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Impact of Helicobacter pylori on Alzheimer’s disease: What do we know so far?

Impact of Helicobacter pylori on Alzheimer’s disease: What do we know so far?

要旨

背景

ヘリコバクター・ピロリの存在がある。ヘリコバクター・ピロリ菌は消化器内科の世界を根本的に変え、患者の管理に新しい概念を提供している。時間の経過とともに、より多くの医学的データは、「新しい」発見された細菌の多様な遠隔、胃外症状と相互作用を生じさせた。特に神経変性疾患、特にアルツハイマー病の分野では、ヘリコバクター・ピロリ菌とアルツハイマー病の感染が公衆衛生上の負担が大きく、アルツハイマー病が障害の原因の第一位に挙げられていることから、注目されていた。しかし、ヘリコバクター・ピロリ感染症とアルツハイマー病との関連は不明である。

方法

ヘリコバクター・ピロリとアルツハイマー病との関連性の可能性について、ナラティブレビューを行った。英語で書かれた、アクセス可能な関連する（前）臨床研究をすべて対象とした。両者の病態を簡単に分析し、アルツハイマー病におけるヘリコバクター・ピロリ菌の病原性の役割に焦点を当てて関連する研究を検討した。

結果

疫学的研究と動物実験から得られたデータは、ヘリコバクター・ピロリ菌の感染がアルツハイマー病の経過に多元的に影響を及ぼす可能性があるという仮説を裏付けるものである。その主なメカニズムとしては、ヘリコバクター・ピロリ菌が口腔・鼻・嗅覚経路を介して脳に侵入したり、血液脳関門を介して単球（オートファジーの欠陥によりヘリコバクター・ピロリ菌に感染した単球）を循環させることで、神経変性を誘発する可能性が考えられる。

結論

現在のデータから、ヘリコバクター・ピロリ感染はアルツハイマー病の病態に影響を及ぼす可能性が示唆されている。しかし、ヘリコバクター・ピロリの除菌がアルツハイマー病の病態に及ぼす影響を明らかにするためには、さらに大規模な無作為化比較試験が必要であり、ヘリコバクター・ピロリの除菌がアルツハイマー病の病態に及ぼす影響を明らかにした上で、ヘリコバクター・ピロリに関連するアルツハイマー病の短期的かつ費用対効果の高い治療法を推奨する必要がある。

キーワード

アルツハイマー病、認知障害、認知症、胃炎、ヘリコバクター・ピロリ、タオパシー

1 イントロダクション

ヘリコバクター・ピロリ（Hp）感染症の有病率は、ほとんどの国で依然として高い。2015年には世界で約44億人のHp感染者（Hp感染者）がいた1。北欧や北アメリカの人口では成人の約3分の1が依然として感染しているのに対し、南欧や東欧、南米、アジアではHp感染者の有病率が50%を超えることが多く、Hpの有病率が高い国からの移民では依然としてHpの有病率が高いままである2。同様に、アルツハイマー病や緑内障（眼性アルツハイマー病と定義される）などの神経変性疾患3 やその他の神経疾患も、公衆衛生上の負担が大きく、障害の主要な原因の一つとなっている4-6。

Hp感染者は消化性潰瘍疾患の発症に関連している。さらに、長年のHp感染者関連胃炎は、胃腺癌や粘膜関連リンパ組織（MALT）リンパ腫の発症を引き起こしやすいとされている7-10。Hpと他の疾患へのその多様な影響については、多くの出版物20-27がHpと他の遠隔臓器との間のリンクを報告しており、驚異的に胃とは無関係である。

このような胃外条件（表1）は、とりわけ、そのようなアルツハイマー病、緑内障、パーキンソン病、および特定のpopulations.26,28-30の多発性硬化症などの神経変性疾患が含まれている。

表1 ヘリコバクター・ピロリ（Hp）感染による胃外症状の可能性26,27,231

HP感染症カテゴリー

疾患との関連性

循環器系
- 冠状動脈性心疾患
メタボリックシンドローム
- 糖尿病2型
血液学的システム
- 鉄欠乏性貧血、特発性貧血
- 血小板減少性紫斑病
- 自己免疫
- 甲状腺疾患、抗リン脂質
- 症候群、巨細胞性動脈炎、全身性
- 硬化症と原発性胆汁性肝硬変
呼吸器系
- 慢性閉塞性肺疾患(→正の役割の可能性あり)、
- 喘息
皮膚
- 蕁麻疹、酒さ
神経系
- パーキンソン病
- 急性運動感覚軸索性
- 神経障害
- 視神経脊髄炎
- 多発性硬化症
- アルツハイマー病
目
- 原発性開放隅角緑内障
咽頭
- 無咽頭性口内炎
- 喉頭癌/喉頭癌
- 喉頭咽頭逆流症
大腸、膵臓
- 炎症性腸疾患（保護？)
- 大腸がん
- 膵臓がん
肝機能
- 非アルコール性脂肪性肝疾患
- 肝硬変
- 胆管がん
妊娠
- 中絶
- 多血症
- 妊娠期

アルツハイマー病-Hpの関連性を説明するための1つの仮説は、Hpは、主に障害のある血液脳関門（BBB）を介して循環単球（欠陥オートファジーのためにHpに感染した）によって、経口-鼻-嗅覚経路または循環を介して脳にアクセスする可能性があるということである。第三の経路は、胃腸管（GIT）から脳への高速逆行性神経経路で構成され、神経変性につながる（図1）26,31,32

このレビューでは、アルツハイマー病とHpの両方を簡単に分析し、アルツハイマー病の病態生理におけるこのバクテリウムの役割の可能性に関連して関連する研究を議論した。

2 アルツハイマー病

認知症は、特に先進国で最も一般的な認知症33-36 の一つであり、平均寿命の伸びを考慮すると、世界で約 3,000 万人37 が罹患しており、継続的に増加傾向にある。

高齢者では、アルツハイマー病やその他の認知症の罹患率は30%に達しており38 、予防策を講じない限り、今後40年間で有病率が大幅に上昇すると推定されている39 。アルツハイマー病は現在、米国で6番目に著名な死因であり、治療費は高額である。2016年の暦年には、患者のケアや介護者の賃金の損失を含め、全体で約2360億ドルがアルツハイマー病に費やされた39;2014年に米国で発生した合計93,541人のアルツハイマー病死亡は、年齢調整（2000年基準人口に対する）率25であった。人口10万人当たりの死亡者数は4人で、1999年の人口10万人当たりの死亡者数16.5人と比較して54.5%増加しており、在宅で死亡したアルツハイマー病死亡者の割合は1999年の13.9%から 2014年には24.9%に増加している40。

40 アルツハイマー病の上昇傾向の可能性が高いこと、あるいは少なくとも有意な減少ではないことは、多くの出版物によって支持されている41-45;Matthewsら45は、同一の診断方法が維持されている研究のみが、集団における認知症の発生率が本当に変化しているかどうかの指標を提供できると報告している。

アルツハイマー病の発生率と有病率の両方が世界的に増加しているにもかかわらず、アルツハイマー病は思考力の低下、記憶力の低下、そして最終的には死を特徴とする壊滅的な障害である46 。アルツハイマー病に関連した危険因子、病因、神経病理学的プロセスの著しい不均一性は、疾患の進行を遅らせるための新しい治療戦略の開発を特に重要にしている。

具体的には、古典的には神経変性疾患の一つとして挙げられているが、33,36,48-53は心血管疾患（心血管疾患）と同じ危険因子を多く共有していることから、現在では血管系の病原性要素も存在すると考えられている54 。同様に、アポリポ蛋白E（APOE）遺伝子のε4対立遺伝子は、アルツハイマー病と心血管疾患の両方の危険因子である。
アルツハイマー病の経過は進行性で不可逆的であり、神経再生症候群として、アルツハイマー病は認知症状、機能症状、精神症状の3つのコアディメンションからなる多次元的な進行を特徴としている。 |

図1 提案されている3つの理論の概略図

原文参照

BBB、血液脳関門、中枢神経系、中枢神経系、Hp、ヘリコバクター・ピロリ、GIT、消化管

疾患は、海馬に依存した空間記憶などの認知機能の障害、知覚（無感覚運動実行（無気力言語、パーソナリティや神経精神の変化などの実行機能の障害によって特徴づけられ、それによって残存するQOLを大幅に低下させる56。推定生存期間の中央値は、推定アルツハイマー型認知症、アルツハイマー型認知症、血管性認知症の患者の生存期間中央値は、それぞれ3.1年、3.5年、3.3年である57 。

アルツハイマー病の発症は非常に複雑であるが、タンパク質毒性、ミトコンドリア機能不全、フリーラジカル酸化ストレスなどの細胞や分子のメカニズムが示唆されている60,61 。さらに、アルツハイマー病の発症におけるアミロイドの重要性は確立されている。アミロイド/オリゴマーは認知症の本質的な原因ではあるが、認知症の原因としては不十分であり、認知症を発症させるためには、アルツハイマー病に関連することが知られている補因子の添加が必要であることを示唆する証拠が得られている。これらの補因子には、前述のミトコンドリア機能障害や酸化的損傷とは別に、Wntシグナル伝達系、アンフォールドタンパク応答、ユビキチン-プロテアソーム系、Notchシグナル伝達系、タウやカルシウムイオン損傷などの多くの細胞内プロセスが含まれている62。さらに、腸内細菌叢の変化は、様々な腸管障害とは別に、アルツハイマー病を含む中枢神経系（中枢神経系）障害に影響を与えている;無菌動物や病原性微生物感染症、抗生物質、プロバイオティクス、または糞便微生物叢移植に曝露された動物での研究は、宿主の認知またはアルツハイマー病関連の病態における腸内細菌叢の役割を示唆している。腸内細菌叢の不均衡は、アルツハイマー病を含むメタボリックシンドローム（MetS）関連疾患の発症に関連した炎症を誘発する可能性があり、腸内細菌は大量のアミロイドやリポ多糖類を分泌することができ、それはシグナル伝達経路の調節やアルツハイマー病発症に関連した炎症性サイトカインの産生に寄与する可能性がある。 63

この点、サイトカインやケモカイン（ケモタクチックサイトカイン）のような炎症性メディエーターは、アルツハイマー病のアミロイド前駆体タンパク質の発現レベルやアミロイド生成処理および/またはアミロイドβ凝集に影響を与えることで、アルツハイマー病のアミロイド前駆体タンパク質に影響を与える可能性がある。同様に、サイトカインやケモカインはキナーゼの活性に影響を与え、異常なタウリン酸化を引き起こす可能性がある。

重要なことは、神経変性の進行における重要なイベントは、アミロイドβの調節障害であると考えられていることである。しかし、アミロイド沈着は、神経炎症やフィブリル性のもつれとは異なり、認知機能の低下とは関係がない。しかし、アミロイド沈着は、神経炎症や線維性タングルとは異なり、認知機能の低下には関係していない。より具体的には、ミクログリア細胞がアミロイドβの分解に関与している。アミロイドβの分解は、ミクログリア機能の代償的なアップレギュレーションをもたらし、炎症性カスケードと、腫瘍壊死因子(TNF)-α、インターロイキン(IL)-1β、IL-6,IL-8,マクロファージ炎症性タンパク質-1a、単球化学吸引性タンパク質-1,一酸化窒素(NO)、活性酸素種(ROS)などの多幸性サイトカインの放出をもたらする。この活性化の終着点は、一方では神経毒作用であり、他方では他の遺伝的または環境的要素と相乗的に免疫系の調節障害を引き起こし、自己免疫につながる可能性がある。

より最近のデータは、これらのプロイン炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-1β、IL-6）のレベルの増加が、アルツハイマー病患者の脳内でのアミロイドβの貪食を停止させる可能性があることを示している。そのため、ミクログリアからのプラークの効果的な除去を阻害し、アストログリア症や神経細胞死を促進する可能性がある。

また、核内因子κB（NFκB）は、ミクログリアの活性化を含む細胞性免疫応答の主要な制御因子であることが確認されている74 。77,78 反応性アストロサイトにおける NFκB の活性化は、多くの標的遺伝子の発現変化を誘導し、形態学的な影響と細胞機能の変化をもたらする。NFκB 活性化によるアストロサイトの生理機能の低下は、ミトコンドリアの酸化代謝の亢進と関連しており、ニューロンへのピルビン酸基質の供給を制限している。この点、アストロサイトにおける NFκB の活性化を阻害することで、アルツハイマー病モデルにおける NFκB の活性化がアルツハイマー病病理を改善し、ニューロンの生存と認知機能を実証することが示されている80,88-91。

中枢神経系では、抗原提示の主な役割は、樹状細胞（DC）とともにミクログリア、アズトロース細胞が担っている。さらに、ミクログリアは、免疫関連の抗原、構成的に主要な組織適合性複合体（MHC）II（HLA-DR）をin situで発現することが可能であり、DCに比べて、それはまた、MHCからヘルパー（CD4）と細胞障害性（CD8）T細胞への文脈で存在する可能性がある。剖検で得られたアルツハイマー病脳の病理組織学的解析では、脳全体がHLA-DR抗原陽性の反応性ミクログリアによって特徴づけられていることが示されている。特に老人性プラークフォーメーションの領域に局在しており50,92,そのような濃縮されたミクログリアの培養だけでもTリンパ球（TL）反応やCD4+TLサブセットを刺激することが可能であり、その反応は抗MHCクラスIIブロッキング抗体によって阻害される可能性があった50。また、アルツハイマー病を含む神経変性疾患では、いわゆる Th1 極性応答が支配的であると考えられ、神経細胞のアポトーシスは、主要な代表的な TNF-α50,77 を中心とした Th1 型サイトカインの放出を介して媒介されると考えられている。90 死後のアルツハイマー病脳の解析ではアポトーシスの発生率が上昇しており、海馬でのアポトーシスは記憶機能に影響を与えている。アポトーシスには2つの主要な経路（外因性経路と内因性経路）が関与している。カスパーゼ-8,カスパーゼ-9,カスパーゼ-3などのシステインプロテアーゼがこれらの経路に頻繁に関与しており、カスパーゼ-3はカスパーゼファミリーの中で最も広く研究されているメンバーの一つであり、アポトーシスの主要な開始因子の一つである。活性化したミクログリア細胞は神経毒性を示し、ミクログリア反応性の亢進は神経細胞のアポトーシスを誘導する。

アポトーシスは、アルツハイマー病の場合、アミロイドβの影響を受けた細胞では、記載されているアポトーシス経路（カスパーゼ8を媒介とする外部経路とカスパーゼ9を媒介とする内部経路）の両方が活性化されているように思われる。血管細胞におけるアミロイドβオリゴマー/プロトフィブリルによるカスパーゼ8およびカスパーゼ9依存性のミトコンドリア媒介アポトーシス経路の誘導は、死の受容体の一次活性化と、カスパーゼ8の一次活性化に伴うカスパーゼ8とカスパーゼ9の両方の関与を示唆している可能性が高いことから、アミロイドβ誘導脳血管細胞のアポトーシスにおける外因性死の受容体媒介経路の関与を示唆している。これらのデータは、細胞のさまざまな部分で行われている別個のアポトーシスメカニズムによる異なるアミロイド種の神経毒性を示している。

興味深いことに、実験的に組み換えヒトアミロイドβ1-42（モノマーとオリゴマー、それぞれ）をマウス嗅球、アルツハイマー病で影響を受け、認知症状の前に障害された最も初期の脳領域の一つに注入し、アミロイドβモノマーとオリゴマーの両方が迅速かつ容易に注入部位から神経接続の方法で相互に接続された脳領域に転送され、影響を受けた脳領域で神経細胞のアポトーシスをトリガしたことを示した101。さらに、Fas-Fasリガンド外因性アポトーシス経路、Wnt経路、セリン-スレオニンキナーゼAktなどの他のいくつかの病態メカニズムがアルツハイマー病に関与していることが示唆されており、アルツハイマー病に対する治療戦略の一つとなっている。

欠損した細胞性免疫とアポトーシスのメカニズムが関与していることを示している。

103 アルツハイマー病では、TLs と免疫メディエーターを含む分子や細胞の変化は脳だけでなく、血液や脳脊髄液（脳脊髄液）でも発生する。同様に、正常な条件下で中枢神経系へのヒト免疫グロブリン（Ig）の直接アクセスを排除する脳の「免疫学的特権」の伝統的なビューに基づいて、アルツハイマー病の破壊されたBBBは、アルツハイマー病の脳内の抗脳自己抗体と免疫グロブリン（Ig）の存在をサポートしている。アルツハイマー病の神経細胞死は、おそらく抗神経抗体と自己免疫機構104,105を介して媒介される

最後に、慢性的なウイルス、細菌、真菌感染は、アルツハイマー病の炎症経路の原因因子である可能性があり、それによって、感染症の病因の文脈でアルツハイマー病への相対的な予防と治療アプローチの適用を示唆している。単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）やクラミドフィラ（旧名クラミジア）肺炎菌などの神経栄養病原体がアルツハイマー病患者の脳内で繰り返し分離されている;神経細胞へのHSV-1感染はβアミロイドの合成と処理、酸化ストレス、シナプス機能障害を誘導する106,107。HSV-1,肺炎クラミドフィラ、スピロケテス（トレポネム、ボレリア・ブルグドルフェリ）による慢性脳感染は、神経炎症と神経変性の悪循環を引き起こすために相互作用する複雑なプロセスを誘導する108;サイトメガロウイルス、歯周病原体、Hpを含む他の感染症は、神経変性を促進するためにBBBを横断する可能性のある全身性の炎症性サイトカインの産生を誘導する。 108

具体的には、アルツハイマー病脳では、プラークの 90%が HSV-1 DNA を含み、全脳の HSV-1 DNA の 72%がプラークと関連していた109; HSV-1 はタウリン酸化を誘導する能力があり、したがって、HSV-1 はアルツハイマー病脳で見られる別の異常なタンパク質の形成と関連している110。HSV-1のマウス神経細胞培養物への感染は、神経細胞の損傷および神経細胞のアポトーシスを引き起こす111;酸化的損傷はアルツハイマー病の発症初期に起こると考えられているため、HSV-1と酸化ストレスとの相互作用は重要である111;酸化的損傷はアルツハイマー病の発症初期に起こると考えられている。 112

肺炎クラミドフィルアについては、呼吸器粘膜感染後にBBBを越え、感染した単球内で血行性およびリンパ性の播種を伴うことが示されている113;同様に、肺炎クラミドフィルアは嗅覚経路を介して脳に侵入する114;肺炎クラミドフィルアは殺菌および酸化ストレスのメカニズムを回避し、接着分子を産生して内皮細胞を活性化し、サイトカインの過剰産生を誘導することができる115。サイトカイン IL-1β、IL-6,TNF-αの増加レベルは、試験管内試験でクラミドフィラ・肺炎感染マウスのミクログリア細胞の上清で観察され、上清に暴露されたニューロンはアポトーシスの有意な増加を示した116;アルツハイマー病死後の脳のin situハイブリダイゼーション解析では、APOE-E4キャリアのクラミドフィラ・肺炎感染細胞数の増加が示されている117。また、感染をベースとした動物モデルでは、BALB/cマウスにクラミドフィラ・ニューモニアエを内服した後、アルツハイマー病脳で観察されたものと一致するアミロイドプラーク/デポジットが脱落し、アルツハイマー病の病因にこの感染が関与していることが実証された。 114

さらに、PCR法によるChlamydophila pneumo-niaeとHp DNAの両方の発生率が高いことから、これらの微生物がアテローム性動脈硬化症118とそれに伴うアルツハイマー病の病原体化に役割を果たしている可能性が示唆されている。不顕性頸動脈動脈硬化症は、アルツハイマー病119と冠動脈疾患（CAD）のリスクが高い人の認知機能の低下と関連している120,121;そして、クラミドフィルラ肺炎菌とHpの両方がCアルツハイマー病の発症と関連している。 122 この点で、前述のクラミドフィルラ肺炎菌は脳、肺、循環器系で観察されている123 。その結果、これらの細胞は、アルツハイマー病脳で確認されている炎症性サイトカインやケモカインを分泌し、アルツハイマー病神経変性に寄与する可能性がある。相対的な研究では、散発性アルツハイマー病患者の脳組織サンプルの高い割合でクラミドフィルラ肺炎菌の同定が示されており、本菌はこれらのサンプル中のアルツハイマー病に特徴的な神経性老人斑や神経原線維のもつれを示す脳領域にほぼ特異的に存在していた;年齢と性別を一致させた非アルツハイマー病患者（対照）の脳サンプルでは本菌は極めて稀であった125,126。さらに、アストロサイト、ミクログリア、ニューロンは、クラミドフィルラ肺炎菌の宿主細胞であり、アルツハイマー病脳では、アストロサイト、ミクログリア、ニューロンは、クラミドフィルラ肺炎菌の宿主細胞である。相対的な実験的研究では、非トランスジェニックBALB/cマウスの脳内でクラミドフィラ・肺炎菌の経鼻感染後に、アルツハイマー病脳で見られるプラークに類似したアミロイド沈着が産生されたことが報告されている114,129。感染した BALB/c マウスの脳内にアミロイドβ1-42免疫反応性の沈着物が感染後 3 ヶ月まで確認されたが，感染が進行するにつれて沈着物の密度，大きさ，数が増加していた129．同様に、これら2つの経路を経由したHpは脳の病理につながる可能性があるが、嗅神経上皮や脳組織における本菌の同定はまだ解明されていない。

スピロヘータに関しては、彼らはアルツハイマー病の脳130で90%に近づく有病率と多様な方法論を用いて検出されている; PCRと免疫組織化学技術は14/16 アルツハイマー病で経口スピロヘータを同定し、唯一の4/18非アルツハイマー病の死後脳131で131. PCRおよび免疫組織化学的手法を用いて、ボレリア抗原（ボレリア・ブルグドルフェリの外表面タンパク質Aを含む）およびボレリア遺伝子は、ボレリア・ブルグドルフェリが培養されたアルツハイマー病脳内のアミロイドβ沈着物および神経原線維のもつれとコロカライズされていた131; 。 132
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この点で興味深いことに、呼吸器病原体である百日咳菌（Bordetella 百日咳）を接種したAPP/PS1マウス133は、8週間後に脳内にインターフェロン（IFN）γおよびIL-17産生T細胞とナチュラルキラーT細胞が実質的に浸潤しているように見えた。この効果は、グリアの活性化とアミロイドβデポーションの増加を伴っていた。さらに、最近のデータでは、C型肝炎ウイルス（HCV）感染と認知症の関連性も示されている;HCVは自己免疫性神経変性を促進する。

前述の通り、アルツハイマー病で満たされている病理学的（脳細胞の萎縮、炎症、アミロイド原性化、免疫異常など）および臨床的変化（認知障害など）の大部分は、マイクロバイアル感染でも観察されている135。

3 ヘリコバクター・ピロリ

WarrenとMarshallによるその最初の記述以来、7 Hpは、世界中のほとんどの人間の胃粘膜を植民地化するグラム陰性、微好気性、らせん状、および鞭毛化細菌である（世界人口の半分がこの細菌に感染している）。主に先進国の高齢者に影響を与える）は、多くの上部消化器疾患、特に消化性潰瘍疾患と関連しており、アルツハイマー病と同様に、Hpとストレス、化学的刺激物、悪玉遺伝子の何らかの毒性の組み合わせに起因する古典的な変性疾患と考えられてた。 136-138

Hp感染者が胃食道逆流症(GERD)の発症を予防するという主張は、以前に報告されたようなものではないことを強調する価値がある。例えば、バレット食道(BE)-異形成-食道腺癌(EAC)の配列に関与するGERDを支持する多くの証拠があり、少なくとも特定のサブ集団においては、EACへの各ステップにおいてHpが個別に関与していることが示唆されている140,141。この点において、我々のデータでは、ギリシャのGERD患者ではHp感染者が頻発しており142,Hpを根絶することでGERD症状のコントロールが改善され、食道炎が改善することが示されている。興味深いことに、HpがGERDを「保護する」という説を支持していた他の研究者は、Hpの根絶はGERDを引き起こすものでも保護するものでもないと主張し、Hpの根絶をGERDに推奨している145。さらに、予想に反して、明らかにHp感染者に起因する十二指腸潰瘍で入院した患者（61,548例）は、EAC146のリスクが70%増加していた。また、予想に反して、Hp感染者の有病歴が長いマレー系民族では、Hp感染者、GERD、BE、遠位食道癌、小児喘息の発症率が低いことから、Hp感染者は前述の疾患に対して防御的ではなく、Hp感染者が存在しない方が有益である可能性が高いことが示唆されている147;また、Hp感染者が持続するEACの期待される発症率は、感染を根絶した後のEACよりも高いことが示唆されている。 140,148 さらに、HpはGERD148やBE、EACなどの合併症を含むあらゆるものに対して「防御的」ではないという懸念が、エビデンスからも明らかにされている。最近のHp感染者の管理ガイドラインによると、HpはGERD患者では疾患を悪化させないため、GERD患者のHp感染者を根絶することが可能であるとされている。

同様に、Hpは、主にBBBを損なうことによって、アルツハイマー病の危険因子であることが判明している血管調節障害による機能的血管障害、アテローム性動脈硬化、高血圧、心血管系および/または脳血管虚血、脳卒中、および他のMetS関連パラメータなどの消化器系外の障害と関連している21,23,26,150-155のすべて。後者は、アルツハイマー病105,156-161を含む様々な程度の認知症に関連する共通の分母を構成している;これらの条件は、アルツハイマー病の臨床症状と悪化に寄与している。

アルツハイマー病の場合と同様に、同様の細胞免疫介在性およびアポトーシス性の病理学的特徴がHp感染者にも導入され得る。164,165 Hpは、自然免疫と適応免疫の両方を含む複合的な免疫応答を誘導する。166

DCはT細胞応答を開始する専門的な抗原提示細胞（APC）であり、重要な役割を果たすことを考えると、免疫応答は、DCがT細胞応答を開始する専門的な抗原提示細胞（APC）であることを意味する。

Hpは自然免疫系と認知免疫系の間のメディエーターであり、167,168 細菌に対する初期の免疫反応は、一般的にDCと他のAPCによって支配されている。HpはDCの活性化、成熟、抗原提示を誘導し、その外膜タンパク質はDCを活性化することが可能であり、HpでパルスされたDCはTh1　167-169 Hp関連胃十二指腸疾患は、多くのHp抗原に対するTh1主導の免疫病理学的反応とみなすことができる。Hp特異的なTh1応答は、高いTNF-α、IFN-γ、IL-2,およびIL-12産生165,166によって特徴づけられ、結果として胃上皮細胞のアポトーシス損傷をもたらす。Hpはまた、TRAILアポトーシスシグナル伝達の調節を通して、胃上皮細胞のTNF関連アポトーシス誘導リガンド（TRAIL）を介したアポトーシスに対する感受性を誘導する170;TNF-αは、慢性的なHp感染者の間に見られる胃粘膜の萎縮と低塩素水和症に寄与する胃頭頂部細胞のアポトーシス死を誘導する171。
特筆すべきは、Hp感染者はB細胞を海綿状のアポトーシスから保護し、生体内で発生する低レベルのHp感染者はB細胞の生存と増殖に関連しており、MALTリンパ腫の発症に発展する可能性と一致していることである172。

また、いくつかの研究では、外因性アポトーシスであるFas-FasL系がHp誘導性アポトーシスに関与しており、Fas-FasLシグナルを介したTL介在性細胞毒性がHp感染者165,166の間の胃上皮細胞のアポトーシス誘導に寄与し、胃粘膜の損傷をもたらす可能性が示されている。

追加的な証拠は、Hpは、プロアポトーシスタンパク質BaxとBakの活性化または特定のカスパーゼの活性化を含む内在性ミトコンドリアアポトーシス経路を介して、または誘導性NO.171,173-177を介して、アポトーシス効果を誘導することが可能であることを示している。NO は急速に拡散するガスであり、強力な神経毒であり、アルツハイマー病178,179 や緑内障性視神経症を含む変性神経疾患におけるアポトーシス神経細胞死に寄与する可能性がある。この点では、活性なHp感染者のみが、相同エピトープの共有（分子模倣）により、神経の構成要素と交差反応する細胞性免疫応答を誘導することに留意することが重要である150。

体液性免疫の異常とアルツハイマー病との比較データは、Hp感染者についても考慮することができる。実際、胃の自己免疫は、胃粘膜と交差反応する自己抗体の誘導に関連して、Hp感染者患者において十分に確立されている。

興味深いことに、消化管病原体Campylobacter jejuni（C. jejuni）やHpのリポ多糖類のサッチャライド部分による宿主構造の分子模倣は、神経症で観察される自己免疫性後遺症の発生と関連していると考えられている。胃腸炎の主な原因であるカンピロバクター・ジェジュニ感染症は、炎症性自己免疫性神経障害であるギラン・バレー症候群の最も一般的な前駆感染症である。まとめられたデータによると、この抗体は、C. je-juni感染の先天的な感染によって誘導され、その後、神経組織と反応して、アポトーシスによって神経組織にダメージを与えている可能性がある185。さらに、ギラン・バレー症候群患者の57%では、Hpタンパク質に対するいくつかのIgG抗体が脳脊髄液で検出されている。186 同様に、ギラン・バレー症候群患者の46%は、脳脊髄液中のHp誘導性VacA細胞毒素に対する特異的IgG抗体を有しており、VacAとヒトNa+/K+-ATPase Aサブユニットとの間に見られる配列相同性は、VacAに対する抗体がabaxonal Schwann cell plasmalemmaのイオンチャネルに関与していることを示唆しており、一部の患者では脱髄をもたらす。この点に関して、相対的な研究では、組織学的に記録されたHp感染者は、対照群（20人中10人;P = 0.02）よりもギラン・バレー症候群患者（13人中12人）でより頻繁であることが報告されている;抗Hp IgG抗体の高血清濃度は、この症候群のより進行した臨床病期と密接に相関している;そして血清抗体濃度の増加は、この疾患における末梢神経の近位部の病変と同調している150。

Hpは、宿主抗原との相同性エピトープの共有（すなわち、分子模倣）のために、末梢神経のガングリオシド表面成分と交差反応する、前述の体液性および細胞性免疫応答を誘発する可能性がある。以上のデータをまとめると、体液性免疫の異常がHp関連胃疾患に重要な役割を果たしており、アルツハイマー病神経障害を含む他の変性疾患に寄与している可能性があることを示す現在の証拠が示された。

4 ヘリコバクター・ピロリとアルツハイマー病リンケージ主な仮説

Hp-アルツハイマー病との関連を説明するための一つの仮説として、Hpは主に口腔鼻-嗅覚系や循環系を介して脳にアクセスし、神経変性を引き起こす可能性があると考えられる。
口腔-鼻-嗅覚系は細菌病原体の脳への直接の入り口と考えられており、嗅覚系の機能不全は神経変性を引き起こすと考えられている。嗅覚機能障害は、アルツハイマー病患者の90%までに存在する190,191;嗅球神経線維性のもつれは、アルツハイマー病の初期の病理学的特徴の一つであり192,ヒトおよび動物の行動研究は、嗅覚機能障害が前臨床段階であってもアルツハイマー病過程の初期に起こりうることを示唆している193。

さらに、Kovács et al 194は、アルツハイマー病患者と健常対照者から生検を受け、βアミロイドを免疫組織化学的に染色した。彼らは、嗅球が初期のブラーク病期に関与していることを推論した。さらに、Arnoldらは、同じ嗅球病理学を皮質アルツハイマー病病理学と相関させた。

さらに、蓄積されたデータによると、胃とは別に、口腔は、ヒトや動物ではデンタルプラーク、唾液、舌、扁桃組織、根管、口腔粘膜に存在するHpの主要または恒久的な貯留層として機能している可能性があることが示されている。例えば、特異的ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）とループ媒介等温増幅（LAMP）と呼ばれる新しい核酸検出法を用いて、歯垢試料中のHp検出率がPCRで44%、LAMPで66.67%、LAMPで77.78%であり、いずれも陽性であったことが示されている。また、16S rRNAのPCRを用いて、症状のある被験者におけるHpの存在を確認したところ、胃生検と唾液からのサンプルの61.5%と60%でHpが同定され、両方のサンプルにおけるその有病率は、報告されている高齢者の集団ではより高いことが明らかになった。さらに、胃疾患の有無にかかわらず、消化不良患者のHp 16SリボソームおよびcagA遺伝子の特異的プライマーを用いたPCRにより、対照群ではHpは歯垢にも唾液にも検出されなかったのに対し、Hpは患者の胃生検の100%、唾液サンプルの53.3%、および歯垢サンプルの36.6%から検出された。同様に、cagA遺伝子は患者の胃生検の43.3%、唾液検体の43.8%、歯垢検体の27.3%から検出された。202 前述のすべての著者は、歯垢と唾液がHpの重要な貯蔵庫である可能性があり、口腔内でのHpの存在が口腔疾患、口腔内感染、胃の再感染、さらには病原性株に寄与する可能性があることを提案した。この点では、口腔内におけるHpの存在が白板症や扁平苔癬口腔病変と関連している可能性を示唆するデータもある。

口腔は主要または恒久的なHpの貯蔵庫198として機能する可能性があり、Hpは鼻分泌物中にも見られるため、204 この細菌は、口腔-鼻-嗅覚経路を介して脳にもアクセスし、それにより、自然免疫応答および適応免疫応答の異常制御52 およびHp関連のMetSおよび酸化ストレス49,205を介してアルツハイマー病の発症につながる可能性がある。

第二の経路については、Hp感染者は、いくつかの炎症性メディエーター（例えば、Hp感染者によって誘導されるサイトカインやケモカイン）を放出することにより、BBB/血液眼関門（BOB）の破壊を誘導し、それによってアルツハイマー病や緑内障などの神経疾患の発症に関与している可能性がある31,35,52,208-211。Hpは、離れた場所で作用するTNF-αのような多数のサイトカインの放出を介して、脳や他の標的臓器、例えば心臓に間接的に影響を与える可能性がある。我々自身のデータは、Hp感染者がTNF-αを含む血中の炎症性メディエーターを増加させ、閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）の病態生理学に寄与することを示している。さらに、CagA陽性のHp感染者患者において、TNF-α分泌の増加および血中TNF-αレベルの上昇が報告されている。TNF-αとIL-6（TNF-αは様々な細胞によるIL-6産生の主な引き金となる）は、フィブリノーゲンや第VIII因子などのMetS関連アテローム性動脈硬化症の危険因子として確立されている他の急性期タンパク質の合成の調節において重要な役割を果たしている。これらのサイトカインはまた、アテローム性動脈硬化病変の部位で直接脂質代謝に重大な影響を与えるが、血中循環レベル、サイトカインの遠隔産生、またはサイトカインを産生するために循環白血球を刺激することによってアテロームのプロセスに影響を与え、それによってBBB/BOBの破壊や心血管疾患やアルツハイマー病や緑内障を含む脳神経変性疾患の病因に寄与する可能性がある206,210,211,217,218 さらに、血流中に循環しているHp抗体は、BOBの破壊により水循環に入り、緑内障の発症と進行に寄与する可能性がある;血清特異的抗体が脳に到達すると、網膜細胞を殺すことができ、それにより緑内障の病態に寄与する210,211。

さらに、活性化された単球（オートファジーの欠陥によりオートファジー小胞でHpが複製された結果、Hpに感染した可能性がある）は、BBB/BOBの崩壊を介して脳にアクセスし（「トロイの木馬」理論それによって脳疾患の発症と進行を誘発する可能性がある52。他の細菌性病原体もまた、「トロイの木馬」メカニズムを介して中枢神経系にアクセスし、脳に感染する。219 例えば、相対的なバクテリウムであるクラミドフィラ・ニューモニアエは、脳組織に侵入して脳病理を引き起こすことが証明されている。
Hp の細胞内生存率や病原性を高める他の多能性機能には、以下のようなものがある。Hp VacAサイトトキシンはHpの細胞内生存を促進し、宿主の免疫応答を調節する;Hp誘導サイトトキシンVacAは骨髄由来の肥満細胞（BMDMCs）に化学走性を示し、BMDMCsがBBB210,222を阻害する炎症性サイトカインを産生するよう誘導する。肥満細胞の脱顆粒は、神経炎症を促進し、BBBの完全性に影響を与える強力なメディエーターを分泌することができ、それによって神経疾患の役割を果たしている。 59,223 肥満細胞、リンパ球、ニューロン、グリア間の「クロストーク」は、炎症性および／または自己免疫性の要素を持つ様々な神経変性疾患に関与する神経免疫軸を構成している。さらに、ヒトのデフェンシンはBBBを貫通することができ、自然免疫および適応免疫システムの応答を調節することにより、Hpに関連する脳の病態生理にも寄与している可能性がある。

Hpは、アルツハイマー病における病態生理学的役割を果たすことを提案されているMetS関連の血小板白血球凝集を促進することにより、神経変性疾患の病態生理にさらに関与している可能性があり、アルツハイマー病の病態生理に関与する活性酸素と循環脂質過酸化物を産生する。内皮抗原とHp抗原の間の交差擬態の発達を引き起こす;認知症やアルツハイマー病の危険因子であるホモシステインを増加させる;これらの疾患における酸化的傷害を介して内皮の損傷や神経変性に関与する;またはアルツハイマー病における細胞死の重要な形態であるアポトーシスプロセスに影響を与える。 108,224-228

病原体の経鼻接種と感染した血球を介した中枢神経系への病原体の輸送とは別に、より速いGIT関連の逆行性軸索輸送経路もまた、Hp代謝関連の神経変性疾患の病態生理において重要な役割を果たしている可能性がある。

具体的には、動物モデルや患者を用いた様々な関連研究（図2）が、Hp感染者とアルツハイマー病の脱発症との関連性を支持している。
疫学研究は、Hp感染者と軽度認知障害（MCI）およびアルツハイマー病の両方との関連を示している（表2）。Kountourasらは、Hp感染者の組織学的検査と血清学的検査を伴う上部消化管内視鏡検査を受けた無症候性MCI患者63人を研究した。組織学的検査は、活動性Hp感染者の存在のための実用的な診断のゴールドスタンダードとして定義されていることに注意することが重要である。224 別の研究では、Kountourasらは、組織学的に証明された50人のアルツハイマー病患者のHp感染者胃感染率が、30人の非アルツハイマー病貧血対照者と比較して有意に高いことを発見した。

さらに、2 つの調査で同じ著者グループは、Hp の除菌が 2 年後と 5 年後の臨床エンドポイントでアルツハイマー病症状に正の影響を与える可能性があることを観察し、それによって Hp とアルツハイマー病の間の共通のリンクの可能性を示唆している33,34 。さらに、Kountouras らは、プロスペクティブな非ランダム化研究で、アルツハイマー病患者は年齢をマッチさせた認知的に正常な対照者に比べて、脳脊髄液と血清中の抗 Hp 特異的 IgG 抗体のレベルが有意に高いことを発見した。アルツハイマー病の重症度は、MMSEスコアの低下によって示されるように、これらの患者の脳脊髄液における抗Hp IgG抗体の高レベルと相関していた。著者らは、Hp感染者はアルツハイマー病の病態と関連しているように思われると結論づけた。彼らの所見を説明するために、アルツハイマー病に関連した機能不全の血液-脳脊髄液バリアを介してHp IgGと抗体が通過することを除外することはできなかった。

23,50,53,225,229 再び、ヒストル組織学を用いて、Kountourasらは、最初に原発性開放隅角緑内障（POAG）と剥離性緑内障（XFG）の患者におけるHp感染者の高い有病率を報告し、Hp感染者と緑内障との関係を確立した。その後の研究では、緑内障の進行に対するHp除菌の有益な効果が報告されており、細菌と緑内障の間の因果関係が示唆されている。

Roubaud-Baudronらによる縦断的研究では、当初は認知症を発症していない65歳以上の603人を追跡調査した。Hp IgG抗体のベースラインでの血清陽性は、20年間の追跡期間において、非感染対照群と比較して認知症発症リスクが1.46倍に増加することが示された。

Buら51は、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス1型、ボレリア・ブルグ・ドルフェリ、肺炎クラミドフィラ、Hpなどの一般的な感染症がアルツハイマー病の病因形成に果たす役割を調査した。具体的には，128名の患者を対象に，前述の病原体と血清IL-6，IL-1β，TNF-α，IFN-γ，abeta40，abeta42について盲検検査（酵素免疫吸着法）を実施した。これらすべての微生物の血清有病率は健常対照者に比べてアルツハイマー病患者において統計的に有意に高いことが示された。さらに、完全に血清陽性の病原体が1個から2個の被験者は、4個から5個の病原体を持つ被験者と比較して、血中のアミロイドβ濃度が有意に低かった。しかし、年齢、性別、学歴、APOE遺伝子型、併存疾患を複数回調整した後も、CMVとクラミジア肺炎のみがアルツハイマー病と統計的に有意に関連していた。

米国からの追加の大規模な疫学研究は、Hpとアルツハイマー病認知症との関連を支持している。著者らは1625人の患者の血清を用いて、脳卒中リスクとアテローム性動脈硬化症に関連する感染負荷の増大が認知機能と独立して関連していることを発見し、過去のHp感染が認知機能障害に寄与している可能性があると結論づけている。

さらに、Hpと潜伏性トキソプラズマ症は、一般集団に多いと思われるが、これらはMCIとアルツハイマー病に関連していると考えられている。最近の論文では、米国の若年・中年成人の認知機能を予測するためには、年齢、人種・民族、教育水準、経済状態、一般的な健康状態などの様々な因子と前述の病原体との相互作用が必要であるかどうかを検討した233 。の血清陽性者は、米国の若年者や中年者の認知機能を予測できることが明らかになっている。

図2 アルツハイマー病とHpとの関連性を調べるために実施された主な研究（臨床および前臨床）が描かれている。abeta: amyloid β-peptide; アルツハイマー病, Alzheimer’s disease; APOE4, apolipoprotein E; 脳脊髄液, cerebrospinal fluid; GSK-3, glycogen synthase kinase-3; Hcy, homocysteine; Hp, Helicobacter pylori; Hp感染者, Helicobacter pylori infection; Ig, immunoglobulin; MCI, MCI, mild cognitive impairment

表2 アルツハイマー病-Hp感染者との関連性に関する最も充実した研究のまとめ

原文参照

Hpと潜伏性トキソプラズマ症の両方では、Hpまたは潜伏性トキソプラズマ症単独で血清陽性の人よりも認知障害になりやすいようであり、特定の年齢層ではこれら2つの感染症が認知に及ぼす相乗効果が示唆されている。

Malaguarneraら.234は、慢性的なHp感染者がアルツハイマー病発症に寄与するかどうかを調査しようとした。彼らは、アルツハイマー病患者30人、血管性認知症30人、および同数の対照群を調査した。その結果、血管性認知症とアルツハイマー病の存在は、血清学的にHp感染者gG、IgA、ホモシステインの高値と関連していることが推論された。しかし、認知症の重症度はこれらの値との関連性を示さなかった。さらに、Seshadriら235は、1092人を対象とした研究で、高ホモシステイン血症がアルツハイマー病を含む認知症発症の強力な独立因子であることを示した。さらに、488 名の被験者を対象とした別の臨床研究236 では、慢性胃炎（Hp 因果関係を含む）やその他の関連状況を背景としたホモシステイン値が、認知症だけでなく心血管疾患と関連しているかどうかを検討した。著者らは、ビタミンB12と葉酸のレベルと萎縮性胃炎の存在がホモシステインレベルの重要なデターミネントであったが、全体的には認知症との関連はなかったと結論づけた。Hpの組織学的診断を受けた患者2009人には高ホモシステイン血症は認められなかった。しかし、Hp感染者による慢性胃炎は、ビタミンB12と葉酸の不吸収を引き起こし、その結果、5-メチルテトラヒドロ葉酸によるメチル化が失敗し、ホモシステインが蓄積することが知られている。増加したホモシステインは、順番に、内皮の損傷を誘発し、アテローム血栓性疾患やアルツハイマー病につながる可能性がある。

Tsolakiら37は、認知症、Hp、POAGと正の相関がある156人の患者を対象に研究を行った。著者らは、認知症と緑内障は互いに関連しており、Hp感染者にも関連していると結論づけている。153,189,210,230,238 同じ研究グループ239 は、Hp陽性のアルツハイマー病患者とHp陰性のアルツハイマー病患者を比較し、APOE4多型はHp陽性患者で有意に増加していた（26.9 vs 18.8,P < 0.05）ことをDOULBERIS er al)。以前にコメントしたように、APOE4はアルツハイマー病発症の最も強い素因となる遺伝的因子である。興味深いことに、GeとSun240は、Hpが産生する28残基のヒスチジンを持つ小さな細胞質タンパク質であるHpnが、Hpとアルツハイマー病の架け橋となるメディエーターではないかと推測している。アミロイド様オリゴマーを形成すると考えられている。

Xuら241によるもう一つの注目すべき研究は、Hpが血管性認知症の発症に重要な危険因子であるかどうかを調べたものである。後者は、血管性認知症と共通の病態要素を共有し、アルツハイマー病とオーバーラップしていることが知られている。著者らは842名の患者を調査した結果、Hpは血管性認知症患者の認知障害に少なくとも部分的に寄与しており、その重要な役割はIL-1β、IL-6,TNF-αのアップレギュレーションを介して媒介されていると仮定して結論づけた。

動物モデルについては、Wang er al)。242 は、大腸菌ではなく Hp の腹腔内注射でラットの空間学習と記憶障害を誘導し、c-セクレターゼの活性を高めることで海馬と大脳皮質の abeta を増加させ、シナプス機能を遮断することで認知障害を誘導することを示した。これらの著者らは、タウリン酸化に対するHpの効果を調べることで、グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3b（GSK-3b）活性化ラット脳において、Hp濾液がアルツハイマー病関連のタウリン酸化部位のいくつかでタウハイリン酸化を誘導することも示した。さらに、GSK-3阻害剤の投与により、Hpによるタウの高リン酸化が抑制されることから、アルツハイマー病様タウ病理におけるHp感染者の役割についてのエビデンスが得られ、Hp根絶がタウ症の予防に有益であることが示唆されている28。

一方、Baudron er al)。243 は、Hp SS1 と Helicobacter felis を経口投与して慢性感染（18 ヶ月）させた C57BL76 系統のマウスモデルにおいて、神経炎症のアミロイドプラークの脳内形成における Hp の寄与を検証することができなかった。このような方法論の違いが、前述の矛盾した実験データの少なくとも一部を説明しているのかもしれない。また、塩田ら（244）は、日本のアルツハイマー病患者 387 人を対象とした研究を行い、Hp感染者とアルツハイマー病との関連性は認められなかった。しかし、年齢と性別が2群で一致していないこと、第2に、日本で最もHpの有病率が高い患者のサンプルが非常に限定されていること48,第3に、Hp感染者の診断が尿検査のみに基づいており、信頼性が低いことが知られていることなど、研究の信頼性に懸念があった35。著者らは、Hp感染者は1.6倍の確率で非アルツハイマー型認知症を発症すると報告しているが、アルツハイマー病とHp感染者との間には統計的な関連性はなかった。もう一つの矛盾した発表は台湾から来ている。Changら(246)は、大規模な集団ベースの研究を行った後、Hpの根絶がアルツハイマー病の増悪と関連していると主張している。

また、注目すべきは、(Berrett er al)。247 からの最近の論文である。研究者らは、含まれているいずれの年齢層（20～59歳、60～90歳）においても、葉酸濃度と同様に、炎症性マーカーや指標がHp血清陽性と認知状態との関連を媒介しているという証拠は得られなかったと結論づけた。

同様の論文248では、Hp血清陽性が抗酸化状態に及ぼす影響が検証されている。特に、20～85歳の米国人3055人を対象に、Hp血清陽性が鉄の状態、葉酸、B12,総ホモシステイン、メチルマロン酸などの一炭素代謝物、ビタミンA、Eに影響を与えるかどうかを調べた。しかし、さらなる無作為化比較試験の必要性は、鉄と抗酸化ステータスだけでなく、B-12と葉酸にHpの根絶の明確なお気に入りの効果を立証することができるために、著者らによって強調された。

それにもかかわらず、根絶は常に抗生物質の投与だけではない。よく知られている副作用の他にも、Hp除菌の負の結果として抵抗性の上昇が挙げられている。これは、抗生物質投与を必要とする重篤な状態のすべてに医療界が直面している既知の問題である。具体的には、Hp耐性の有病率は地理的に多様な地域で異なり、時間の経過とともに変化しているように思われる。また、Hp関連のバイオフィルム形成などの他のパラメータも抗生物質耐性に関与しており、Hpの再発は世界的に重要な課題であり、生活環境や社会経済的地位と関連している。アルツハイマー病は明らかに重篤な結果をもたらす障害の主要な原因であるため、39,40,46 アルツハイマー病患者へのHp根絶療法が推奨される可能性がある。しかし、Hp関連のアルツハイマー病に対する短期的で費用対効果の高い治療レジメンを再推薦する前に、アルツハイマー病の病態生理に対するHp根絶の好ましい効果を明らかにするためには、さらに大規模なランダム化比較試験が必要である。

興味深いことに、Feliceら（254）は、Hp感染者とアルツハイマー病を結びつける可能性のある細胞プロセスを調査することにより、ヒト胃細胞MNK-28をHpペプチドHp（2-20）でインキュベートした。その後、活性化された遺伝子のグローバルな遺伝子発現をモニターした。このペプチドは77の遺伝子を修飾しており、そのうち65の遺伝子がAlzBaseデータベースに登録されており、アルツハイマー病の特徴を含んでいる。APP、APOE、PSEN1,PSEN2が含まれている。調節された遺伝子の大部分（77個中30個）は炎症経路に属している。驚くべきことに、アルツハイマー病やLesch-Nyhan病で制御不能になっている経路は、本研究でも制御不能になっている。これらのデータは、Hp感染者とアルツハイマー病の関連性の仮説に生物学的な妥当性を与えている。FPRL1受容体とそのリガンドであるアミロイドβ42は、この関連性の一部である。著者らは、FPRL1-アミロイドβ42のリエゾンによって引き起こされる炎症や酸化ストレスが、いつアルツハイマー病患者に有用で、いつ有害なのかを理解することが最も困難な課題であり、また、異なる神経疾患の間に見過ごされていた関連性は、まだ正式な検証が待たれているものの、これらの研究の新たな方向性を示唆していると結論付けている。

5 結論

Hp感染者は、以前に提案された様々なメカニズムを介してアルツハイマー病の経過に影響を与えるかもしれない。大規模な疫学研究と動物実験の両方から得られたデータは、むしろ励みになるようであり、我々の考察を確認する傾向がある。しかし、現在の仮説の注目すべき限界は、十分な量の縦断的研究のアルツハイマー病の欠如である。このような大規模な臨床研究が必要である。未解明の複雑なメカニズムをより深く理解することは、より具体的なターゲットを特定し、アルツハイマー病やその他の神経変性疾患に対する新しい治療法を適用するために、世界の医療社会に役立つことは間違いない。長年にわたってHp-アルツハイマー病仮説を十分に研究してきた私たちの個人的な見解は、Hp関連MetSのような追加のHp関連アルツハイマー病危険因子を有するMCIまたはアルツハイマー病患者の特定のサブグループに選択的にHpを根絶することを推奨し、臨床医の基準を満たす可能性のある患者（例えば、通常の薬物治療への反応が悪く、GI症状が並行して存在するなど）には、治療的なHp根絶を推奨するというものである。抗生物質曝露の潜在的な長期的な影響は、利益のための良い可能性があるのに対し、残りの人生の短い期待値を考えると、それらに大きな影響を与えることはないかもしれない。有益なGITの効果とは別に、患者が関連する症状についても訴えれば、患者はより良い、より長く残る生活の質を達成する可能性が高い。