要旨

COVID-19は、肺炎とARDSを特徴とする急性伝染性疾患である。本疾患は、MERS-CoV、SARS-CoV-1とともにコロナウイルス科に属するSARS-CoV-2によって引き起こされる。このウイルスは、ウイルスの生存、複製、宿主内での拡散のために働く26種類のタンパク質をコードするポジティブセンスRNAをゲノムとして持っている。

ウイルスは、感染者からのエアロゾルの飛沫との接触によって感染する。COVID-19の発症は非常に複雑で、宿主の抗ウイルスおよび自然免疫応答の抑制、酸化ストレスの誘導、「サイトカインストーム」と呼ばれる高炎症、急性肺損傷、組織線維化、肺炎などを引き起こす。

現在、いくつかのワクチンや薬剤がCOVID-19の有効性、安全性、用量決定のために評価されており、その検証にはかなりの時間を必要としている。したがって、天然化合物の再利用を探索することは、COVID-19に対する代替品を提供する可能性がある。いくつかの栄養補助食品は、免疫増強、抗ウイルス、抗酸化、抗炎症作用の証明された能力を有する。

これらには、Zn、ビタミンD、ビタミンC、クルクミン、シンナムアルデヒド、プロバイオティクス、セレン、ラクトフェリン、ケルセチンなどが含まれる。これらの植物栄養素を適切に組み合わせてサプリメントとして摂取することで、免疫力を高め、ウイルスの拡散を防ぎ、病気の重症化を防ぎ、さらに炎症を抑えることで、COVID-19の予防と治療の両方のサポートをすることができる。

キーワード

SARS-CoV-2, COVID-19, 発症, 食品サプリメント, 免疫増強, 抗酸化, 抗炎症

重症急性呼吸器症候群-コロナウイルス（SARS-CoV）-2感染症

コロナウイルス感染症（COVID-19）は 2019年後半に中国の武漢市から初めて報告された。これまでのところ、感染は世界のほぼすべての国に広がり、WHOによってパンデミックと宣言された。このレビューを書いている間に、23M以上の確定症例があり、800K以上の死亡者が出ている。インドでは3M以上の陽性例があり、57K以上の死亡報告があった。死亡率は2～16%であり、感染しやすい人口（主に60歳以上の高齢者、糖尿病、心血管疾患などの基礎疾患を持つ患者）の死亡率が高く、世界的にロックダウン状態に陥り 2008年以降も世界経済の後退を引き起こしている。潜伏期間は2日から14日の間で変化すると推定されている。感染様式は、感染者からのエアロゾルの飛沫による表面接触、鼻、目、口への接触などがある。また、新生児への垂直感染も、糞便感染によるものと考えられている（1-3）。コロナウイルスは、エンベロープされたポジティブセンス一本鎖RNA（+ssRNA）をゲノムとして持っている。これらのウイルスは、鳥類や哺乳類に感染するコロナウイルス科の大家族、コロナウイルス亜科に属している。これらのウイルスのゲノムサイズは26kbから32kbの範囲である（4）。ウイルスは、スパイク（S）糖タンパク質を介して細胞上のアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体に結合する。Sタンパク質は2つのドメインS1とS2を有する。S1はACE2のペプチダーゼドメイン（受容体結合ドメイン（RBD）と呼ばれる）に結合し、S2は膜融合を触媒して遺伝子を細胞内に放出する（5）。細胞内では、RNAはレプリカーゼ（R1a/ab)エンベロープ（E)スパイク（S)膜（M)核タンパク質（N）などの構造タンパク質や、いくつかの非構造タンパク質（NSPs 1-16)未同定タンパク質14,タンパク質9b（6）などの鋳型を提供している。これらのうち、非構造タンパク質は宿主-タンパク質間の相互作用に関与し、宿主細胞のシグナル伝達経路を調節することが予測されている。臨床疾患の発症と重症化への進行は個人差があり、免疫状態や基礎疾患の存在に依存する。一般的に、典型的な臨床症状としては、乾いた咳（67%)発熱（88%)倦怠感（38%)筋痛（14.9%)呼吸困難（18.7%)その他の症状としては、頭痛、咽頭痛、鼻漏、消化器症状などが挙げられる。肺炎は感染症の重篤な症状である(2)。

COVID-19の病態

SARS-CoV-2感染の病態の詳細は明確に理解されていない。利用可能な証拠から、感染の病態は2つのフェーズに分類できることが示唆されている。フェーズ1：検出可能なウイルスを有するか否かを問わない無症候性の段階。第2期：高ウイルス量を伴う無症候性期(4)。ウイルスは、そのSタンパク質をACE2受容体に結合させた後、細胞膜貫通型プロテアーゼであるセリン2（TMPRSS2）によってプライミングされた後、気道上皮に侵入する。その侵入に続いて、ウイルスは宿主の自然免疫インターフェロン（IFN）免疫応答を阻害または遅延させる。ウイルスが宿主のIFN応答をどのように調節するかのメカニズムは完全には理解されていない。同じファミリーの他のメンバーから得られる証拠は、ウイルスがタイプ1のIFNの産生を阻害するだけでなく、インターフェロン-α/β受容体(IFNAR)の下流のシグナル伝達を阻害することを示唆している(7)。ウイルスは、ミトコンドリア抗ウイルスシグナリング（MAVS）タンパク質や腫瘍壊死因子受容体関連因子（TRAF）3/6などのRNAセンサーアダプター分子のユビキチン化や分解、インターフェロン調節因子（IRF）3の核内転座を阻害することで、下流のシグナル伝達を阻害する（8）。タイプ1のIFNが分泌されると、ウイルスは、シグナル・トランスデューサーおよび転写活性化因子（STAT）1のリン酸化を阻害することにより、IFNシグナル伝達を妨害する（9）。宿主の1型IFN応答を調節するウイルスタンパク質には、構造（M、Nなど）およびNSPが含まれる。IFN系の障害に続いて、細胞内でウイルス複製が起こる。ウイルスの複製は、順番に、単球、マクロファージ、顆粒球の活性化を引き起こし、インターロイキン(IL)-1,IL-6,IL-8,IL-12,腫瘍壊死因子(TNF)-αなどを含むプロ炎症性サイトカインの大量分泌を伴う「サイトカインストーム」として記述される超炎症状態をもたらす。この結果、組織の過剰な炎症と、それに続く組織の線維化および肺炎が生じる(4, 7, 10)。また、COVID-19の発症には酸化ストレスが関与していることが示唆されている。利用可能な証拠は、SARS-CoV-2感染は、活性酸素種（ROS）の産生を促進することによって直接的に酸化ストレスを引き起こし（11)核内因子（赤血球由来2）様2（NRF-2）によって媒介される宿主の抗酸化防御を間接的に抑制することによって酸化ストレスを引き起こすことを示唆している（10）。さらに、SARS-CoV-2感染に応答する顆粒球症は、活性酸素の一種であるスーパーオキサイドイオンの産生や炎症性サイトカインの追加産生にも寄与している(12)。Linら（13）の研究では、ウイルスプロテアーゼ3CLproがHL-CZ細胞の活性酸素産生を有意に増加させることが示されている。さらに、酸化ストレスの上昇はアポトーシスや炎症を活性化させることも明らかにしている。ヒトHCoV-229E感染を対象とした別の研究では、NRF-2ターゲットであるグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PDH）の発現欠損は、ウイルス産生だけでなく、活性酸素の増加にもつながることが示されている（14）。一方、NRF-2活性化剤はSARS-CoV-2の複製や炎症反応を抑制することが明らかになっている(10)。しかし、SARS-CoV-2感染がどのようにしてNRF-2シグナル伝達の抑制を引き起こすのかは不明である。また、SARS-CoV-2 感染は、NF-κB-toll様受容体（TLR）シグナル伝達経路を活性化させ、酸化ストレスと高炎症反応を誘発し、最終的に急性肺障害を引き起こすことが示唆されている（11）。

上昇したサイトカインはまた、肺胞上皮細胞（2 型）および線維芽細胞における内皮 HA-シンターゼ-2（HAS2）の誘導を誘発する（15）。最も重要なことは、キー分子ヒアルロナン（HA）は、その分子量の1,000倍までの高い水結合能を有することである。おそらく、肺における流体の蓄積が、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）患者における肺のコンピュータ断層撮影（CT）画像が、グラウンドグラスと呼ばれる区別のつく白い斑点の存在を示す理由であろう(16)。大多数の剖検では、感染した肺は透明な液体ゼリーで満たされており、これは濡れた溺死の肺に似ていることが示されている(17)。透明な液体ゼリーの性質はまだ解明されていないが、HAはARDSと関連している(18)。COVID-19患者の肺は、炎症性サイトカイン（IL-1,TNF-α）の上昇レベルを示す。これは、HAS2の活性の増加およびSARS-CoV-2感染によって誘導されるその後の肺病理と相関している。したがって、上記の臨床所見および研究所見は、COVID-19の発症には2つのフェーズが関与していることを示唆している。第1期、自然免疫応答の抑制、酸化ストレスの増加、第2期、急性炎症主導の損傷期である（図1）。

図1　COVID-19の病態を模式的に示す

SARS-CoV-2感染には2つの段階がある。(1)無症候性キャリアー期。(2)無症候性炎症期。黒星はCOVID-19の病因を食品で打ち消す段階を示している。左の矢印は感染の進行を示す。

サプリメントによるSARS-CoV-2感染症対策の戦略

予防の観点からは、この段階の患者はキャリアであり、知らないうちに感染を広げる可能性があるため、第1段階が重要である。フェーズ1の患者を管理し、特異的な適応免疫応答を獲得し、抗ウイルス剤を使用することは、ウイルスの侵入、複製、およびフェーズ2への病気の進行を防ぐために非常に重要である。したがって、世界的な戦略としては、外部からの抗ウイルス剤の投与や、免疫力を高めるサプリメントの投与などが考えられる。感染のフェーズ2の間、感染した患者の一般的な健康状態を維持することに加えて、治療のラインは、影響を受けた組織に引き起こされる破壊および損傷が防止されるように、進行中の酸化ストレス、急性炎症およびサイトカインストームを抑制することができる栄養サプリメントの使用を含む戦略を適応させることに焦点を当ててもよい。まとめると、SARS-CoV-2感染症対策の戦略としては、対症療法に加えて、第1段階では免疫反応を高める一方で、第2段階では免疫反応を抑制することが有効である可能性があるということである。

COVID-19に対する免疫増強・抗酸化・抗炎症食品サプリメント

現在、ロシア連邦保健省から承認されているのはスプートニクVという1種類のワクチンである。これはコロナワクチンとして使用するために急ピッチで開発が進められているが、第3相臨床試験ではまだ評価されていないため、専門家はワクチンの有効性と安全性について懸念を表明している。現在、世界のほとんどの国でコロナワクチンの開発が進められているが、そのうちのいくつかはヒト試験に移行しているが、ほとんどのワクチンは様々な研究開発の段階にある。さらに、COVID-19に対する特定の薬剤は存在せず、栄養補助食品がCOVID-19のリスクや重症度に及ぼす影響については、国や国際的なレベルで実質的なデータがない。COVID-19に対する新しい抗ウイルス剤の開発は大きな挑戦であり、設計とバリデーションのためにかなりの時間と労力を必要とする。いくつかの証拠は、様々なスパイス、ハーブ、果物、根、および野菜からの多くの栄養補助食品が、特に食事源が不十分な人々の間で免疫応答を高めることによって、また、抗炎症、フリーラジカル消去、および殺ウイルス機能によって、広範囲のウイルス感染症のリスクまたは重症度を低下させることができることを示している。これらの栄養素は、SARS-CoV-2感染によって誘導される病理学的効果を緩和するために再利用することができる。したがって、天然化合物の使用は、COVID-19の治療と共に代替的な予防的および治療的サポートを提供し得る。以下のセクションでは、いくつかの栄養素の有益な効果が記載されている。

亜鉛（Zn）

亜鉛は補酵素、シグナル伝達分子、構造要素としての機能により、様々な生物学的プロセスに関与する必須金属である。亜鉛は炎症活性を調節し、抗ウイルスおよび抗酸化機能を持っている(19)。ラットモデルの研究では、Znの欠乏は酸化ストレス、プロ炎症性TNF-αと血管細胞接着分子（VCAM）-1の発現を増加させ、部分的にZnの補充によって逆転した肺組織のリモデリングを引き起こすことを示している（20）。亜鉛欠乏は、肺上皮細胞におけるTNF-α、IFN-γ、およびFasRシグナルのアップレギュレーションとアポトーシスの誘導を示しており（21)また、敗血症条件下での肺におけるヤヌスキナーゼ（JAK）-STATシグナルのアップレギュレーションを示している（22）。亜鉛はまた、呼吸器ウイルスのウイルスの侵入、融合、複製、ウイルスタンパク質の翻訳およびウイルスの出芽を調節することができる（19,23）。Spethら（24）は、Zn曝露（100μM）がラット肺における組換えヒトACE-2活性を低下させることを示した。Zn2+カチオンは、特にZnイオノフォア・ピリチオンとの組み合わせで、SARS-コロナウイルスRNAポリメラーゼ（RNA依存性RNAポリメラーゼ、RdRp）活性を、その複製を抑制することによって阻害することが示された（25）。研究では、Znの経口補給は急性呼吸器感染症の発生を35%減少させることが示されている。また、Znはインフルエンザ様症状の期間を2日短縮するだけでなく、回復率を向上させる(26)。様々な研究で推奨されている摂取量は20～92mg/週の範囲です(27)。亜鉛は、抗炎症作用、抗酸化作用だけでなく、直接的な抗ウイルス効果もあるため、COVID-19感染症に対する潜在的な支持療法と考えられている(28)。

ビタミンD（VD）

VD3 は脂溶性ビタミンであり、免疫調節、抗酸化、抗ウイルス反応に重要な役割を果たしている(29, 30)。ヒトの気道上皮はビタミン D 受容体を構成的に発現しており、呼吸器感染症に対する VD3 の保護効果が期待されている。VD3 は、NF-κB 阻害タンパク質 I-κB-α（IKB-α）のアップレギュレーションを介して NF-κB p65 の活性化を阻害する（31）。VD3 はまた、IL-12,IL-16,IL-8,TNF-α、IFN-γなどのプロ炎症性 1 型サイトカインの発現レベルを低下させる一方、IL-4,IL-5,IL-10,調節性 T 細胞などの 2 型サイトカインを増加させる(32, 33)。VD3は抗酸化物質NRF-2のレベルを増加させ、ミトコンドリア機能のバランスを整え、酸化ストレスに関連したタンパク質の酸化、脂質過酸化、DNA損傷を防止する(30)。

疫学的データでは、VD の欠乏は急性ウイルス性呼吸器感染症の発症率の増加と関連している(34)が、VD の補充は、インフルエンザ A、B、パラインフルエンザ 1,2,呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、C 型慢性肝炎などの呼吸器ウイルス感染症に対する自然免疫応答を増強する(35, 36)。VD3 がウイルスの複製やウイルス負荷に直接影響を与えるという報告はないが、ウイルスによる炎症を抑制することで抗ウイルス活性に寄与している可能性が示唆されている。VD3 のこの機能は、SARS-CoV-2 感染におけるサイトカインストームの抑制に役立つ可能性があると考えられる。無作為化比較試験（RCT）では、標準用量（12,000IU/月）と比較して、毎月高用量（100,000IU/月）のVDを補給することで、特に高齢者の長期療養者における急性呼吸器感染症の発症率を低下させることが示唆されている（37）。さらに、慢性C型肝炎ウイルス（HCV）遺伝子型1およびHCV遺伝子型2e3感染症の治療未経験者に対するリバビリン療法の場合に観察されるように、VDが薬物治療の有効性を補うことができることもエビデンスから示唆されている（33,34,38,39）。補給の有益な効果は、すべての年齢層の患者と慢性疾患の既往がある個人に見られた(40)。高齢者は、これらの重要な微量栄養素が不足していることが多い。そのため、高齢者はVDの補給が最も大きな効果を発揮すると考えられる(41)。

ビタミンC（VC）

ビタミンCは、免疫の健康に不可欠な役割を果たすため、潜在的に感染症から身を守ることができる(42)。このビタミンは、様々な免疫細胞の機能をサポートし、感染症から身を守る能力を高める。ビタミンCの補給は、感冒を含む上気道感染症（そのほとんどがウイルス感染によるものと考えられている）の持続時間と重症度を減少させることが示されている（43）。VCの推奨用量は1～3g/日と様々である。VCの1日の総推奨摂取量（RDA）は60mgである。様々なスパイス、ハーブ、果物、野菜がVCの優れた供給源であることがわかっている(44)。例えば、タイムフレッシュ（267%RDA)ターメリック（43%RDA)カルダモン（35%RDA)コリアンダー（35%RDA)ビーツジュースはVCの良い供給源である（45）。VCはまた、強力な抗酸化物質でもある。抗酸化物質として、それは活性酸素を消去し、脂質の過酸化、およびタンパク質のアルキル化を防止し、したがって、酸化ストレスによって誘発された細胞損傷から細胞を保護する(46)。また、VCをケルセチンと併用して投与することで、抗ウイルス作用、抗酸化作用、免疫調節作用の相乗効果が得られることが研究で明らかにされている(47)。最近では、臨床試験に基づいて、高リスク・軽症者にはケルセチン250～500mg、VC 500mgを1日2回7日間、ARDS患者にはVC 3gまで、ケルセチン500mgを1日2回7日間経口投与（人工呼吸/挿管）することで、SARS-CoV-2患者の全回復が改善されることが提案されている（47）。したがって、VCの供給源と一緒に食品サプリメントを摂取することは、SARS-CoV-2感染症に対する抗炎症、抗酸化作用だけでなく、免疫力を高める効果を緩和し、提供するのに役立つ(48)。

クルクミン

クルクミンは、抗菌、抗ウイルス、抗真菌、抗酸化、抗炎症活性を含む幅広い生物学的作用を有する(49)。それは、リポ多糖（LPS）刺激BV2ミクログリア細胞におけるプロ炎症性サイトカイン（IL-6およびTNF-α）の産生を阻害し（50)NF-κBおよびMAPKシグナル伝達経路の阻害を介してTNF-α処理HaCaT細胞におけるIL-1βおよびIL-6の産生を阻害する（51）。また、クルクミンは、シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）や STAT シグナル伝達経路を阻害する（52）。クルクミンは、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、肝炎、ヒト乳頭腫ウイルス（HPV)ヒト免疫不全ウイルス（HIV)単純ヘルペスウイルス-2（HSV-2)ジカウイルスを含む幅広いウイルスに対して抗ウイルス効果を発揮する（53）。クルクミンは、ウイルスの細胞内への侵入を阻害し、ウイルスとウイルスプロテアーゼのカプセル化を阻害し、ウイルスの複製を阻害するだけでなく、いくつかのシグナル伝達経路を調節するなど、様々なメカニズムで抗ウイルス効果を発揮する(54)。最近の研究では、クルクミンが潜在的にACE2を阻害し、脂質二重層の特性を調節し、ウイルスの細胞内への侵入を阻害するウイルスSタンパク質と同様に(54, 55)、ウイルスプロテアーゼを阻害し(56)、宿主インターフェロン産生を刺激して宿主の自然免疫を活性化する(55)などのことが示されている。さらに、クルクミンは強力な抗酸化物質である。フリーラジカルを中和し、抗酸化酵素の産生を促進することで抗酸化作用を発揮する(57-60)。これらの研究から、クルクミンの潜在的な免疫増強、抗酸化、抗SARS-CoV-2効果が明らかになっている。したがって、クルクミンは、COVID-19病因に対抗するための潜在的なサプリメントである可能性がある。

シンナムアルデヒド

シナモンアルデヒドは、シナモンのエッセンシャルオイルに豊富に含まれる天然に存在する有機化合物である。それは主にシナモンにその味と臭いを与えるトランス異性体の形で存在している(61)。シナモンアルデヒドは、抗炎症作用を有することで知られているよく知られた食用植物栄養素である。Liaoらの研究(62)では、シナマルアルデヒドがNF-κB活性化の抑制を介してTNF-α誘導性炎症を抑制することが明らかになった。また、エンドトキシンを介したTLR4およびNOD-、LRR-およびピリンドメイン含有タンパク質3（NLRP3）の炎症性シグナル伝達経路の過剰発現を抑制することができることも研究で明らかになっている（63）。シナマルアルデヒドはまた、IL-1β誘導性COX-2活性を抑制することにより、プロスタグランジン（PGE）の産生を抑制することが知られており、用量依存的な方法で高炎症の可能性を低下させる(64)。上記のすべての証拠は、シナマルアルデヒドが潜在的な抗炎症性生理活性化合物であり、SARS-CoV-2によって誘発された肺の高炎症の緩和に有用であることを示している。

アリシン

ニンニクはタマネギ科に分類される有名な植物/ハーブであり、古くからいくつかの栄養補助的な特性のために使用されていた。新鮮なニンニクの抽出物に含まれるチオスルフィン酸塩は、アリシンとして同定され、その抗炎症、抗酸化、抗ウイルス特性により、多くの健康上の利点が示されている。アリシンは、IL-1β、IL-8,IP-10,IFN-γのTNF-α誘導発現量を抑制し、腸管上皮細胞におけるNF-κB阻害タンパク質IκBの分解を抑制することで炎症を抑制する(65)。活性化されたマクロファージにおける誘導性NO一酸化窒素合成酵素の発現を阻害する（66,67）。いくつかのニンニク関連化合物は、パラインフルエンザウイルス3型、ヒトライノウイルス、単純ヘルペスウイルス（HSV）-1,HSV-2,および水胞性口内炎ウイルス（VSV）を含む広範囲のウイルスに対して強い殺菌活性を有することが見出されている。殺ウイルス活性を示すニンニク化合物のいくつかは、アジョエン、アリシン、アリル、チオスルフィネートメチル、チオスルフィネートメチルアリルである（68,69）。上記の機能的効果のほとんどは、200 ng/mlの濃度で観察された。また、研究では、熱誘導や乾燥などの処理をしていない新鮮な試料のみが、ニンニクの生物学的活性のほとんどを誘導することに成功していることがわかっている(70)。したがって、新鮮なニンニク抽出物は、COVID-19に対する予防薬として有用である可能性がある。

ピペリン

黒胡椒は古くから多くの料理に用いられており、薬用植物の中では非常に貴重な存在である。黒胡椒のエタンノール抽出物から得られるピペリンは、シンナマイド類の主要なアルカロイドである(71)。ピペリンは強い抗炎症作用を持っているため、COVID-19で誘発される高炎症の抑制に再利用することができる。それは、IL-6およびマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP-13）の発現レベルを阻害することによってPGEをダウンレギュレートする（71）。ピペリンは、食細胞の貪食活性を促進することで自然免疫を促進し、LPSによるIRF-1およびIRF-7 mRNAの発現、IRF-3のリン酸化、1IFN型mRNAのリン酸化、STAT-1活性のダウンレギュレーションを抑制することが知られている(72)。ミクログリア細胞を対象とした研究では、ピペリンが BV2 細胞における LPS 誘導 TNF-α、IL-6,IL-1β、PGE2 産生を抑制することが示されている(73)。また、ヒト末梢血単核細胞(PBMCs)におけるIL-2,IFN-γの産生を抑制することが明らかになった(74)。さらに、ピペリンは、脳虚血再灌流誘発性炎症モデルラットにおいて、IL-1β、IL-6,TNF-α、COX-2,一酸化窒素合成酵素2,NF-κBなどの炎症性サイトカインの産生を抑制することが明らかになった(75)。これらの知見は、ピペリンの強い抗炎症活性を示している。さらに、ピペリンは強力な抗酸化物質であり、フリーラジカル、活性酸素、ヒドロキシルラジカルを中和することで酸化的損傷から保護する。ピペリンは1.82 mMのIC50でスーパーオキシドラジカルを消去し、1.23 mMのIC50で脂質過酸化を抑制する。これらの結果は、ピペリンが様々なフリーラジカルに対する直接的な抗酸化作用を持っていることを示している(76)。これらの特性から、ピペリンは、COVID-19の間に誘導される酸化ストレスや高炎症から保護するための予防的または治療的な化合物として試すことができる。

セレン（Se）

セレンは、トウモロコシ、ニンニク、タマネギ、キャベツ、ブロッコリーなどの一般的な食品に豊富に含まれている。それは、様々な生理的プロセスで、免疫システム上で重要な役割を果たしている不可欠な微量栄養素である。セレンは、体内のセレンタンパク質への取り込みを介して、その生物学的効果を発揮する。最適なセレンの状態（1日あたり100μg）は、強化されたT細胞の増殖、NK細胞活性と自然細胞の機能を促進する。さらに、病原体に対するより強いワクチン反応と強固な免疫力をサポートする。また、肺や腸などの組織の重度の炎症を抑制する（77）。セレン補給は、肺の抗酸化状態を回復させ、IL-1βやIL-6レベルを抑制することで、呼吸窮迫症候群患者の炎症反応を変調させることが研究で示されている(78)。セレン補給は、NF-κBおよびその下流の炎症性サイトカイン放出の病原体誘導活性化を抑制する(79)。セレンの抗ウイルス特性は、その抗酸化作用を介して媒介されることがわかっている。セレン欠乏症の HIV+患者は、抗酸化グルタチオンペルオキシダーゼ活性が低下している傾向がある(77)。一方、セレンの補給は、CD+ T細胞数の改善を示し（80)カタラーゼ活性とともにグルタチオンペルオキシダーゼおよび他の抗酸化セレノエンザイムを改善する（81）。全体的に、セレンは、タンパク質の重要な翻訳後修飾に関与する酵素のための補酵素として作用するその非酵素的な役割を介して免疫力を向上させる。炎症を抑制し、抗酸化状態と自然免疫の増強におけるその実質的な役割のため、セレンの補充は、COVID-19との戦いに有用である可能性がある。

プロポリス

ミツバチが生産するプロポリスは、抗微生物、抗炎症、皮膚保護、下剤、抗糖尿病、抗腫瘍、免疫調節活性を含む幅広い生物学的特性を持つことが知られている(82)。免疫調節活性は、フラボノイドやカフェ酸フェネチルエステル、アルテピリンC（3,5-ジプレニル-4-ヒドロキシ桂皮酸）を中心としたフェノール酸に起因する。プロポリスは、細胞外シグナル調節キナーゼ2やMAPKシグナル伝達経路の調節を介して、幅広い免疫細胞に対して免疫調節作用を示する。さらに、プロポリスはまた、活性化T細胞の核内因子（NFAT）とNF κBシグナル伝達経路を調節する（82,83）。また、プロポリスは抗体産生を促進し、ワクチンのアジュバントとして使用できることを示唆している。プロポリスは高濃度ではリンパ増殖を抑制し、低濃度ではその効果が逆になり、リンパ増殖を引き起こす(84)。さらに、蜂蜜プロポリスに含まれる化合物は、デングウイルス2型、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、インフルエンザウイルスA1などの様々なウイルスを抑制する(85)。プロポリスは、免疫調節作用と抗ウイルス作用を併せ持っており、COVID-19に対する予防的なサポートとして試すことができる。

プロバイオティクス

一般的に使用されているプロバイオティクスは、ビフィズス菌とラクトバチルス種で、次いでストレプトコッカス、エンテロコッカス、バチルス、大腸菌の順である。プロバイオティクスは腸の健康をサポートするだけでなく、システムの機能と調節を改善する(86)。腸内マイクロバイオームが腸-肺軸を介した呼吸器感染症にどのような効果をもたらすのかは明らかではないが、一般的には腸内マイクロバイオームが呼吸器感染症の予防に有効であることが観察されている。一般的に、腸内マイクロバイオームは全身の免疫応答だけでなく、肺を含む遠位粘膜部位の局所免疫応答にも影響を与えることが観察されている(87)。ビフィズス菌と乳酸菌の摂取は、気道内のインフルエンザウイルスの浄化に役立つことがわかっている(88)。インターフェロン、肺の粘膜抗体、NK細胞、抗原提示細胞(APC)の活性はプロバイオティクスによって改善される(89)。Lactobacillus plantarum DR7株は、プロ炎症性サイトカインであるTNF-α、IFN-γを抑制する効果があり、抗炎症性サイトカインであるIL-10,IL-4を増強し、血漿過酸化レベルを低下させ、免疫系を調節することが知られている(90)。黄色ブドウ球菌や緑膿菌に感染したマウスにLactobacillus acidophilus CMCC878を投与すると、細菌負荷を軽減して炎症を抑制し、肺の損傷を減少させることが報告されている（91）。臨床研究では、Leuconostoc mesenteroides 32-77:1,Lactobacillus plantarum 2,362,L. paracasei ssp. paracasei 19,Pediococcus pentosaceus 5-33:3を抵抗性デンプン、イヌリンプレバイオティクスなどとともに投与することで、全身性炎症反応症候群やその他の感染症が減少したことが報告されている(92)。Bifidobacterium longum BB536株はインフルエンザの感染を予防し、自然免疫力を向上させた(93)。しかし、肺での免疫調節作用や抗炎症作用のメカニズムは明確には解明されていない。一般的に、プロバイオティクスはNF-κB、MAPK、パターン認識受容体（PRR）経路の調節を介して抗炎症作用と免疫調節作用を発揮し、Th2媒介応答を減少させ、Th1応答を増加させる。さらに、それらは、CD14受容体への細菌性LPSの付着を阻害する能力を持っており、それ故にNF-κBおよびプロ炎症性サイトカイン産生の全体的な活性化を減少させる(94,95)。宿主の自然免疫応答の改善および抗炎症作用（87）におけるプロバイオティクスの役割を考慮すると、腸管関与および腸球（96）がSARS-CoV-2感染のリザーバーとなりうるという事実を考慮すると、プロバイオティクスは、COVID-19の病因と闘うための予防薬およびアジュバントとして再利用することができる。

ラクトフェリン

ラクトフェリン（Lf）は、天然に存在する無毒な糖タンパク質であり、SARS-CoV（SARS-CoV-2と密接に関連しているSARS-CoVを含む）を含む幅広いウイルスに対して研究されていた。Lfは、細胞表面分子またはウイルス粒子、またはその両方に結合することで、ウイルスの侵入を抑制する。また、HIVの場合と同様にウイルスの複製を抑制することが知られていた。そのため、ウイルスの侵入や複製を防ぐために重要な役割を果たしている(97)。T細胞の活性化を誘導し、IL-6,TNF-αなどのインターロイキンの量を抑制し、フェリチンの量を減少させることで、免疫調節作用や抗酸化作用を発揮することが報告されている(98)。また、ヒト臍帯静脈内皮細胞におけるH2 O2誘発性酸化ストレスを抑制する(99)。さらに、亜鉛飽和Lfはより強力な抗ウイルス効果を発揮する(100)。亜鉛飽和Lfは主に栄養添加物として乳児用ミルクや臨床研究で使用されており、1日100mgから4.5gまでの用量で、明らかな毒性もなく様々な適応症に使用されている。

ケルセチン

ケルセチンは、抗炎症性および抗ウイルス性の生理活性を持つよく知られた抗酸化物質である。それは、LPS誘導マクロファージにおけるTNF-α産生を阻害し（101)肺A549細胞におけるIL-8産生を阻害し（102)グリア細胞におけるTNF-αおよびIL-1αのmRNAレベルを阻害する（103）。また、ラット肝上皮細胞におけるシクロオキシゲナーゼ（COX）およびリポキシゲナーゼ（LOX）酵素の産生を制限する（104）。また、ケルセチンは RNA ウイルスと DNA ウイルスの両方に抗ウイルス効果があることも研究で明らかになっている。ケルセチンは、ウイルスの侵入やウイルス細胞の融合を抑制し（105)マウスのライノウイルスによって誘導される肺炎やプロ炎症性サイトカインの発現を減少させる（106）。さらに、ケルセチン代謝物（4′,5-ジアセチルオキシ-3,3′,7-トリメトキシフラボン）は、RNAレプリカーゼ複合体を阻害することにより、ピコルナウイルスの複製を阻害することが示されている（107）。研究はまた、水酸基の存在に起因するケルセチン-3β-ガラクトシドは、それがウイルスプロテアーゼ3CLproに結合し、そのタンパク質分解活性を阻害することを発見した（108）。SARSウイルス感染の文脈では、スーパーコンピュータSUMMITドラッグドッキングスクリーンと遺伝子セット富化解析（GSEA）により、ケルセチン、VD、エストラジオールが、ヒト細胞内のSARS-CoV-2ウイルスタンパク質の85%、70%、61%の機能をそれぞれ阻害することが明らかになった。これらの観察結果に基づいて、本研究はまた、二部構成（VD/クエルセチン）と比較して、三部構成（クエルセチン/VD/エストラジオール）の組み合わせは、SARS-CoV-2標的をコードするヒト遺伝子の73%に影響を与える可能性があると予測している（109）。さらに、テストステロンと比較して、ヒトのSARS-CoV-2標的をコードする遺伝子に影響を与えるエストラジオールの能力の増加は、このコロナパンデミックにおける男性の死亡率が明らかに高いことを示唆している(109)。これらの観察に沿って、エストラジオールまたはVDを緩和剤として用いた無作為化介入臨床試験が記載されている(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04359329)。

さらに、ケルセチンがSARS-CoV-2のSタンパク質を宿主受容体領域で結合したり、Sタンパク質-ヒトACE2界面に結合してウイルスの細胞内への侵入を阻害することが予測モデルで確認されていることから、治療効果が期待できることが示唆されている（110）。この予測は、ケルセチンと構造的に類似したルテオリンの両方がSARS-CoVウイルス感染を抑制するという報告と一致している(111)。さらに、他の研究では、ケルセチンとVCの組み合わせが、COVID-19に対する相乗的な抗ウイルス効果および免疫調節効果を誘導することも明らかにされている(47)。様々な研究から、ケルセチンは潜在的な抗SARS-CoV-2効果を有しており、COVID-19と闘うための予防および治療薬候補として再利用できることが示唆されている。

結論

現在、モスクワのガムレヤ研究所が開発したコロナワクチン「スプートニクV」がロシア連邦保健省に承認されている。コロナワクチンとしての使用が急がれてたが、第3相臨床試験ではまだ評価されていないため、専門家からはワクチンの有効性や安全性について懸念の声が上がっている。現在、世界には100種類以上のワクチンが様々な研究開発段階にある。そのうちのいくつかはヒト臨床試験中であり、安全性、有効性、投与量の標準化などについて厳格な試験が行われている。同様に、いくつかの薬剤候補が確認されており、そのほとんどが研究開発の様々な段階にあるが、その中には、今回のパンデミックでの緊急使用のために再利用され、承認されたものもある。緊急時の使用が承認されている代表的なものには、ヒドロキシクロロキン、ファビピラビル、レムデシビル、トシリズマブなどがある。既存の文献には、表1にまとめられているように、いくつかの植物栄養素の免疫増強、抗炎症、抗酸化、抗ウイルス特性に関する科学的証拠が数多く存在する。初期の研究では、これらの栄養素の中には抗SARS-CoV-2効果があることが確認されており、臨床試験への移行が急速に進んでいる（表2）。これらの栄養素を適切な組み合わせで再利用して、すぐに食べられる食品サプリメントの形で機能的な相乗効果を達成することは、COVID-19に対する予防および補助療法の両方を提供することができるかもしれない。