COVID-19の仮説的な保護メカニズム:百寿者からのヒント

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Hypothetical COVID-19 protection mechanism: hints from centenarians

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33785044/

2021年3月30日

Franca Rosa Guerini, Matteo Cesari & Beatrice Arosio
Immunity & Ageing volume 18, Article number: 15 (2021) Cite this article

概要

COVID-19パンデミックによる重篤な合併症のリスクと死亡率は、特に高齢者で高いことが証明されており、医療システムにさらなる負担をかけていることが明らかになった。

COVID-19は、高齢者ほど症状が重く、死亡率も高いとはいえ、若い人が感染することもあるので、老人だけが感染するわけではない(géro「古い」、philia「愛」)。実際、虚弱体質は、生存年数よりもCOVID-19の経過を複雑にする可能性がある。また、コロナウイルスに感染しても、百歳を過ぎた人たちの回復力は目覚ましいものがある。

私たちは、百寿者のポートフォリオが、コロナウイルス感染の根底にある保護的な生物学的メカニズムの特定に役立つのではないかと考えている。

ヒト白血球抗原(HLA)は、適応免疫反応の発達や生命を脅かす疾患に対する個人の反応の調節に中心的な役割を果たしていることから、ヒトの長寿に関連する主要な遺伝子領域の1つである。HLA遺伝子座は、COVID-19の感受性と重症度に影響を与える重要な遺伝子であると考えられる。

この仮説では、HLAが関与する生物学的プロセスが、百寿者のコロナウイルス感染症のいくつかの側面を説明すると想定しているが、これらの特別な人々が感染症に対処するために採用することができる他の生物学的メカニズムを排除することはできない。

仮説の提示

COVID-19パンデミックによる重篤な合併症のリスクと死亡率は、特に高齢者で高いことが証明されており、医療システムにさらなる負担をかけている。

世界的に見ると、2021年3月3日時点で、世界保健機関に報告されたCOVID-19の確定症例数は114,315,846例、うち死亡者数は2,539,427例となっている(WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard)。

欧州で最も長寿の国であるイタリアでは、SARS-CoV-2感染で死亡した患者の平均年齢は81歳(中央値83,範囲0~109,IQR75~88)。女性は37,295人(43.7%)であった。SARS-CoV-2感染症で死亡した患者の年齢(中央値)は、SARS-CoV-2感染症と診断された国民サンプル(中央値48歳)と比較して30歳以上高かった。SARS-CoV-2感染症で死亡した女性は、男性よりも年齢が高かった(女性の年齢中央値86歳-男性の年齢中央値80歳)(https://www.epicentro.iss.it/en/coronavirus/bollettino/Report-COVID 2019_27_january_2021.pdf)。

このような前提のもと、高齢者が重症のCOVID-19のリスクを高めていることは確かであるが、年齢そのものが致命的な結果の主因ではないかもしれない。

この点については、個人の生物学的老化を捉える方法として、フレイルの概念が示されている。虚弱は、世界中の高齢者が直面する最も衰弱した状態の1つである。フレイルは、障害や早死にのリスクを高め、外部のストレス要因に対する生理系の脆弱性が高まることを特徴としている[1]。人間の生理系には、ストレス要因に対処するための予備力が備わっているが、加齢によってこの予備力は低下する [2]。ストレスに対応できるかどうかが、各人の加齢を特徴づけるさまざまな軌跡を描き、年代と生物学的年齢の違いの原因となっている。

COVID-19は、若い人でも感染する可能性があるため、ジェロフィル(géro「古い」、philia「愛」)だけではないが、一般的には、高齢者の方が症状が重く、死亡率も高くなる。したがって、SARS-CoV-2に感染した高齢者の高い脆弱性と死亡リスクの増加には、虚弱体質が併存疾患とともに寄与している可能性が非常に高いと考えられる。

興味深いことに、イタリアのレトロスペクティブな観察研究では、COVID-19に感染した患者の死亡率とフレイルが独立して関連しており、70歳以上の高齢者では年代を超えた予後情報を付加していた[3]。

これを裏付けるように、最近のメタアナリシスでは、COVID-19患者において、臨床的フレイルスコアの上昇が死亡率の上昇と正の相関があることが報告されている[4]。

百寿者からのヒント

百寿者の経験は、加齢や加齢関連疾患を制御するメカニズムを理解する上で非常に重要だ。百寿者は、遺伝子と環境因子との相互作用、および生涯にわたる外的刺激と個人の遺伝的背景との組み合わせにより、自分を明確に識別する独自の特徴を持つ人たちである。彼らは、非常に狭い範囲の年齢に比べて、極めて不均質な健康状態と異なるフレイルの度合いを特徴としている[5]。

者百寿では、加齢関連疾患の発症と持続が人生の終わりに向かって圧縮されていくが[6]、その中には加齢関連疾患の長い経験を持つ者もいる。したがって、百寿者は、おそらく並外れた適応能力や異常な機能的予備力を持ち、衰弱した(しかし致命的ではない)病気と共存する能力を身につけ、障害や死を数十年でも遅らせることができる人である[7,8,9,10,11]。

百寿者の強さは、2つの戦争、ライフスタイルと栄養、ワクチン接種、抗生物質、仕事の種類、家の暖房など、世界的に大きな変化があった100年以上の経験に由来している。このように、百寿者の表現型は、異質であるだけでなく、非常にダイナミックであり、ストレスに対処する能力に優れている。

COVID-19の時代に、コロナウイルス感染後に顕著な回復能力を示した百寿者がいることを強調するのは興味深いことである。この点に関しては、百寿者や時にはスーパー百寿者(110歳以上の人)がSARS-CoV-2感染後に生存・回復したという逸話があり[12]、「Centenari a Trieste (CaT)研究」に属する百寿者のグループでも確認されている[13]。

百寿者の生物学的メカニズム

虚弱体質の原因となる重要な因子は、加齢に伴う免疫系の低下である[14]。男性よりも女性の方がフレイルの病態生理に重要な役割を果たしている特徴として、炎症を挙げている知見もある[15, 16]。老化プロセスは、免疫力の低下と炎症反応の乱れによって識別されることはよく知られており [17, 18]、男性と女性で異なる長寿に関連する特定の遺伝子経路が存在することからも、その正当性が証明されている [19]。

炎症は、加齢と加齢性疾患に共通する柱の一つであり[20]、炎症性疾患は、高齢者に典型的に見られる低悪性度の炎症である。炎症は、自然免疫反応の亢進と、炎症を誘発する分泌プロファイルを示す老化細胞の蓄積によって引き起こされる[21, 22]。

これらの特徴は、個人の状況や免疫学的履歴に依存していることが予想される。このような免疫力の低下は、COVID-19の重篤な合併症を維持する素因となり、COVID-19に罹患した高齢患者の高い死亡率を説明することになる。

適応免疫系に対する加齢の一般的な影響には、新鮮なナイーブT細胞の産生の減少、T細胞受容体(TCR)レパートリーの拡大の減少、T細胞の代謝機能の低下、T細胞の活性化の弱化などがある[23, 24]。

興味深いことに、ある研究では、スーパー百寿者には、通常はCD8+T細胞が行う機能を担い、年齢を重ねても活性化能力が低下しない、珍しい細胞傷害性CD4+T細胞(CTL)が存在する傾向があることがわかった[25]。CTLは、細胞表面にCD4の発現を維持したまま、CD8の転写プログラムを内部で利用しているようだ。実際、超高齢者のCD4 CTLは、生体外で刺激を与えると、インターフェロンγ(IFN-γ)と腫瘍壊死因子α(TNF-α)を産生し、細胞障害性能力を強化し[25]、抗ウイルス免疫に重要な役割を果たしている。

最近の研究では、タイプ I F N 反応の低下が重度の COVID-19 の特徴であることが示されている [26,7,28]。

興味深いことに、IFN-αの血清濃度の低下と相関するIFN型に対する不活性化自己抗体が、生命を脅かすCOVID-19患者の最大14%に認められたが、これらの自己抗体は無症候性または軽度のCOVID-19患者には存在しなかった[29]。

生涯にわたる免疫応答性と免疫老化に関連する免疫形質(例えば、循環免疫グロブリンのレベルと末梢CD4/CD8 Tリンパ球比)は、厳密な遺伝的制御下にあるようである[30]。免疫に関与する遺伝子は、生物の進化的適応の結果、高度に多型化している[31]。

これらの遺伝子の中でもHLAは、適応免疫反応の発達や生命を脅かす疾患に対する個人の対応に中心的な役割を果たしているため、ヒトの長寿との関連性が高いとされている。HLA遺伝子と長寿との関連は、人口や性別に依存すると言われている[32]。

興味深いことに、HLAクラスIとクラスIIの両方の異なる遺伝子プロファイルは、それぞれ重要な細胞媒介性および体液性の抗ウイルス反応を担っている。これらは、いくつかの感染症の感染と経過を変える可能性がある。

現在、SARS-CoV-2感染におけるHLAの役割については、おそらく採用した実験手法が異なるため、対照的な結果が報告されている[33]。さらに、多型性の高いHLA遺伝子の各対立遺伝子が発揮するリスクや防御は、他の対立遺伝子によって隠されてしまう可能性がある[34]。

しかし、ヒト細胞内で処理されたSARS-CoV-2由来のペプチドは、HLAクラスI分子によって提示され、SARS-CoV-2特異的な細胞傷害性自然免疫反応を誘発することが明らかになっている[35]。HLA遺伝子の異なる対立遺伝子は、ウイルス由来のペプチドに結合する親和性が異なるため、COVID-19を発症するリスクが異なる可能性がある[35]。

例えば、イタリアでは、HLA-A*02.01 g-B*18.01 g-C*07.01 g-DRB1*11.04 gというHLAハプロタイプが、SARS-CoV-2感染に対してより防御的であることが示唆されている[36]。

興味深いことに,HLA-DRB1*11は白人の高齢女性の長寿と関連することが報告されており[37,38,39],一方,HLA-C*0701は男性の長寿の特異的なマーカーとされている[31].

このような前提のもと、百寿者のHLA遺伝子プロファイルのデータは、HLA対立遺伝子とCOVID-19発症との関係を解明するのに有用であると考えられる(図1)。

図1 百寿者のポートフォリオとコロナウイルス感染症の生物学的メカニズム

百寿者とは、遺伝子と環境因子の相互作用によって生じる独自のシグネチャーを特徴とする人のことである。炎症は、高齢者に典型的な低度の炎症状態を示しており、これが感染の経過を促進していると考えられる。HLA遺伝子は、免疫反応や抗ウイルス反応に重要な役割を果たしており、HLA対立遺伝子はSARS-Cov-2ペプチドと特異的な結合親和性を示す。


仮説の意味するところ

百寿者がCOVID-19に対処したり逃れたりすることを可能にしたかもしれない、いくつかの社会的・行動的側面を考慮しなければならないことに留意すべきである。

例外的な長寿を達成するには、複数のルートがあることが知られている。実際、百寿者は、表現型やおそらく遺伝子型が異質であることから、主要な病気の生存者、遅延者、逃避者に分類することができる[40]。また、この顕著な異質性は、生活習慣や環境因子に由来しており、それらがCOVID-19まで生き延びる能力に影響を与えている可能性があることも事実である。

実際、百寿者は、その客観的な機能障害のために、70歳や80歳の被験者と比較して、他の人から離れて生活しており、同時に、環境やライフスタイルの要因との関わり方も健常者とは異なる可能性がある。

この仮説では、百寿者のポートフォリオが、ウイルスからの生存や回復に役割を果たす保護的な生物学的メカニズムの特定に役立つと考えている。特に、百寿者の生物学は、COVID-19感染におけるHLAメカニズムの役割に関する疑念を解き明かすことができるかもしれない。

結論として、我々はCOVID-19の致死的転帰や重症度の違いを知らせる免疫遺伝学的マーカーとして、HLA遺伝子をより深く調査することを提案する。

このような前提のもと、新しいワクチンを開発するための有望な戦略として、ウイルスペプチドとHLAの結合親和性を評価するいくつかの研究が、T細胞応答をテストするアッセイとともに行われた[41]。

COVID-19のリスクの基礎となるパターンをよりよく理解することは、個別化された治療法や新しい戦略を模索する上で必須である。

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