Immunology Is Where Intuition Goes to Die
Which is too bad because we really need to understand how the immune system reacts to the coronavirus.
プリンストン大学のジェシカ・メトカーフ氏が最近話してくれた、免疫学に関するジョークがある。免疫学者と心臓学者が誘拐される。誘拐犯はどちらかを射殺すると脅したが、人類への貢献度が高い方を助けると約束した。心臓学者は言った 「私は 何百万人もの人々の命を救った薬を見つけた」 、誘拐犯は感動して、今度は免疫学者に聞く、「お前は何をしたんだ？」。免疫学者は「免疫系の実態は非常に複雑であり.. 」と言いかけると 、心臓学者は言った 「今すぐ私を撃ちなさい 」
実に、免疫システムは非常に複雑である。人体の中で脳以外では最も複雑な部分であり、危険なウイルスやその他の微生物から私たちを守るための細胞や分子の非常に複雑なネットワークである。これらの構成要素は、互いに召喚し、増幅し、激怒させ、落ち着かせ、変形させる。1000台のルーブ・ゴールドバーグ（ピタゴラスイッチ）の機械を想像してみてほしい。さて、その構成要素には、安全性の高いパスワードの文字列のように見えるラベルが貼られていることを想像してみてほしい。CD8+、IL-1β、IFN-γ。免疫学は、免疫学者ではない生物学の教授でさえも混乱させてしまう。
免疫という言葉でさえ混乱を招く。免疫学者がこの言葉を使う場合、免疫系が病原体に対して反応したこと、例えば抗体を産生したり、防御細胞を集めたりすることを意味する。他の人がこの言葉を使うときは、自分たちが感染から守られている、つまり免疫があるということを意味する（期待している）。しかし、厄介なことに、免疫反応は必ずしもこの言葉通りの意味での免疫力を提供しているわけではない。すべては、それらの抗体や細胞がどれだけ効果的で、数が多く、耐久性があるかにかかっているのである。
免疫は通常、程度の問題であり、絶対的なものではない。そして、それはCOVID-19パンデミックの最大の疑問の核心にある。なぜ重症化する人とそうでない人がいるのか？感染した人々は再び同じウイルスに感染することがあるのか？今後数ヶ月、数年の間にパンデミックはどのように進行していくのか？ワクチン接種は有効なのか？
これらの疑問に答えるためには、まず免疫系がSARS-CoV-2コロナウイルスにどのように反応するかを理解しなければならない。残念なことに免疫系は非常に複雑である。。
大まかには次のような仕組みになっている
3つの段階の最初の段階では、脅威を検知し、助けを呼び、反撃を開始する。ウイルスが気道に侵入し、気道を構成する細胞に浸潤するとそれはすぐに始まる。
細胞が病原体に共通する分子と人間にはない分子を感知すると、サイトカインと呼ばれるタンパク質を産生する。その中には警報機のような働きをするものもあり、侵入してきたウイルスを飲み込んで消化し、破壊的な化学物質を浴びせ、さらに多くのサイトカインを放出するなど、白血球の多様な分隊を召喚して活性化させるものもある。また、ウイルスの繁殖を直接防ぐものもある（インターフェロンと呼ばれている）。これらの攻撃的な行為は炎症を引き起こする。赤み、熱さ、腫れ、痛みなどは、すべて免疫システムが意図した通りに機能していることを示している。
このような最初の一連の出来事は、自然免疫システムと呼ばれるものの一部である。これは、ウイルスが侵入してから数分以内に発生する迅速なものである。古くからあるもので、ほとんどの動物に共通する成分を使用している。一般的なもので 誰にでも同じように作用する 広範囲で、人間ではないと思われるものや危険と思われるものには何でも攻撃するが、どの病原体が進行中なのかはあまり気にしない。自然免疫システムは正確さに欠けているが、スピードで補うことができる。その仕事は、感染をできるだけ早くシャットダウンすることである。それができなければ、免疫反応の第二段階であるスペシャリストを呼び込むための時間を稼ぐことになる。
気道での戦いの中で、メッセンジャー細胞がウイルスの小さな断片をつかみ、リンパ節に運び、高度に専門化された白血球であるT細胞が待っている。T細胞は、選択的で事前にプログラムされた防御者である。それぞれが少しずつ異なった形で作られており、存在する可能性のある数十万種類の病原体のうちのほんの数種類を攻撃するための準備ができている。どんな新しいウイルスでも、理論的にはそれと戦うことができるT細胞をどこかに持っているはずである。あなたの体はその細胞を見つけて動員しなければならない。リンパ節を鉄砲玉のT細胞の傭兵の棒のように思い浮かべてみてください。メッセンジャー細胞が粒状の写真を持って現れてそれを傭兵に順番に見せて尋ねる。「これが君の部下か？」一致するものが見つかると、関連する傭兵は腕を上げて大隊全体にクローン化し、空路に向かって行進する。
いくつかのT細胞は殺人者で、ウイルスが隠れている感染した呼吸器細胞を吹き飛ばす。他のものは、免疫システムの残りの部分を強化するヘルパーである。これらのヘルパーT細胞は、抗体を産生するB細胞を活性化させ、ウイルスが宿主にしがみつくために使用する構造体をガムで固めてウイルスを中和する小さな分子である。大まかに言えば、これは後ほど重要なことになるが、抗体は細胞の外に浮遊しているウイルスを除去し、T細胞は細胞内に侵入してきたウイルスを殺する。T細胞は解体を行い、抗体は後始末を行う。
T細胞も抗体も適応免疫システムの一部である。この分岐は自然免疫系よりも正確であるが、はるかに遅い。適切な細胞を見つけて活性化させるには数日かかる。また、持続する。生得的な免疫系とは異なり、適応的な免疫系は記憶力を持っている。
ウイルスが除去された後、動員されたT細胞とB細胞の大部分は停止して死ぬ。しかし、ごく一部は、2020年のCOVID-19戦争の退役軍人であり、臓器内に潜伏して血流をパトロールしている。これが免疫反応の第三段階であり、最終段階だ。専門家の数名を待機させておく。同じウイルスが再び攻撃してきた場合、これらの「記憶細胞」が活動を開始し、通常の数日に及ぶ遅延なしに免疫システムの適応枝を起動することができる。記憶は、私たちが言葉として知っているように、免疫の基礎であり、以前に私たちを苦しめたものに対する永続的な防御なのである。
この説明は、免疫系とそれが他の呼吸器ウイルスにどのように反応するかについての一般的な知識に基づいて、新しいコロナウイルスが体内に侵入したときに何が起こるかを説明している。しかし、実際には何が起こるのであろうか？ うーん………ため息……..つまり、免疫系は非常に複雑なのである。。
一般的に、SARS-CoV-2に対する免疫系の反応は、「新しい呼吸器感染症があると言われたら、私が期待するもの」だと、ラホヤ免疫学研究所のシェーン・クロッティ氏は言う。自然免疫系が最初にスイッチを入れ、適応免疫系がそれに従う。いくつかの研究では、感染したほとんどの人は、コロナウイルスに特異的なT細胞と抗体を適度なレベルで発現している。」シカゴ大学の疫学者であるサラ・コビーは言う。
それでも、「人々 を病気にすることができるウイルスは、免疫システムを回避するための少なくとも 1 つの狡猾なトリックを持っている必要がある」と クロッティ氏 は言う。新しいコロナウイルスは、自然免疫系の起動を遅らせ、インターフェロン（ウイルスの複製を最初にブロックする分子）の産生を阻害することで、初期のステルスに頼っているようである。イェール大学の免疫学者である岩崎明子氏は、「この[遅延]こそが、良い結果か悪い結果かを決める鍵になると思う」と語る。この遅延は、警鐘が鳴り始める前に、ウイルスが気づかずに複製できる短い時間枠を作るのである。このような遅延は連鎖的に発生する。自然免疫の経路が動員するのが遅ければ、適応免疫の経路も遅れる。
多くの感染者は 数週間後にウイルスを除去する しかし、そうでない人もいる。最初に大量のウイルスを吸い込んだのかもしれない。高齢や慢性疾患によって、自然免疫システムがすでに弱っていたのかもしれない。場合によっては、適応免疫システムが機能していないこともある。T細胞は動員されるが、ウイルスを退治する前にそのレベルが低下し、「ほとんど免疫抑制状態に陥ってしまう」と岩崎氏は言う。この二重の障害により、ウイルスは肺の脆弱な細胞に向かって体内深くまで移動し、腎臓、血管、消化管、神経系などの他の臓器にも移動する可能性がある。免疫系はそれを抑制することができないが、努力を止めない。そして、それがまた問題なのである。
免疫反応は本来暴力的である。細胞は破壊される。有害な化学物質が放出される 理想的には、その暴力は標的を絞って抑制される。メトカーフの言うように、「免疫系の半分は残りの半分をオフにするように設計されている」、もし感染症が暴走するのを許すと、免疫システムも同じようなことをして、ウイルスをコントロールしようとする試みが長引き、大規模な巻き添え被害を引き起こすかもしれない。
これは明らかにCOVID-19の重症例で起こることである。「ウイルスを素早くクリアできないと、ウイルスと免疫系からのダメージを受けやすくなる 」と、コロンビア大学の微生物学者ドナ・ファーバー氏は言う。集中治療室にいる多くの人は、たとえ最終的にウイルスを倒したとしても、自分の免疫細胞の猛威に屈してしまうようである。また、退院後もずっと肺や心臓の問題が続く人もいる。このような免疫の過剰反応は、極端な場合のインフルエンザでも起こるが、COVID-19ではより大きなダメージを与える。
もう一つの問題がある。通常、免疫系は、細胞に侵入するウイルスや微生物、細胞外に留まる細菌や真菌、寄生虫という3つの病原体と戦う際に、異なる細胞と分子のグループを動員する。ウイルス感染時には、これらのプログラムのうち最初のものだけが活性化するはずだ。しかし、岩崎のチームは最近、重度のCOVID-19の症例では、3つのプログラムがすべて活性化することを示した。「完全にランダムなようである」と彼女は言う。最悪の症例では、「免疫システムは、何を作ろうとしているのか、ほとんど混乱しているように見える」と岩崎は言う。
なぜこのようなことが起こるのか、まだ誰も知らない。パンデミックが発生してから8ヶ月が経過したが、COVID-19の様々な症状は依然として厄介な謎である。例えば、なぜこれほど多くの「長期微熱組」が数ヶ月にもわたって衰弱症状に耐えてきたのかは、いまだに明らかになっていない。その多くは入院したことがないため、抗体やT細胞の反応を測定した既存の研究には含まれていない。マウントサイナイのDavid Putrino氏は、700人の長期微熱組を調査したところ、3分の1はCOVID-19と一致する症状があったにもかかわらず、抗体検査で陰性であったことを私に教えてくれた。彼らの免疫システムがコロナウイルスに直面した時に何か違うことをしているかどうかは不明である。
このような謎が積み重なっていくことを期待すべきである。ウイルスに対する免疫系の反応は生物学の問題であるが、実際に見られる反応の範囲は政治にも影響される。判断が悪ければ、より多くの症例が発生することを意味し、それは可能性のある免疫反応の範囲が広くなることを意味し、それは稀な事象の有病率が高くなることを意味する。言い換えれば、パンデミックが悪化すればするほど、それはより奇妙なものになるということである。
いくつかのパターンが、より簡単な説明を提供している。マウントサイナイ医科大学イカーン校のフロリアン・クラマー氏は言う。「子供たちは非常にトリガーしやすい自然免疫システムを持っている。高齢者は運が悪いことにそれほどもっていない。「そのことは適応免疫応答を動員するために長い時間がかかってしまう 」とファーバーは言う。
また、一部の人々は、新しいコロナウイルスに対してある程度の免疫力を持っている可能性があることが予備的に示唆されている。米国、ドイツ、オランダ、シンガポールの4つの独立した科学者グループの研究によると、SARS-CoV-2に感染したことのない人の20～50%の人が、SARS-CoV-2を認識できるT細胞を大量に持っていることが明らかになった。これらの「交差反応性」細胞は、一般的な風邪の3分の1を引き起こす4種類の軽度のコロナウイルスや、他の動物に感染するコロナウイルスなど、他の関連するコロナウイルスに飼い主が感染した際に発生した可能性が高い。
しかし、ファーバーは、これらに交差反応性T細胞があることを注意する。「保護については全く何も教えてくれない」。彼らが保護されると思うのは直感的だが、免疫学は直感が朽ち果てるところだ。T細胞は何もしないかもしれない T細胞は何もしないかもしれないが もっと深刻な病気になる可能性もある。 多くのボランティアを募り、T細胞のレベルを調べ、誰が感染し、どの程度重症化したかを長期にわたって追跡調査しない限り、確かなことはわからない。
たとえ交差反応細胞が有益であったとしても、T細胞は感染した細胞を吹き飛ばすことで作用することを忘れてはならない。このように、T細胞はそもそもの感染を防ぐことはできないが、感染の重症度を下げることはできるかもしれない。政治的な問題はさておき、ある国が他の国よりもCOVID-19に感染しやすかった理由を説明するのに役立つだろうか？軽い症状しか出ない人がいる理由を説明できるのであろうか？これらの交差反応性細胞を同定した研究を共同で行ったクロッティは言う。「多くの人がこれにひっかかり、これで全てが説明できると言っています。そう、それは可能ではあります！」とクロッティは言う。それとも何も説明できないのか 「本当にもどかしい状況です」
「そうでなければいいのですが」 「免疫システムは本当に複雑なのです」
最も切迫した謎の一つは、感染した後に何が起こるのか、そして再び感染する可能性があるのかということである。重要なことに、研究者たちは、残された抗体、T細胞、記憶細胞がCOVID-19に対してどの程度の防御力を発揮するのか、あるいはその測定方法さえもまだ分かっていない。
7月にイギリスの研究者チームが発表した研究によると、COVID-19患者の多くは数ヶ月後にコロナウイルス中和抗体をかなりのレベルで失っている。6月に発表された中国の研究でも、同様の結果が得られている。どちらの研究も、人々が繰り返し感染する可能性があることや、ワクチン（多くは中和抗体を準備することで機能する）では長期的な保護が得られないことさえ懸念されるなど、警鐘を鳴らすような見出しが次々と出された。しかし、私が話を聞いた免疫学者の多くはあまり心配していなかった。
まず、低下が予想される。感染している間、抗体は2つの異なるB細胞群によって産生される。第一のグループは迅速かつ短命で、すぐに大規模な抗体の津波を発生させてから死滅する。第二のグループは、ゆっくりとしているが長持ちし、より穏やかな抗体のうねりを作り出し、継続的に体を洗い流する。第一のグループから第二のグループへの移行は、通常、感染の過程で抗体レベルが低下することを意味する。「それについて怖いものは何もない 」とKrammer氏は言う。
スタンフォード大学のTaia Wang氏はもう少し悲観的である。彼女は、今後の研究を含めたいくつかの研究では、多くの人が数ヶ月後に中和抗体を失うように見えることを一貫して示していると教えてくれた。「あなたが6ヶ月前に推測するように私に尋ねたならば、私は彼らがより長く続くだろうと思っていただろう」と彼女は言う。「耐久性は我々が望むものではない」
しかし、「測定可能な抗体を持っていないからといって、免疫がないわけではない」と岩崎氏は言う。T細胞は、たとえ抗体がタップアウトしても、適応免疫を提供し続ける可能性がある。記憶B細胞が持続していれば、現在の抗体のストックが少なくなっても、すぐに抗体を補充することができる。そして、肝心なことに、COVID-19から保護されるために必要な中和抗体の数がどれだけあるのかは、まだ分かっていない。
王氏も同意する。「抗体の量が全てであるという一般的な考え方がありますが、それよりももっと複雑です。」抗体の質も同様に重要である。抗体の質とは、抗体がウイルスのどの部分に付着しているか、あるいはどれだけうまく付着しているかによって定義されるかもしれない。実際、COVID-19から回復する人の多くは、全体的に中和抗体のレベルが低いが、中には非常によく中和する人もいる。 「量の方が測定しやすいのです」とWangは付け加えた。「質を特徴づける方法は他にもありますが、どれが関連しているかはわかりません。」とWangは付け加える。この問題は、抗体よりも分離して分析するのが難しいT細胞にとっては、さらに悪いことである。
これらの不確実性は、大規模で慎重なワクチン試験の必要性を強めている。今のところ、初期の試験で有望な兆候が見られたとしても、実際に実質的な予防につながるかどうかを知ることは難しい。ワクチンの開発と展開については、私の同僚であるSarah Zhangが執筆している別の記事のテーマである）。科学者たちは、自然に感染した人やワクチン試験に参加した人の大規模なグループを研究することで、COVID-19の免疫力を測定する方法を模索している。研究者たちは、ボランティアの抗体とT細胞を時間をかけて繰り返し測定・分析し、その中に再び感染した人がいないかどうかを確認する。Krammer氏は、結果が出るまでに数ヶ月、場合によっては年末までかかると予想している。「それを早める方法はありません」と彼は言う。なぜなら……..まあ、わかっているでしょう。
その一方で、COVID-19に二度目に感染し、数ヶ月後には健康状態が良くなっていたにもかかわらず、再びコロナウイルスに陽性反応が出てしまうという再感染の疑いがあるとされる事例が報告されている。このようなケースは気になるところではあるが、解釈するのは難しい。ウイルスRNA（診断検査で検出される遺伝物質）は、長い間つきまとうことがあり、実際のウイルスを除去しても何ヶ月も陽性となることがある。そのような人がインフルエンザをキャッチし、彼らの医者に行った場合、彼らは再びコロナウイルスのテストを取得する可能性がある肯定的な結果を取得し、誤って再感染のケースとして扱われる。「再感染を証明するのは、2回ともウイルスの遺伝子配列を調べないと難しいです」と岩崎氏は言う。「そのようなデータは誰も持っていませんし、それを期待するのは不合理です」と岩崎氏は言う。
水痘や麻疹のように、免疫力が一生続く病気もあるが、その他の多くの病気では、免疫力はやがて衰えていく。パンデミックが長引くにつれ、COVID-19に勝った人々が再びCOVID-19に勝たなければならないケースが少なくとも数回は発生すると予想される。今のところ、再感染がまだ散らばった逸話の対象となっているという事実は、「全くないとしても、非常に低い割合で起こっている」ことを示唆している、とCobeyは言う。しかし、忘れてはならない。より大きなパンデミックは、より奇妙なパンデミックである。ほぼ500万人の確認されたケースがあるときに、わずか0.1%で発生した問題は、5,000人に影響を与える。
COVID-19で2回目の感染に耐えた場合、結果はまたしても難しいものである。デング熱のようないくつかの病気では、ある感染症に対する抗体反応が逆に次の感染症をより重症化させることがある。これまでのところ、SARS-CoV-2でこのようなことが起こるという証拠はない、とKrammer氏は言う。それは、コロナウイルスの潜伏期間が長く、感染から症状が出るまでの期間がインフルエンザよりも広いからである。そのため、記憶細胞が新たな抗体やT細胞を動員するための時間が長くなると考えられる。「将来的に免疫力の低下があったとしても、再びパンデミックを経験しなければならないというわけではありません」とコビーは言う。
ウイルスに対する私たちの将来を決めるのは、防御免疫がどれだけ長く続くかということである。MERSや初代SARSのような重度のコロナウイルスの場合、防御免疫は少なくとも数年は持続する。一般的な風邪の原因となる軽度のコロナウイルスでは、1年以内に消失する。SARS-CoV-2に対する免疫力の持続期間は、この両極端の範囲内にあり、このウイルスに関する他のすべてのものと同様に、その期間は大きく異なると推測するのが妥当である。「誰もが知りたいと思っている」とシンガポールのデューク-NUSのNina Le Bert氏は言う。「私たちは答えを持っていません」
ほとんどの人はまだ一度も感染していないし、二度目も感染していない。パンデミックの将来についての当面の不確実性は、「免疫反応に起因するものではない」とコビーは言うが、「施行される政策、そして人々が距離を置くかマスクを着用するかどうか」に起因する。しかし、来年以降に向けてのモデリング研究では、ウイルスに対する免疫系の反応の正確な詳細と将来のワクチンが、私たちの生活に根本的に影響を与えることが示されている。ウイルスは毎年の大パンデミックを引き起こす可能性がある。十分な数の人がワクチンを接種したり感染したりするまで世界を席巻し、その後消えてしまうかもしれない。何年も放置されていたウイルスが突然復活することもある。これらのシナリオはすべて可能であるが、免疫システムについて学べば学ぶほど、可能性の幅は狭まっていく。
このシステムは非常に複雑なものかもしれないが、私たちの社会が教訓を得ることができるような方法で、効率的で回復力のあるシステムでもある。免疫システムは事前に準備をし、過去から学んでいる。一つの防御策が失敗した場合に備えて、多くの冗長性がある。迅速に行動するが、過剰反応を防ぐためのチェック＆バランスがある。そして、基本的には、それがうまく機能している。私たちを取り巻く多数の感染性の脅威にもかかわらず、ほとんどの人は病気にならずに過ごしている。
「複雑なシステムです」と岩崎は言う。「それは美しいと私は思う」