Impact of COVID-19 Pandemic on Patients With Neurodegenerative Diseases
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8060506/
2021年4月8日オンライン公開
Chao Hu,1 Cao Chen,1,2,* and Xiao-Ping Dong1,2,3,4,*.
www.ilae.org/patient-care/covid-19-and-epilepsy/for-epilepsy-researchers
概要
COVID-19パンデミックは、すでに世界の健康安全保障や社会経済に大きな影響を与えている。高齢者、特に基礎疾患を持つ高齢者は、高い死亡率に悩まされている。神経変性疾患は、神経細胞やミエリン鞘の消失を伴う神経系の難病であり、何億人もの高齢者が罹患し、通常は長期的な介護を必要とする。高齢者はCOVID-19のパンデミックに対して最も脆弱な集団の一つである。今回の報告では、いくつかの神経変性疾患、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症などの患者に対するCOVID-19の現状について検討した。一方で、神経変性疾患の病態におけるSARS-CoV-2感染の潜在的なメカニズムについてもまとめた。
キーワード
コロナウイルス感染症2019,重症急性呼吸器症候群関連新型コロナウイルス,パーキンソン病、アルツハイマー病（AD)筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病
はじめに
2021年3月12日現在、コロナウイルス感染症2019（COVID-19）は、全世界で224の国・地域・領域が感染し、118,000,000人以上の確定症例と2,600,000人以上の死亡が報告されている（WHO, 2021）。COVID-19のパンデミックは、これまでにない方法で医療システムを混乱させ、世界中の人々の生命と健康を脅かしている。COVID-19の原因物質である重症急性呼吸器症候群関連新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）は、感染者にサイトカインストームを引き起こし、悪性の転帰をもたらすことができる（Mehta er al 2020）。SARS-CoV-2にはすべての人が感染するが、COVID-19は、高齢者や免疫力の低下した人、特に基礎疾患のある人の致死率が明らかに高くなる（The Editors of Alzheimer’s & Dementia, 2020）。SARS-CoV-2は中枢神経系（CNS）に侵入し、かなりの割合の患者で神経学的機能障害を引き起こし、COVID-19の患者は急性の中枢神経系関連症状を発症することが研究で示されている（Mao er al)。 SARS-CoV-2感染の急性期には、約36%の症例で神経学的症状が発生し、そのうち25%は中枢神経系の直接的な関与に起因すると考えられる（Heneka er al)。 神経変性疾患の患者の大半は高齢者であり、このような二重の影響によりCOVID-19の影響を受けやすいことは注目に値する。
COVID-19やSARS-CoV-2に関する研究は過去1年間に数千件発表されているが、COVID-19の神経変性疾患への影響に関するデータはまだ限られている。本報告では、COVID-19パンデミック時の各国の神経変性疾患患者の現状と考えられる影響因子を複数のチャネルからのデータに基づいて分析・検討し、今後の研究の方向性を提案したいと考えている。
COVID-19とアルツハイマー型認知症
アルツハイマー型認知症（AD）は、主に高齢者が罹患する一般的な神経変性疾患である。臨床的には、主に重度の認知機能や記憶の低下として現れる（Joe and Ringman, 2019）。病理学的には、主に脳内のアミロイドβ（Aβ）の沈着と神経原線維変化（NFT）が原因とされている（van der Kant er al)。 また、脳の関連領域では、神経細胞の減少や炎症反応が観察される（Wilcock et al 2011,Guo et al 2014）。アルツハイマー病患者の約半数は、自宅または専門家による長期介護を必要とする（Perry, 2020）。COVID-19パンデミックの際、アルツハイマー病患者は不相応な影響を受けたようである。ニューヨーク・タイムズ紙は、COVID-19による死亡者の80%もが長期介護を受けており、死亡者の3分の1以上がADに罹患した患者であることを意味すると報じている（Perry, 2020）。分析の結果、アルツハイマー病患者のある特徴がSARS-CoV-2感染のリスクを高める可能性があることが明らかになった。アルツハイマー病患者は、SARS-CoV-2の感染を減らすために公衆衛生当局が出した勧告（手指衛生、咳をするときに口と鼻を覆う、COVID-19の症状をモニタリングし報告する、他人と物理的な距離を保つ、自宅で一人で自己隔離するなど）に従えない可能性がある（Brown et al 2020）。
また、COVID-19のパンデミックがアルツハイマー病患者の精神的・心理的な健康にさらなるストレスを与えていることも無視できない影響である。Boutoleau氏のグループの調査では、COVID-19のパンデミック時にベースラインの認知機能が低いアルツハイマー病患者において、自宅隔離が神経精神症状に大きな影響を与えることが初めて提案された（Boutoleau-Bretonniere er al 2020）。彼らは、心理的ストレスの増加が、認知機能の低下をさらに加速させることを発見した。また、隔離期間が長くなるほど、症状が悪化することがわかった。このような現象は、在宅隔離中の社会的接触や身体活動の刺激の減少と関連していると考えられる。また、隔離期間は、症状の重さだけでなく、介護者の苦痛とも有意に相関していることがわかった。研究者らは、COVID-19パンデミックのような危機的状況下では、介護者が自身の社会的孤立や介護する患者の神経精神医学的変化に対処できるよう、社会サービス当局が介護者に対してより多くの支援を提供すべきであると提言した。
ADの最も重要な感受性遺伝子であるアポリポ蛋白E4（APOE4）は、一般的な遅発性の家族性および散発性のADと遺伝的に関連している（Rao er al)。 ヨーロッパの先祖代々の集団では、APOE4のホモ接合の遺伝子型は、ADの有意なリスクと関連している(Mayeux, 2003; Kuo et al 2020)。最近の観察によると、APOE4ホモ接合体を持つ集団は、ApoE3ホモ接合体の集団に比べてCOVID-19感染率が2.2倍、致死率が4.3倍高く、重症のCOVID-19患者にAPOE4が多く存在することがわかった。募集した集団の中で、欧州の祖先を持つ参加者の約2.36%がAPOE4ホモ接合体であったが、SARS-CoV-2陽性者の中では5.13%がAPOE4ホモ接合体であり、APOE4ホモ接合体の場合、SARS-CoV-2の感染リスクが2倍になることが強調された。しかし、この研究では、APOE4の変異体は重症のCOVID-19感染の独立した危険因子ではない可能性も示唆された。アルツハイマー病患者自身が弱っているために、SARS-CoV-2感染に弱く、重症化しやすい表現型になっている。さらに、進行したアルツハイマー病患者の多くには呼吸器系の問題が一般的であり（Perry, 2020)SARS-CoV-2の感染は主に呼吸器系に影響を及ぼすため、アルツハイマー病患者がSARS-CoV-2に感染すると症状が重くなる。しかし、アルツハイマー病患者はSARS-CoV-2感染のリスクが高いが、AD自体がCOVID-19感受性の直接の原因ではないことを明らかにする必要がある。また、予備的な研究では、宿主や細胞のアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）遺伝子、HLA遺伝子、ABO血液型遺伝子の変異もCOVID-19の感受性や重症度と関連することが示されている（Bourgonje et al 2020,Kaiser 2020,Ovsyannikova et al 2020,Severe Covid et al 2020）。
脳組織へのウイルス侵入がCOVID-19と関連することは、数多くの研究で示されている（Alquisiras-Burgos et al 2020,Baig and Sanders et al 2020,Lechien et al 2020）。SARS-CoV-2の細胞への侵入は、主に呼吸器上皮、血管内皮、腎臓、小腸、および脳に分布する細胞表面受容体であるACE2への結合によって媒介される（Donoghue et al 2000,Haming et al 2004,Yan et al 2020）。SARS-CoV-2は、まず末梢神経末端に侵入し、その後、シナプス接続経路を経由して中枢神経系に侵入する可能性を示す証拠が増えている（Fenrich er al)。 軽度および中等度のCOVID-19症例では、嗅覚障害（85.6%）および味覚障害（88.0%）が頻繁に記録された。それらの患者の約11%は、他の臨床症状に先立って無嗅覚症を発症していた（Lechien er al 2020）。ACE2は鼻杯細胞や繊毛細胞に高発現していることが判明しており、これはSARS-CoV-2が嗅覚神経を介してヒトの脳に侵入する可能性を強く示唆している（Klingenstein et al 2021）。SARS-CoV-2のもう一つの潜在的な侵入経路は、おそらく心室脈絡叢を経由して脳脊髄液や脳に入ることであろう（Abate er al 2020）。側脳室脈絡叢にACE2が高発現していることは、SARS-CoV-2が中枢神経系に侵入する可能性をさらに高めている（Abate er al)。 最近では、日本の24歳男性COVID-19患者の脳脊髄液サンプルからも、ゲノムシークエンスによってSARS-CoV-2が検出された（Moriguchi er al 2020）。SARS-CoV-2の中枢神経系への招聘・感染は、神経変性疾患に予測できない影響をもたらす可能性がある。
最近では、SARS-CoV-2の感染が静かに神経変性を引き起こしたり、加速したりするのではないかという仮説が立てられている。神経細胞やグリア細胞などのACE2を発現している細胞は、SARS-CoV-2感染の感受性の高い標的として使用することができる（Zhou et al 2020）。SARS-CoV-2は、グリア細胞を活性化し、炎症状態を誘発し、さらには深刻な自然免疫反応とサイトカインレベルの持続的な上昇を引き起こす。さらに、SARS-CoV-2の持続的な感染は、神経免疫反応を誘発することもある（Ur and Verma, 2020）。レトロスペクティブ・スタディによると、入院中のCOVID-19患者の治療には副腎皮質ステロイドが頻繁に使用されていたが、不適切な副腎皮質ステロイド療法は、認知障害や睡眠障害、せん妄、軽躁、躁病、うつ病、精神病など、COVID-19患者の約35%に影響を与える有害な精神神経症状を引き起こすことが注目されている（Troyer er al)。 通常、ADは長期の臨床経過をたどるため、COVID-19が直接ウイルスに感染したり、不適切な治療によってADの進行に影響を与えるかどうかは、長期的な観察が必要であると考えられる。
COVID-19とパーキンソン病
パーキンソン病（PD）は、世界で2番目に大きな神経変性疾患である。主な病理学的特徴は、黒質の密集した領域にドーパミン神経細胞が存在しないことと、残存する神経細胞に封入体、すなわちレビー小体が存在することである（Homayoun, 2018）。主な臨床症状は、振戦、筋緊張、遅刻、歩行異常である。しかし、睡眠障害、低酸素症、不安、抑うつ、認知障害などの非運動症状も、パーキンソン病患者の生活の質に影響を与える重要な要因となっている（Armstrong and Okun, 2020）。COVID-19パンデミックの際には、封じ込めや緩和のための社会的措置が、パーキンソン病患者のライフスタイルに大きく影響した（Helmich and Bloem, 2020）。これは、COVID-19の大パンデミックにおけるストレスレベルの上昇が、心理的ストレスを直接的に増加させ、振戦、歩行凍結または運動障害などの様々な運動症状を一時的に悪化させるためである（Macht et al 2007; Zach et al 2017a,b; Ehgoetz Martens et al 2018; Helmich and Bloem 2020）。ストレスの増加は、ドーパミン作動性細胞が毒素に反応して急速にエネルギーを失う根本的な低運動エネルギー硬直症候群を誘発する。一方、COVID-19パンデミック時の運動量の減少は、心理的ストレスの増加につながる可能性があり、有酸素運動の不足は、パーキンソン病患者の運動症状を悪化させる可能性が高い（Helmich and Bloem, 2020）。また、SARS-CoV-2の神経親和性は、中枢神経系に炎症反応を引き起こし、PDの病態をさらに悪化させる可能性がある。
アンジオテンシン変換酵素2もドーパミン神経細胞に高発現している。パーキンソン病患者の脳におけるACE2の発現レベルは、ドーパミン神経細胞の変性および損失により低下しているが、SARS-CoV-2がパーキンソン病患者の中枢神経系に侵入し、中枢神経系の損傷および臨床状況をさらに悪化させる可能性があるという証拠がまだある（Achbani et al 2020,Pavel et al 2020,Victorino et al 2020）。最近では、SARS-CoV-2に感染した74歳のパーキンソン病患者に脳症を併発した最初のケースが報告された（Filatov er al 2020）。研究では、高齢（平均78.3歳）で罹患期間が長い（平均12.7）パーキンソン病患者は特にCOVID-19に感染しやすく、症例致死率は40%にも上ることが示された（Antonini er al 2020）。しかし、この研究のサンプルサイズは小さく、結論は、より少ないサンプルサイズをさらに明確にする必要があった。とはいえ、高齢のパーキンソン病患者がSARS-CoV-2に感染すると、年齢をマッチさせたPDに感染していない人に比べて死亡リスクが有意に高くなる。パーキンソン病患者におけるSARS-CoV-2感染の発生率が増加するかどうかは、まだ不明である。最近の大規模なコホート研究では、比較的選択されていない同種のパーキンソン病患者を対象に、軽度から中等度のパーキンソン病患者におけるCOVID-19のリスク、罹患率、死亡率は一般人口と変わらないことが明らかになっている（Fasano et al 2020）。Hainqueらは、COVID-19の一般的な臨床症状である疲労、無嗅覚、潮紅、四肢痛などは非運動性のPD徴候でもあるため、パーキンソン病患者におけるCOVID-19の迅速な認識はかなり困難であると考えてた。さらに、パーキンソン病患者におけるSARS-CoV-2感染の正確な重症度は、まださらに観察されていない（Hainque and Grabli, 2020）。SARS-CoV-2がPDを引き起こしたり悪化させたりする可能性は低いが、SARS-CoV-2が特定の運動症状や非運動症状を悪化させることが報告されている(Sulzer et al 2020)。
COVID-19とプリオン病
プリオン病は、通常、潜伏期間が長く、臨床期間が短い希少な伝達性神経変性疾患の一群である（Saa er al 2016）。病理学的には、脳の感染部位の神経細胞の消失、空胞やスポンジ状の病変の形成、アストロサイトやミクログリアの活性化などを引き起こす(Prusiner et al 1998)。患者の約85%は散発性クロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）であった。最近、CJDが疑われる患者がSARS-CoV-2に感染していたことが報告された。この患者は60歳代の男性で、家族の集まりの際に感染した。この患者は60歳代の男性で、家族の集まりの際に感染し、間もなく、無言症、右片麻痺、自発性多巣性ミオクローヌス、嗜眠、落ち着きのなさなどの神経変性症状を発症した。発症から 2ヵ月後に死亡した。脳波、MRI、脳脊髄液 RT-QuIC、脳脊髄液 14-3-3,タウ蛋白などの検査により、散発性CJD（sCJD）と診断された（Young er al)。 彼は、大多数のsCJD患者と比較して、速い進行と短い期間を示した(Young et al 2020)。COVID-19は時に中枢神経系で非特異的な炎症を引き起こすことが注目されている（Ellul et al 2020,Pan et al 2020,Paterson et al 2020）。偶然にも、前臨床および終末期のsCJD患者および多数のプリオン感染実験動物の脳では、IL-1,IL-6,IL-12,TNF-aなどの炎症性サイトカインを放出してミクログリアやアストロサイトを活性化するなど、炎症反応の増加も一般的に記録されている（Xie et al 2013;Aguzzi and Zhu 2017;Ma et al 2019;Chen C. et al 2020;Chen J. et al 2020）。COVID-19の感染が脳の炎症反応を悪化させ、最終的にヒトプリオン病の進行を加速させるかどうかは、さらなる観察が必要である。
COVID-19と筋萎縮性側索硬化症
筋萎縮性側索硬化症（ALS、運動ニューロン病、MNDとしても知られる）は、脳や脊髄の運動ニューロンの変性を特徴とする、進行性で致死的な神経変性疾患である（Hardiman et al 2017,Owens 2017）。臨床的には、ALSは、筋力低下、痙攣、呼吸不全、およびコミュニケーション障害を示する（Kiernan er al)。 ALSの発症率は10万人あたり約2.76人で、世界の有病率は10万人あたり9.62人である（Xu er al 2020）。ALSは、他の神経変性疾患と同様に、遺伝的要因、環境要因、加齢に伴う機能障害が複合的に作用して発症すると考えられている（Masrori and Van Damme, 2020）。ALSの診断は、主に病歴、身体検査、電気診断検査（針電図を使用)神経画像診断に基づいて行われる（Masrori and Van Damme, 2020）。COVID-19は、ALS患者の臨床ケアに課題をもたらした。COVID-19パンデミックは、ALSの診断や関連研究にも影響を示した。例えば、臨床試験の診断プロセスや安全性・有効性のアウトカムのモニタリングは、主に対面での診察に依存していたため、多くの臨床試験が行われていた（Andrews er al 2020）。COVID-19のパンデミックにより、遠隔医療や技術的なデバイスへのニーズが高まり、患者に最適なケアを提供することが難しくなっている（De Marchi er al 2020; Pinto er al 2020）。最近、自己認識された不安、抑うつ、運動機能の悪化、臨床ケアの変化などを含むインターネットベースのアンケートの結果から、COVID-19緊急事態とその管理がALS患者の健康状態、特に病気の初期段階やより積極的な経過をたどる患者に大きな影響を及ぼすことが示された（Cabona er al)。 COVID-19感染後に重症筋無力症と診断された神経疾患や自己免疫疾患の既往のない3人の患者は、COVID-19感染が免疫学的な自己寛容を破壊する可能性があることを示している（Restivo et al 2020）。今のところ、ALS患者のSARS-CoV-2感染に関する正確なデータはない。そのため、COVID-19がALSの臨床治療や診断、関連する実験的研究に与える影響を考慮すると、COVID-19がALS患者に与える間接的な影響は大きいと考えられる。
おわりに
これまで、COVID-19が中枢神経系に影響を与える経路としては、SARS-CoV-2の神経細胞への直接感染、重度の全身性炎症による膨大な炎症物質の脳への流入、呼吸不全に伴う脳虚血、血栓症、脳梗塞などが提案されている（Verkhratsky er al)。 (Verkhratsky et al 2020)。COVID-19の患者、医療スタッフ、一般の人々には心理的ストレスが頻繁に見られる（Fiest et al 2021年、Osimo et al 2021年、Saita et al 2021）。COVID-19パンデミックの世界的な影響は前例がなく、COVID-19ワクチンが開発されて広く利用できるようになるまで、全人口が脆弱である可能性がある。神経変性疾患の患者さんは、特別なグループとして特別な注意が必要である。COVID-19が神経変性疾患に与える影響について、現在行われている研究の規模やデータはまだ限られているが、いくつかの潜在的な影響がすでに提案されている。第一に、基礎疾患を持つ高齢者として、ADなどの神経変性疾患の患者は、すでに症例死亡率が著しく高く、SARS-CoV-2の影響を受けやすいことが明らかになっている。第二に、COVID-19のパンデミックは、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患患者の診断、治療、日常のケアの日常プロセスに大きな影響を与えており、将来的にはさらに大きな影響を与える可能性がある。第三に、SARS-CoV-2感染によって引き起こされる免疫嵐と炎症反応は、プリオン病などの神経変性疾患の患者がより重篤なCOVID-19症例を持つリスクを高めることができると考えられる。第四に、COVID-19は神経変性疾患の進行を加速させる可能性があるが、そのメカニズムはまだ不明であり、ADやPDなどの神経変性疾患ごとに異なる可能性がある。COVID-19に対する様々な種類のワクチンが世界的に接種されているが、COVID-19のパンデミックがいつ減速するのか、あるいは停止するのかは、まだ疑問である。したがって、COVID-19が神経変性疾患に及ぼす正確な影響については、適切な介入策を提案するために、さらに長期的な観察と調査が必要である。