関連する化学化合物のクラスである。RXRの天然リガンドである9-シス-RAでの処置は、THP-1由来のマクロファージ、J774細胞、MPMおよびHMDMにおいてABCA1発現を増加させた(Kiss et al 2005)。9-cis-RA処理は、ABCA1プロモーター活性を増加させることにより、RAW264.7マクロファージにおけるABCA1 mRNAの著しい誘導をもたらした(Manna et al 2015; Schwartz et al 2000)。9-シス-RAはまた、異なるタイプの脳細胞(すなわち、胚性ラット脳から単離された一次ニューロン、アストロサイト、およびミクログリア)において、ABCA1 mRNAおよびタンパク質発現を時間依存的に誘導した(Koldamova et al 2003)。さらに、9-cis-RAでの処理は、J774A.1マクロファージにおけるABCA1発現およびLXRα発現を増加させた(Zhou er al)。 HEK293T細胞において、9-cis-RAはLXRE-ルシフェラーゼ構築物の転写活性を誘導した。さらに、9-シス-RAで処理した高脂肪食上のapoE-/-マウスからのMPMは、非処理群と比較して、ABCA1およびLXRαのタンパク質発現レベルが高かった。さらに、処理したマウスでは、血清総コレステロール値およびLDLコレステロール値が低下し、大動脈洞の動脈硬化性プラーク病変も減少した(Zhou et al 2015)。ATRA(RARアクチベーター)でも同様の効果が認められた。ATRA処置は、MPMsおよびHMDMsにおいて、mRNAおよびタンパク質レベルの両方でABCA1発現を増強したが、これはRARγ/RXRを介したABCA1プロモーターの活性化によるものであると考えられる。HMDMsでは、LXRαのmRNAもATRA処理により増加した(Costet et al 2003)。RAW264.7マクロファージにおいて、ATRAによる処理は、LXRシグナル伝達の活性化を介してABCA1タンパク質発現の増加をもたらした(Manna et al 2015)。さらに、ATRAは、THP-1細胞におけるABCA1タンパク質およびmRNAのレベルを増加させ、これは部分的にLXRの誘導に依存している可能性がある(Wagsater et al 2003)。

リコペンは、11個の共役二重結合と2個の非共役二重結合を含むテトラテルペン炭化水素である(van Breemen and Pajkovic, 2008)が、多くの植物および光合成微生物において最も豊富なカロテノイド色素である(Yang et al 2012a)。リコペン処理は、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA還元酵素の発現、RhoAの不活性化、およびそれに続くPPARγおよびLXRαの発現の増加の減少によって、THP-1細胞におけるABCA1タンパク質の発現を増強した(Pallozzza et al 2011)。同じ系統では、アンドロゲン依存性ヒト前立腺癌(LNCaP)細胞において、リコピンはまた、PPARγおよびLXRαの発現を増加させることにより、ABCA1 mRNAおよびタンパク質発現を上昇させた(Yang et al 2012a)。アンドロゲン非依存性前立腺癌細胞株DU145においてもリコピンは同様の効果を示し、PPARγとLXRαのタンパク質とmRNAの発現を増加させてABCA1の発現を増加させた(Yang et al 2012b)。

2.3 フェニルプロパノイド

フェニルプロパノイドは、ヒドロキシおよび/またはアルコキシ置換された芳香族フェニル部位とクマリン酸の3炭素プロペン尾から構成され、伝統医学に広く存在している(Barros er al)。

2.3.1 リグナン

天然ポリフェノールの一種であるリグナンは、フェニルプロパノイド誘導体(C6-C3モノマー)の2分子からなる二量体である。リグナンは多くの伝統的な医薬品に含まれており、抗動脈硬化作用をはじめとする様々な効果を示している(Peterson er al)。

2.3.1.1 アルクティゲニン

フェニルプロパノイドジベンジルブチロラクトンリグナンであるアークチゲニンは、Arctium lappa(ゴボウ)の生理活性成分であり、喉の痛みや感染症などの疾患の治療に伝統的に使用されている(Chan et al 2011;He et al 2018;Huang et al 2012)。アークチゲニンは、THP-1マクロファージにおけるABCA1タンパク質およびmRNAレベルの有意な上昇、ならびにPPARγおよびLXRα mRNAおよびタンパク質の有意なアップレギュレーションを引き起こした(Xu et al 2013)。さらに、ABCA1発現は、PPARγおよびLXRαの発現亢進に依存していることが示唆された(Xu er al)。

2.3.1.2 レオリギン

レオリギンは、高山植物の花エーデルワイス(Leontopodium alpinum Cass.)に含まれる主要な天然リグナンであり、狭心症、他の心臓病、気管支炎の治療に応用されてきた(Tauchen and Kokoska, 2017)。レオリギンは、THP-1由来のマクロファージにおけるABCA1のタンパク質およびmRNAレベルの両方を増加させた(Wang et al 2016)。さらなる調査では、レオリギンはABCA1のmRNA安定性に影響を与えず、おそらく転写レベルでABCA1発現をアップレギュレートしていることが示唆された。レオリギンが ABCA1 を制御する詳細な分子機構はまだ解明されていない。

2.3.1.3 ホノキオール

ホノキオールは、気分障害の治療に使用されてきた漢方薬マグノリア樹皮(Hou Po、マグノリア・オフィシナリス Rehd. et Wils)に含まれるビフェノール系天然物である(Lee, Y.J. et al 2011; Sarris et al 2013)。ヒトグリオーマ細胞株U251-MG細胞において、ホノキオールはABCA1のmRNAおよびタンパク質発現を増加させた(Jung er al)。 この研究では、ホノキオールの投与により、THP-1マクロファージにおけるABCA1のmRNAとタンパク質の発現レベルが有意に上昇することが確認された(Jung er al)。 別の研究では、ホノキオールがHEK293細胞においてRXRαを有意に活性化することが示された。RAW264.7細胞では、ABCA1 mRNAとタンパク質の発現を増加させ、ABCA1 mRNAの増加はRXRアンタゴニストによって阻害されることが示された(Kotani er al)。 さらに、高濃度のホノキオール(10mM)はラット初代ニューロンおよびラット初代アストロサイトにおいて ABCA1 mRNA およびタンパク質の発現を有意に増加させた(Jung er al)。

2.3.2 スチルベノイド

2.3.2.1 レスベラトロール

レスベラトロールは、ベリー類、ナッツ類、赤ワインなどに含まれるポリフェノールである。レスベラトロールは、心保護活性などの様々な特性が割り当てられている((レビュー:(Dybkowska et al 2018; Fan et al 2008))。THP-1由来のマクロファージおよびHMDMにおいて、レスベラトロールはLXRα mRNAレベルを増加させた。レスベラトロールはまた、THP-1細胞におけるLXRαタンパク質の核および細胞質レベルの両方を増加させた。ABCA1のmRNAレベルは、THP-1細胞と同様にHMDMにおいてもレスベラトロール処理により増加した。さらなる知見は、レスベラトロール処理時のLXRα発現の増加は、少なくとも一部では、LXRαプロモーターへのRNAポリメラーゼIIの結合の増加によるものであることを示唆した(Sevov et al 2006)。Voloshyna et al 2013)の研究は、Sevov et al 2006)の結果を確認し、レスベラトロール処理時にTHP-1マクロファージ、ヒト大動脈内皮細胞(HAEC)およびHMDMsにおいて、ABCA1およびLXRαのmRNAレベル、ならびにABCA1タンパク質レベルが増加したことを示した。さらに、著者らは、チトクロームP450 27-水酸化酵素(CYP27A1)がレスベラトロールによりmRNAおよびタンパク質レベルで増加し、27-ヒドロキシコレステロール合成につながり、その結果、LXRリガンドとしてコレステロールの排出を促進することを明らかにした。また、レスベラトロールによって媒介される効果は、PPARγとアデノシン2A受容体経路に依存していることが示唆された(Voloshyna et al 2013)。

2.3.2.2 ポリダチン

スチルベノイドグルコシドであるポリダチンは、Rhizoma Polygoni Cuspidati(Rhizoma Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.の根および根茎)の構成成分であり、炎症および高脂血症の治療のために中医学で使用されてきた(Hu er al)。 ポリダチンは有益な心血管効果を発揮する(Liu, L.T. er al)。 Wuらは、ポリダチンが、apoE-/-マウス由来のMPMにおけるoxLDL誘導性コレステロール蓄積を減少させたことを示している。さらなる実験では、ポリダチン処理時にABCA1とPPARγのmRNAレベルが増加することが明らかになり、ポリダチンによって媒介される効果にこれら2つのタンパク質が関与していることが示された(Wu et al 2015)。

2.3 その他のスチルベノイド

(Guo er al)。 (2018)は、Cannabis sativa L.において、3つの新規なスチルベノイド(α,α’-ジヒドロ-3′,4,5′-トリヒドロキシ-4′-メトキシ-3-イソペンテニルスチルベン、α,α’-ジヒドロ-3,4′,5′-トリヒドロキシ-4′-メトキシ-2,6-ジイソペンテニルスチルベン、およびα,α’-ジヒドロ-3′,4,5′-トリヒドロキシ-4′-メトキシ-2′,3-ジイソペンテニルスチルベン)を同定した。 , は、主に痛みや精神疾患の治療のために中医学で長い伝統を持っている(Brand and Zhao, 2017)。これら3つのスチルベノイドは、RAW264.7マクロファージにおけるABCA1タンパク質発現を増加させた(Guo er al)。

2.3.3 α-アサロン

α-アサロンは、脳卒中に対して使用されるAcorus tatarinowii Schottの主要な活性成分である(Liao et al 2005)。α-アサロンによる治療は、oxLDLに曝露されたJ774A.1マクロファージにおけるABCA1の発現を増加させ、同時にRXRα mRNAの増加をもたらした(Park et al 2015)。

2.3.4 クロロゲン酸

クロロゲン酸は、Merremia emarginata(Burm. F.)のような多様な双子葉植物の葉および果実に存在するフェノール酸であり、伝統的にdeobstruentとして使用されている(Angappan et al 2018)。クロロゲン酸での処理は、RAW264.7マクロファージにおけるABCA1,LXRαおよびPPARγのmRNAレベルを増加させた。HEK293細胞では、PPARγトランザクティベーションが増加した。高脂肪食を与えたapoE-/-マウスでは、動脈硬化性病変部だけでなく、トリグリセリド、総コレステロール、LDL-コレステロール値も低下した(Wu er al)。 さらに、クロロゲン酸の3つの血清代謝物(カフェイン酸、フェルラ酸およびガロン酸)は、RAW264.7細胞からのコレステロールの流出を増加させた(Wu et al 2014)ことから、これらの代謝物は、ABCA1発現を調節するための潜在的な生理活性化合物である可能性があることを示唆している。同様に、Eucommia ulmoidesの葉からのクロロゲン酸濃縮抽出物およびクロロゲン酸自体がHepG2細胞においてABCA1およびCYP7A1のmRNA発現を増加させた(Hao et al 2016)。LXRαについては、クロロゲン酸はmRNA発現を低下させたが、抽出物は有意な効果を示さなかった(Hao et al 2016)。

2.3.5 サリドロシド

サリドロシドは、伝統的な薬用植物である Rhodiola rosea L. の成分であり、身体の持久力を高めたり、うつ病への抵抗力を高めるなどの効果があるとされている (Panossian et al 2010)。サリドロサイドは、THP-1 由来のマクロファージを oxLDL とインキュベートすると、ABCA1 の蛋白質レベルが上昇した。さらに、サリドロシドは低濃度(0.1 および 1 µM)では Nrf2 の発現を増加させたが、10 µM 以降の濃度では Nrf2 の発現を減少させた。 ミトゲン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)ファミリーは、Nrf2シグナル伝達経路を制御することができるので(Shen er al)。 サリドロシド前処理後にoxLDLをインキュベートすると、Aktのリン酸化が増加し、c-Jun N末端キナーゼ(JNK)ERK、p38 MAPKのリン酸化が減少した。このように、著者らは、サリドロシド媒介作用におけるAktおよびMAPK経路の関与の可能性を提案した(Ni et al 2017)。しかし、AktやMAPKとABCA1との関係を示す直接的なエビデンスはなかった。

2.3.6 タデハギトリクエラム由来のフェニルプロパノイドグルコシド

Tadehagi triquetrum (L.) H. Ohashi.は、世界の熱帯・亜熱帯・太平洋地域に広く分布する低木である。根や葉の輸液はミャンマーの伝統医学として胃の不快感の治療に用いられている(レビューは(Aye et al 2019))。Tadehagi triquetrumからの3つのフェニルプロパノイドグルコシドは、RAW264.7マクロファージにおける脂質蓄積を減少させた。3つの化合物はすべて、ABCA1 mRNA発現の有意な増加をもたらした。3つのグルコシドはPPARγ mRNA発現に影響を示さず、1つの化合物のみがLXRα mRNA発現を有意に増加させた(Wang et al 2019)。

2.3.7 フェニルプロパノイドの代謝物

2.3.7.1 サリチル酸(サリチル酸塩

ヤナギの樹皮(Salix babylonica L.の樹皮)は、何千年も前から伝統的な薬として使用されていた。1763年、最初の報告では、熱や痛みに対する柳樹皮エキスの使用が記載されている。1828年に発見されたヤナギの樹皮の最初の有効成分はサリシンでした。今日、我々は、ヤナギ樹皮の水性抽出物が少なくとも11の関連するサリチル酸化合物を含むことを知っているが、その中にはサリシンおよびサリチル酸が含まれている((Desborough and Keeling, 2017; Shara and Stohs, 2015)でレビューされている)。サリチル酸が、キナーゼのβサブユニットに結合することにより、生体内試験および試験管内試験でAMPKを直接活性化することが可能であることが以前に示されている(Hawley et al 2012)。サリチル酸塩がマクロファージにおけるAMPKを介してコレステロールの恒常性に影響を与えることができるかどうかを知るために、Fullerton et al 2015)は、野生型(WT)およびAMPK β1欠損マウス(AMPK β1-/-)からの一次骨髄由来マクロファージ(BMDM)を使用した。サリチル酸によるAMPKの活性化は、WTマクロファージでは脂肪酸およびステロール合成の低下をもたらしたが、AMPK β1-/-細胞では効果は認められなかった。また、acLDL負荷マクロファージでは、サリチル酸はAMPK β1依存的にHDLとapoA-Iの両方へのコレステロールの流出を増加させ、ABCA1,ABCG1およびLXRαのmRNAレベルをWTでは増加させたが、AMPK β1-/-マクロファージでは増加させなかった。これらのデータは、サリチル酸がAMPKを介してマクロファージにおけるABCA1発現を調節できることを示唆している(Fullerton et al 2015)。

2.3.7.2 プロトカテキン酸(PCA

PCAは、ダンセン(Li, Z.M. et al 2018)のようないくつかの薬草に存在する生理活性化合物である。マウスでは、PCAは腸内微生物によって産生されるCy-3-gの代謝物である。生理学的に到達可能なレベル(0.25〜1μM)では、Cy-3-gは、MPMにおいてもTHP-1マクロファージにおいても、アポA-IまたはHDLへのコレステロールの流出を増加させなかった。対照的に、PCAはこれらの実験セットアップでコレステロールの流出を有意に増加させた。PCAはまた、MPMsとTHP-1マクロファージにおけるABCA1とABCG1のmRNAとタンパク質発現の両方を増加させたが、これはCy-3-gの場合ではなかった。メカニズム的には、PCAはABCA1とABCG1を抑制するmiRNA-10bのダウンレギュレーションをもたらした。同様の結果は、AIN-93G食を与えたapoE-/-マウスからのMPMで見出された。生体内試験では、PCAとCy-3-gはRCTを増加させ、大動脈洞の動脈硬化性病変面積を減少させ、大動脈全体のコレステロール含量を減少させた。生体内試験とex vivoの両方のデータから、Cy-3-gはその代謝物であるPCAを介してその効果を発揮することが示唆されている(Wang et al 2012)。

2.3.7.3 ブルーベリーのフェノール代謝物

ブルーベリーには多量のポリフェノールが含まれている。これらのポリフェノールは、腸内微生物によって代謝され、その結果、単純なフェノール化合物が形成され、吸収される(Kahle et al 2006; Williamson and Clifford 2010)。Chenらの研究では、7つのフェノール酸(ヒプール酸、3-ヒドロキシフェニル酢酸、3-ヒドロキシ安息香酸、フェルラ酸、3-(3-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸、3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸、3-ヒドロキシ桂皮酸)が、凍結乾燥した全野生ブルーベリー粉末を含む食事の後のラットの血清中の代謝物として同定された(Chen et al 2010)。これら 7 種類のフェノール酸の混合物は、RAW264.7 マクロファージにおける ABCA1 の mRNA とタンパク質の両方のレベルを増加させた (Xie et al 2011)。さらに、この混合物は LPS によって誘導される JNK、ERK1/2 および p38 MAPK のリン酸化を高濃度ではあるが抑制した (Xie et al 2011)。

2.3.7.4 ダンシェンス

ダンセンの有効成分の一つは、水溶性ダンセンス(3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸)である(Lin and Hsieh, 2010)。RAW264.7マクロファージをダンシェンスで処理すると、ABCA1のmRNAとタンパク質レベルが増加した。それと同時に、それはPPARγ mRNAおよびタンパク質発現、ならびにLXRα mRNAの発現を増加させ、これは、ダンシェンスがPPARγ-LXRα-ABCA1経路を活性化したことを示唆している(Gao er al)。

2.3.7.5 サルビア酸B(リトスペル酸BまたはタンシノエートB

丹仙に含まれるもう一つの化合物は、サルビアノール酸Bである。丹仙と同様に、サルビアノール酸BはTHP-1マクロファージにおけるABCA1のmRNAとタンパク質の両方のレベルを増加させた。さらなる調査により、PPARγとLXRαの両方のタンパク質レベルがサルビア酸Bでの処理時に増加したことが明らかになり、PPARγ-LXRα-ABCA1経路も活性化する可能性があることが示された(Yue et al 2015)。

2.4 タンニン

2.4.1 エラグ酸

エラグ酸は、ザクロ(Punica granatum L.)のような様々な伝統的な薬に含まれており、その皮および根は、下痢を治療するための漢方薬として一般的に使用されてきた(Wang, D. et al 2018b)。エラグ酸は、加水分解性タンニンのカテゴリーに属する高分子分子であるエラグ酸タンニンの形で植物や食品中に存在する。小腸では、エラグ酸は加水分解されてエラグ酸を産生することができる(Larrosa et al 2010;Larrosa et al 2006)。エラグ酸およびエラグ酸については、抗炎症活性および抗増殖活性のようないくつかの薬理学的活性が報告されている((Larrosa et al 2010)でレビューされている)。J774A.1マクロファージでは、エラグ酸はコレステロールの流出を誘導し、脂質の取り込みを減少させた。エラグ酸はスカベンジャー受容体B1(SR-B1)の発現をmRNAとタンパク質の両方で低下させ、ABCA1の発現を上昇させた。さらに、PPARγおよびLXRαの発現はエラグ酸処理により誘導された(Park et al 2011)。

2.4.2 ザクロ果皮ポリフェノール

Punica granatum L.の果実であるザクロの果皮から抽出したザクロ果皮ポリフェノール(PPP)は、主にガテン酸、α-およびβ-プニカラギン、カテキン、コロゲン酸、エピカテキン、エラグ酸から構成されている。PPPはRAW264.7マクロファージのABCA1,ABCG1,LXRα、PPARγのmRNAレベルを増加させたが、タンパク質レベルではABCA1とLXRαの発現のみが増加した。GGPPを用いてLXRαを阻害すると、PPPによるLXRαおよびABCA1タンパク質発現の誘導は消失し、PPPが媒介する効果にLXRαが関与していることが示唆された。

しかし、GGPP単独ではすでに対照と比較してLXRαおよびABCA1タンパク質発現が低下していたことに言及しなければならない(Zhao, S. er al)。

2.4.3 PGG(1,2,3,4,6-ペンタ-O-ガロイル-β-ᴅ-グルコース

PGGは、いくつかの植物に含まれており、例えば、伝統的な薬草であるPaeonia suffruticosa Andr.のように、炎症、糖尿病、血管性心疾患の治療に使用されてきた(Li, S.S. et al 2018)。PGGが脂肪形成を阻害し、酸化ストレスを減少させるなど、様々な生物学的活性を有することが示されている((Review in (Cao et al 2014))。PGGは、THP-1マクロファージおよびJ774細胞の両方において、ABCA1タンパク質レベルを増加させた。さらに、PGGはHDLへのコレステロールの流出を増加させることができ、これはoxLDLで処理したTHP-1およびJ774細胞で減少した(Zhao et al 2015)。

2.4.4 エピガロカテキン-3-ガレート

緑茶に多く含まれるタンニンはエピガロカテキン-3-ガレート(EGCG)である。EGCG は、THP-1 発泡細胞における TNF-αによる ABCA1 プロモーター活性の低下を有意に克服することができた。さらに、TNF-αはNF-κB経路を介してABCA1発現を低下させ、EGCGはNF-κB経路を介してABCA1に対するTNF-αの作用を阻害することが示唆された。TNF-αはヒトNAD(P)Hキノンデヒドロゲナーゼ1(NQO1)抗酸化応答エレメント配列に対するNrf2のDNA結合活性を減衰させたが、EGCG前処理はNrf2の結合と核内Nrf2のタンパク質レベルを増加させたことが明らかになった。さらに、EGCGG処理時にケルチ様ECH関連タンパク質1(Keap1)がNrf2との複合体から放出され、インヒビターオブNF-κBキナーゼサブユニットβ(IKKβ)と相互作用してNF-κB機能を阻害することが示唆された(Jiang er al)。

2.4.5 ブドウ種子プロシアニジン

プロシアニジンは、抗酸化活性および心保護活性のようないくつかの有益な効果を発揮する(レビューは、(Smeriglio er al)。 単量体、二量体、三量体、四量体およびオリゴマーのプロシアニジン、ならびにフェノール酸を含むブドウ種子プロシアニジン抽出物は、Terra et al 2009)によって研究された。抽出物は、RAW264.7 マクロファージにおける脂質蓄積を抑制し、CD36 の発現を低下させ、ABCA1 mRNA レベルを増加させることができた (Terra et al 2009)。

2.5 アルカロイド

2.5.1 ピペリン

黒胡椒(Piper nigrum L.)の果実の主な辛味成分はピペリンである。ピペリンには抗酸化作用や抗下痢作用などがある(Srinivasan, 2007)。ピペリンは、THP-1由来のマクロファージにおいてABCA1タンパク質レベルの有意なアップレギュレーションをもたらしたが、ABCA1 mRNAレベルには影響を与えなかった。さらに調べたところ、ピペリンの存在下でABCA1の分解が抑制されていることが明らかになった。プロテアソーム、リソソソーム、カルパイン媒介の3つの一般的な分解経路との関係を調べたところ、ピペリンはカルパイン媒介のABCA1分解を阻害している可能性が高いことがわかった。この仮説と矛盾しないように、カルパイン活性はピペリンで処理した後に有意に低下した(Wang, L. et al 2017a)。

2.5.2 エボディアミンとルテカルピン(ルーテカルピン

伝統的な漢方薬であるFructus Evodiae(中国名:Wuzhuyu)は、高血圧の治療に使用されるEvodia rutaecarpa (Juss.) Benthの乾燥したほぼ熟した果実である(Tang and Eisenbrand, 1992)。この薬は、インドロキナゾリンアルカロイドであるエボディアミンを含む(庄司 et al 1986年;ワグナー et al 2011)。この化合物は、ABCA1に直接結合し、それにより、THP-1マクロファージにおけるABCA1の安定性を増加させ、それにより、mRNA発現を変化させることなくABCA1のタンパク質レベルを増加させた(Wang, L. et al 2018)。さらに、エボディアミンでの処置は、アテローム性動脈硬化性病変のサイズを減少させ、高脂血症を緩和するとともに、おそらく一過性受容体電位バニロイド型1(TRPV1)経路を介して、アポE-/-マウスにおける肝マクロベシキュラーステアトーシスを緩和した(Wei et al 2013)。

ルタエカルピンは、Fructus Evodiaeに存在する別のインドロキナゾリンアルカロイドである(Chiou et al 2011)。ルタエカルピンは、心血管作用、抗炎症作用、抗肥満作用、抗がん作用などを示する(Lee er al)。 RAW264.7 マクロファージ、HepG2 細胞、雌マウスの初代マウスマクロファージにおいて、ルタエカルピンは ABCA1 および SR-B1 の発現を上昇させた。肝細胞株において、ルテカルピンはLXRα-LBDとLXRβ-LBDに直接結合した。高脂肪食下のapoE-/-マウスでは、ルタエカルピンは動脈硬化性病変と血漿中総コレステロール、LDLコレステロール、トリグリセリドレベルを減少させた(Xu et al 2014)。

2.5.3 レオヌリン

レオヌリンは、中国で数千年にわたり婦人科および産科疾患の治療に使用されるHerba Leonuri (Leonurus artemisia (Laur.) S. Y. Hu)に含まれている(Liu, X.H., er al 2012)。レオヌリンは、炎症や酸化ストレスを抑制することで、高コレステロール血症のウサギの動脈硬化を減衰させた(Jiang et al 2017;Zhang et al 2012)。レオヌリンは、ABCA1およびABCG1のmRNAおよびタンパク質レベルを増加させることにより、THP-1由来のマクロファージ泡沫細胞からのコレステロールの流出を増加させた。レオヌリンによる治療は、LXRαおよびPPARγのmRNAおよびタンパク質発現の両方を増強し、PPARγ-LXRαシグナル伝達経路がレオヌリンの効果に関与していることが示唆された。apoE-/-マウスでは、レオヌリンはHDLコレステロールを増加させる一方で、大動脈根の動脈硬化性病変の大きさ、血清トリグリセリド、総コレステロール、LDLコレステロールを減少させた。さらに、レオヌリン処理動物の大動脈根におけるPPARγ、LXRα、ABCA1およびABCG1タンパク質レベルが増加した(Jiang et al 2017)。

2.6 ステロイド

2.6.1 ジオスゲニンとメチルプロトディオスチン

ジオスゲニン(サポニン)およびその配糖体であるジオスシン(サポニン)は、ディオスコリア植物種に存在する薬理学的に活性なステロイド化合物である。漢方薬草であるディオスコレア・ニッポニカ・マキノは、関節リウマチや慢性気管支炎の治療に使用されてきた(Ou-Yang er al)。 ジオスゲニンによる治療は、miRNA-19bの抑制を介して、THP-1マクロファージおよびMPM由来の発泡細胞におけるABCA1タンパク質の発現をアップレギュレートした(Lv et al 2015)。さらに、生体内試験試験では、ジオスゲニンで処理したapoE-/-マウスの大動脈弓ホモジネートにおいてABCA1発現が増加していることが示された。さらに、処理したマウスは、RCTの増加および大動脈動脈動脈硬化性病変部の減少を示した(Lv et al 2015)。さらに、メチルプロトジオスゲニン処理は、THP-1マクロファージおよびHepG2細胞におけるABCA1 mRNAおよびタンパク質レベルを増加させた(Ma et al 2015)。メチルプロトディオスチンによるABCA1増加の根底にあるメカニズムは、SREBP1cとSREBP2の転写抑制と、SREBPのイントロンにホストされたmiRNA-33a/bのレベルの低下に関与していた(Ma et al 2015)。

2.6.2 フコステロール

フコステロールは、海洋藻類に豊富に存在するステロールである(Hoang et al 2012b)。フコステロールは、LXRαとLXRβの両方をリガンドとして活性化を誘導した。THP-1由来のマクロファージにおいて、フコステロールはLXRα、LXRβおよびABCA1のmRNA発現を増加させた(Hoang er al)。 さらに、フコステロールはまた、Caco-2細胞およびHepG2細胞においてABCA1のmRNAレベルをアップレギュレートした(Hoang et al 2012b)。

2.6.3 ビタミンD

ビタミンDは、ビタミンD3を含む脂溶性のセコステロイド(ステロイド環の結合の1つが壊れたステロイド)の一群である。ユカタン産マイクロスウィーンにビタミンD不足群と高コレステロール食を与えた場合、ビタミンD不足群と比較してABCA1タンパク質またはABCA1 mRNAが増加することが明らかになった。これは、27-ヒドロキシコレステロールおよびLXRαおよびβのmRNAおよび/またはタンパク質発現の増加に起因する可能性がある(Yin et al 2015)。同系統では、生物学的に活性な形態の1,25(OH)2ビタミンD3もまた、THP-1マクロファージ由来の発泡細胞において、ABCA1 mRNAおよびタンパク質発現、LXRαタンパク質発現、およびCYP27A1 mRNAおよびタンパク質発現のアップレギュレーションを誘導し、これはビタミンD受容体依存性JNK1/2シグナル伝達経路に起因するものであった。HepG2細胞では、ABCA1タンパク質の発現は、ビタミンDによって増加し、CYP27A1の発現や27-ヒドロキシコレステロールのレベルも増加した(Yin er al)。 逆に、ビタミンD受容体ノックアウトマウスは、野生型マウスと比較して肝臓のABCA1 mRNAレベルに有意な差を示さなかった(Wang et al 2009)ABCA1の直接的なビタミンD/VDR媒介のアップレギュレーションを疑問視している。

2.7 アミノ酸

2.7.1 シトルリン

シトルリンはスイカ(Citrullus lanatus (Thunb.) Matsum. et Nakai)に異常に多く含まれており、高血圧症や糖尿病などの治療薬として伝統的な薬としても利用されている(Erhirhie and Ekene, 2013)。シトルリンは、THP-1マクロファージにおけるABCA1のmRNAの安定性を高めることで、ABCA1のmRNAとタンパク質のレベルを増加させた(Uto-Kondo er al)。 試験管内試験でのデータを支持して、ABCA1 mRNAとタンパク質レベルの両方が、対照と比較してシトルリンを摂取した8人の健康な男性ボランティアから得られた自己血清の存在下でHMDMにおいても増加した(Uto-Kondo et al 2014)。

2.7.2 S-アリルシステイン

S-アリルシステインはニンニク(Allium sativum L.)に豊富に含まれる生理活性化合物であり、伝統医学では心血管疾患の治療に用いられている。S-アリルシステイン処理は、THP-1分化型マクロファージにおけるABCA1 mRNAおよびタンパク質発現を増加させることが報告されている(Malekpour-Dehkordi et al 2013)。本研究では、高濃度のS-アリルシステインは実際に20mM以降のTHP-1細胞の生存率を有意に低下させた(Malekpour-Dehkordi et al 2013)。

2.7.3 タウリン

タウリン(2-アミノエタンスルホン酸)は、伝統的に心臓や肝臓の障害を治療するために使用されている中医学のベゾアールボビス(乾燥牛胆嚢石)の主成分である(Takahashi er al)。 WHO-CARDIACの研究では、タウリン排泄物のレベルと虚血性心疾患からの死亡率の逆関係が発見されている(Yamori et al 2001)。タウリンは、THP-1 由来マクロファージの ABCA1 mRNA とタンパク質の両方のレベルを増加させ、LXRα mRNA とタンパク質のレベルも増加させた。さらに、タウリンはまた、HepG2細胞およびCaco-2細胞におけるABCA1 mRNAを増加させた(Hoang et al 2012a)。タウリンはLXRβを活性化しないのに対し、LXRαの有意な活性化につながった(Hoang er al)。

2.8 その他

2.8.1 アリシン

アリシンはニンニク(Allium sativum L.)から得られる含硫化合物である。最近、アリシンはTHP-1マクロファージ由来の発泡細胞において、PPARγおよびLXRαタンパク質発現の増加を介してABCA1のmRNAおよびタンパク質発現の両方のアップレギュレーションを誘導することが実証された(Lin er al)。

2.8.2 アストラガルス多糖類

アストラガルス多糖類は、肝炎の治療および免疫系の調節のために中国で使用されているTCMアストラガルス・メンブラナセウス(Fisch.)Bungeから抽出された主要な有効成分である(Auyeung er al)。 ある研究では、アストラガルス多糖類が、THP-1由来の発泡細胞においてTNF-αによって誘導されたABCA1 mRNAおよびタンパク質発現のダウンレギュレーションをレスキューし得ることが示された(Wang et al 2010)。ABCA1発現の有意な変化は、アストラガルス多糖類のみに曝露した場合には見られなかった(Wang er al)。 この研究では、ABCA1 発現に対するハトムギ多糖類の効果は、TNF-αによって誘導される NF-κB p65 核転座を減衰させることによるものである可能性が示唆された (Wang et al 2010)。

2.8.3 ファルカリンジオール

ファルカリンジオールはC(17)-ポリアセチレンであり、ツツジ科植物の根や根茎に含まれる代表的な成分である。それらには、中医学では風による痛みを伴う閉塞を防ぐために用いられてきたNotopterygium incisum K.C.Ting ex H.T.Chang(中国名:銭霍)糖尿病の治療に伝統医学で用いられているAegopodium podagraria L.(Kemp, 1978; Tovchiga, 2016)などが含まれる。最近の研究では、ファルカリンジオールが転写レベルおよび転写後レベルでABCA1タンパク質発現を増加させることが示された(Wang, L. et al 2017b)。一方では、PPARγアンタゴニストがABCA1のmRNAとタンパク質の増加を阻害することから、PPARγを介して作用すると考えられ、他方では、リソソソームカテプシンの阻害によりABCA1タンパク質の分解を阻害した可能性が高い(Wang, L. et al 2017b)。

2.8.4 6-ショウガオール

6-ショウガオール(ショウガオール)は、生の生姜に最も多く含まれるショウガオールである。ショウガオールはHepG2細胞においてABCA1 mRNAおよびタンパク質レベルを増加させたが、これはLXRα mRNAおよびタンパク質発現の増加によるものと考えられる(Li, X. er al)。

2.8.5 6-ジヒドロパラドール

6-ジヒドロパラドールは、ショウガ、Zingiber officinale Roscoe (Jolad et al 2004)に存在する化合物である。 いくつかの研究が存在し、代謝障害に対する生姜とその成分の肯定的な効果を報告し、心血管疾患の開発にも効果があることが報告されている(レビューは、(Wang, J. er al)。 6-ジヒドロパラドールは、THP-1マクロファージにおけるABCA1タンパク質およびABCA1 mRNAレベルを増加させた。しかし、それはHEK293細胞におけるLXRα、LXRβ、RXRαまたはPPARγ活性の有意な変化をもたらさなかった。 さらなる調査により、THP-1マクロファージにおけるABCA1タンパク質の安定性は、6-ジヒドロパラドールの存在下で、そのプロテアソーム分解を減少させることによる半減期の増加によって示されるように増加したことが明らかになった(Wang, D. et al 2018a)。

2.8.6 ペオノール

炎症性疾患を治療するために中医学で使用される植物は、Paeonia suffruticosa Andr.
(Zhao, J.F. et al 2013)。Paeonia suffruticosaに含まれる成分は、パエオノールであり、抗炎症および抗増殖活性を有することが示されている(Huang et al 2008; Sun et al 2008; Zhao, J.F. et al 2013)。パエオノールは、RAW264.7マクロファージにおいて、ABCA1 mRNAレベルの発現を変化させなかったが、ABCA1タンパク質レベルを増加させた。 さらに調べてみると、パイオノールはカルパイン活性を阻害することでABCA1の安定性を高めていることが明らかになった。パエオノールによるカルパイン活性の低下は、カルパインとその内因性阻害剤であるカルパスタチンとの相互作用が増加した結果である。HO-1は、パエオノールがカルパインの活性を阻害し、ABCA1の発現を増加させるために必要でした。 パエオノールは、RAW264.7マクロファージからのコレステロールの流出を増加させ、高脂肪食を与えたapoE-/-マウスの動脈硬化性病変形成を減少させ、パエオノール処理後に大動脈のABCA1タンパク質の増加を示した(Li et al 2015)。

以前に発表された研究では、パエオノールはJ774A.1マクロファージからもABCA1依存性のコレステロール排出を増強することが示された。この細胞株では、パイオノールはABCA1タンパク質とABCA1のmRNAレベルを増加させ、それに伴ってLXRαとRXRαタンパク質の核レベルが増加した。パエオノールはABCA1プロモーターの活性を増加させ、そのリガンド結合ドメインを介してLXRαを活性化することが示された。apoE-/-マウスにおいて、パイオノール処理は、動脈硬化性病変の大きさ、血清総コレステロールおよびトリグリセリドを減少させ、大動脈におけるABCA1およびLXRαタンパク質の発現を増強した(Zhao, J.F. er al)。

3. 結論

このレビューのために、伝統医学、特に中医学に由来する天然物がABCA1の発現を調節することを同定した多くの報告がまとめられている。特筆すべきは、ABCA1タンパク質の発現を調節する天然物の多くは、炎症性疾患の治療に伝統的に使用されている伝統的な薬に由来するものである。LXR、PPARまたはAMPKの活性化およびNF-κBシグナル伝達の阻害など、同定された化合物の作用の分子機構のいくつかが、マクロファージにおける炎症および脂質代謝の両方に影響を与えることから、これはあまり驚くべきことではない。このように、炎症の治療に用いられてきた伝統医学に由来する化合物は、ABCA1発現への影響を検討する上で非常に重要である。

本レビューでは、さまざまなモデルにおけるABCA1発現を調節する天然物について、ポリケチド、テルペノイド、フェニルプロパノイド、タンニン、アルカロイド、ステロイド、アミノ酸などを概説した。その中には、9-シス-βc、9-シス-RA、ATRA、リコピン、サイコサポニンA、タンシンジオールC、α-サロン、シアニジン-3-O-β-グルコシド、ピオニジン-3-O-β-グルコシド、クリシンなどが含まれている。ナリンゲニン、1,2,3,4,6-ペンタ-O-ガロイル-β-ᴅ-グルコースは、細胞モデル(主にマウスやヒトのマクロファージ(ライン))において非常に活性であることが示された。したがって、それらの活性の生体内試験での裏付けは価値があると思われる。ベツリン酸、タンシノンIIA、ジオスゲニン、ルタエカルピン、レオヌリン、クワノンG、クルクミン、9-シスRA、サリチル酸塩、パエオノール、ポリダチン、セロシン、ビタミンE、イソリキリチゲニン、アスペルリンのような天然化合物のいくつかについては、動脈硬化のモデルでの生体内試験での前向きな研究がすでに存在しており、これらの化合物はさらに有望である。これらの化合物のABCA1発現に関連する疾患(動脈硬化症など)に対する治療効果については、まだ臨床試験での検討が必要である。しかし、一部の研究では、細胞モデルに天然物を非常に高濃度で使用していることに留意しなければならない。仮にこれらの化合物が毒性を伴わずに細胞内でABCA1の発現を誘導したとしても、試験された濃度は生体内では達成されないであろう。さらに、第I/II相酵素または腸内微生物による生体内試験代謝は、しばしば無視される問題である。最後に、多くの場合、研究されている天然物の詳細な分子メカニズムは捉えどころがないか、あるいは因果関係を実験的に証明することができないまま、偶然の観察結果から推測されているだけである。このように、活性天然物の詳細な分子解析を行うことで、ABCA1が関与するヒト疾患の治療や予防のための新たな戦略が見えてくるかもしれない。

略語

3′-UTR、3′-非翻訳領域;9-シス-RA、9-シス-レチノイン酸;9-シス-βc、9-シス-β-カロテン;ABCA1,ATP結合カセットトランスポーターA1;acLDL、アセチル化LDL;Akt、セリン/スレオニンキナーゼ。全トランス-βc、全トランス-β-カロチン;AMPK、AMP活性化キナーゼ;apoA-I、アポリポ蛋白質A-I;apoE、アポリポ蛋白質E;ATRA、全トランス-レチノイン酸;BMDMs、骨髄由来マクロファージ。CD36,分化クラスター/スカベンジャー受容体;心血管疾患、心血管疾患;Cy-3-g、シアニジン-3-O-β-グルコシド;CYP27A1,チトクロームP45027-ヒドロキシラーゼ;ECD、細胞外ドメイン。EGCG、エピガロカテキン-3-ガレート;EH、細胞外らせん;ERK、細胞外シグナル制御プロテインキナーゼ;GGPP、ゲラニルゲラニルピロリン酸;HAEC、ヒト大動脈内皮細胞;HDL、高密度リポ蛋白質。HMDMs、ヒト単球由来マクロファージ;HO-1,ヘムオキシゲナーゼ1;HuR、ヒト抗原T;IFN、インターフェロン;IH、細胞内ヘリックス;IKKβ、NF-κBキナーゼサブユニットβ阻害剤;IL、インターロイキン;IκBα、NF-κB阻害剤α。JNK、c-Jun N末端キナーゼ;Keap1,ケルチ様ECH関連タンパク質1;LBD、リガンド結合ドメイン;LDL、低密度リポ蛋白質;lncRNA、ロングノンコーディングRNA;LOX-1,レクチン様oxLDL受容体-1。LPS、リポ多糖類;LXR、肝臓X受容体;MAPK、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ;miRNA、マイクロRNA;MKK3/6,マイトジェン活性化キナーゼキナーゼ3/6;MPMs、マウス腹膜マクロファージ。NBD、ヌクレオチド結合ドメイン;NF-κB、核内因子κB;NQO1,NAD(P)Hキノン脱水素酵素1;Nrf2,核内因子エリスロイド2様2;oxLDL、酸化低密度リポ蛋白質;PCA、プロトカテキン酸。

PGG、1,2,3,4,6-ペンタ-O-ガロイル-β-ᴅ-グルコース;Pn-3-g、ピオニジン-3-O-β-グルコシド;末梢神経系、Panax notoginsengサポニン;PP2B、タンパク質ホスファターゼ2B;PPAR、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体。PPP、ザクロ果皮ポリフェノール;prdx1,ペルオキシレドキシン;R、調節ドメイン;RAR、レチノイン酸受容体;RBPs、RNA結合タンパク質;RCT、逆コレステロール輸送;RE、応答エレメント。RhoA、rasホモログファミリーメンバーA、RXR、レチノイドX受容体、siRNA、small interfering RNA、SIRT1,サーチュイン1,Sp1,特異性タンパク質1,SR、スカベンジャー受容体、SREBP、ステロール調節エレメント結合タンパク質。TAK1,形質転換成長因子活性化キナーゼ1;TCM、伝統的な中国医学;TGF-β、形質転換成長因子β;TMD、膜貫通ドメイン;TNF、腫瘍壊死因子。

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