Hyperbaric oxygen ameliorates cognitive impairment in patients with Alzheimer’s disease and amnestic mild cognitive impairment
オンラインで公開2020年6月14日
概要
はじめに
アルツハイマー病の発症には、低酸素などの環境因子が関与していることが報告されている。組織への酸素供給を改善し，脳内の低酸素状態を改善する高気圧酸素治療は，アルツハイマー病や amnestic mild cognitive impairment (aMCI)の代替療法として期待されている。本研究では、高気圧酸素治療のアルツハイマー病およびaMCIに対する治療効果の可能性を検討することを目的としている。
方法
本研究では、42名のアルツハイマー病患者、11名のaMCI患者、30名の対照アルツハイマー病患者を募集した。アルツハイマー病患者とaMCI患者に1日1回、40分間の高気圧酸素治療を20日間行い、治療前、治療後1カ月、3カ月、6カ月の追跡調査時に、Mini-Mental State Examination（MMSE)Montreal Cognitive Assessment（MoCA)Activities of Daily Living（日常生活動作）スケールなどの神経精神医学的評価を行った。高気圧酸素治療を受けていない対照アルツハイマー病患者は、高気圧酸素治療を受けたアルツハイマー病患者と同様の臨床プロフィールを持ってた。また、高気圧酸素治療を受けたアルツハイマー病/MCI患者のうち10名を対象に、フルオロデオキシグルコース・ポジトロン・エミッション・トモグラフィーを実施した。
結果
自己比較試験において、高気圧酸素治療の1経過は、アルツハイマー病患者の1カ月後のMMSEおよびMoCAで評価した認知機能を有意に改善し、aMCI患者においても3カ月後のMMSEスコア、1カ月および3カ月後のMoCAスコアを有意に改善した。日常生活動作尺度は、1ヵ月後および3ヵ月後にアルツハイマー病患者で有意に改善された。対照のアルツハイマー病患者と比較して、高気圧酸素治療を受けたアルツハイマー病患者のMMSEとMoCAは、1カ月後の追跡調査で有意に改善した。また、高気圧酸素治療は、一部のアルツハイマー病患者およびaMCI患者の脳内グルコース代謝の低下を改善した。
結論
これまでの研究と今回の結果から、高気圧酸素治療はアルツハイマー病およびaMCIの有望な代替療法となる可能性が示唆された。
キーワード アルツハイマー病、高気圧酸素治療、低酸素症、軽度認知障害
1. 序論
アルツハイマー病は、高齢者の認知症の中で最も多い疾患である。アルツハイマー病は、遺伝的要因と非遺伝的要因の相互作用により発症すると考えられている1。1 遺伝的要因としては、アミロイドβ（アミロイドβ）前駆体タンパク質、プレセニリン1,プレセニリン2の優性遺伝による変異があり、また、アポリポタンパク質Eをはじめとするいくつかのリスク遺伝子があり、これらが病因に寄与していると考えられている。2 散発性アルツハイマー病では、脳外傷、脳血管障害、2型糖尿病、知的活動、睡眠障害、低酸素などの非遺伝的要因が重要な役割を果たしていると考えられている。3 , 4 動物実験の結果から、低酸素は、アミロイドβやタウの神経障害、神経炎症、オートファジーの機能障害、酸化ストレス、ミトコンドリアの異常など、アルツハイマー病関連の病態生理の多くの側面に影響を与えることが示唆されている。5 , 6 , 7 , 8 アルツハイマー病患者では、脳卒中、心血管疾患、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、慢性閉塞性肺疾患（COPD）などの併存疾患が急性および慢性の低酸素状態を引き起こす可能性がある。8 , 9 , 10 ある前向き研究では、睡眠呼吸障害のある女性は、軽度認知障害や認知症を発症する可能性が高いことが示されている。11 いくつかの研究では、高地での低酸素への曝露が認知能力に悪影響を及ぼす可能性が報告されている。12, 13 高地では、脳の酸素飽和度の低下、神経活動の低下、免疫反応の誘発、認知機能の低下などが見られる。14 これらの証拠は、低酸素が認知機能低下の重要な原因であることを示唆している。低酸素がアルツハイマー病の病因に関与しているとすれば、抗低酸素療法がアルツハイマー病の改善に役立つかもしれない。高気圧酸素治療は、脳組織への酸素供給を促進し、神経細胞を保護することで、神経疾患の治療に用いられる確立された治療法である。15 , 16
2005年の疫学データによると、全世界で2,420万人が認知症を患い、年間460万人が新たに認知症を発症している。2040年には、認知症患者数は8,100万人を超え、そのうち70%がアルツハイマー病患者であると言われている。17 , 18 人口の高齢化に伴い、アルツハイマー病は間違いなく世界に大きな社会的・経済的負担をもたらすことになるであろう。しかし、アルツハイマー病の病理学的プロセスを逆転させる治療法や有効な治療法はまだない。現在、臨床で使用されている抗アルツハイマー病薬は、コリンエステラーゼ阻害剤（ChEI：ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）やN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体拮抗剤（メマンチン）など数種類しかない。これらの薬剤は、症状に対する治療効果が限られており、疾患の進行に対する影響も乏しい。19 アルツハイマー病の進行を止めることを目的とした新しい抗アルツハイマー病薬の開発には多大な努力が払われているが、主にアミロイドβの病理を標的とした治療介入の成功は限られている20。20 また、抗タウや抗炎症を含むその他の新規治療法も、良い結果を得ることができていない。19 , 21 最近の研究では、認知症と脳卒中は、小血管の変性に起因する病理学的な危険因子を共有しており、心房細動の抗凝固療法や禁煙による脳卒中予防によって認知症を軽減できる可能性が指摘されている。22 , 23 アルツハイマー病や amnestic mild cognitive impairment (aMCI)では、組織の低酸素化につながる微小血管の流れの障害が明らかになっており、低酸素化の程度は認知機能の低下の程度と相関している。23 さらに、低酸素状態はエネルギー障害を引き起こし、その結果、細胞質のカルシウムイオン濃度の不均一性を引き起こす可能性がある。カルシウムイオンのシグナル伝達系の破綻は、神経変性の共通メカニズムの一つである。23 したがって、組織への酸素供給を改善し、低酸素状態を改善する高気圧酸素治療は、アルツハイマー病およびaMCIの治療戦略となる可能性がある。
本研究では、高気圧酸素治療を受けるアルツハイマー病患者42人とaMCI患者11人を募集し、対照として高気圧酸素治療を受けていないアルツハイマー病患者30人を募集した。すべての参加者は、治療前、治療後1カ月、3カ月、6カ月のフォローアップ時に、神経精神医学的評価のバッテリーでテストされた。我々は、アルツハイマー病およびaMCI患者における高気圧酸素治療の潜在的な治療効果を調査することを目的とした。
2. 研究方法
2.1. 対象患者
本高気圧酸素研究に登録したアルツハイマー病患者は42名、aMCI患者は11名であった。すべての参加者は 2015年から 2018年の間に大連医科大学の第一患部病院から来ていた。また、同様の臨床プロファイル（年齢、性別、罹病期間、投薬歴）を持ちながら、高気圧酸素治療を受けていない別の30名のアルツハイマー病患者を対照として募集した。アルツハイマー病の診断は、Diagnostic Statistical Manual of Mental Disorders IV（DSM IV）とNational Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Associationの基準に従って行われた。24 , 25 , 26 そして、aMCIの診断は、DSM IVとPetersen 2005の診断基準を参考にした。26 , 27 , 28 歩行不均衡、錐体外路徴候、痙攣、自律神経失調症、重度の精神疾患（大うつ病、精神病、双極性障害)毒性曝露、知能に影響を与える疾患（重度の貧血、甲状腺障害、ビタミンB12欠乏症)脳の酸素代謝に影響を与える疾患（脳血管虚血性疾患、貧血、コントロールされていない高血圧や糖尿病）を持つ患者は除外した。また、気胸、肋骨骨折、胸部外傷、空洞性肺結核、抵抗性高血圧症、重症肺炎、喘息、肺性心疾患、COパーキンソン病など、高気圧酸素治療の禁忌に該当するものは除外した。本研究では、アルツハイマー病患者および対照患者は、メマンチン（20mg/日）およびリバスチグミン（6～12mg/日）を含む薬を定期的に服用していた。aMCI患者には、認知機能改善薬は投与されなかった。
アルツハイマー病およびaMCIに対する高気圧酸素治療の研究は、研究開始前に大連医科大学第一付属病院の倫理委員会で承認された。登録されたすべての患者とその法的保護者は、研究手順と治療によって生じる可能性のある危険性について説明を受け、同意してインフォームドコンセントに署名した。
本研究に登録された患者の人口統計学的特性は、サポート情報の表S1にまとめられている。アルツハイマー病患者は42名（男性13名/女性29名）であった。アルツハイマー病患者の平均年齢は70.17±8.95歳で、平均疾患経過は4.14±2.31年であった。すべての患者が20日間の高気圧酸素治療と1カ月および3カ月のフォローアップを完了した。アルツハイマー病患者のうち2名は、6ヵ月後の追跡調査で脱落した。1名は心血管疾患で死亡し、もう1名は元の居住区を離れて別の都市に転居した。本研究に登録されたaMCI患者は11名（男性7名/女性4名）であった。平均年齢は65.36±9.50歳で、平均経過年数は1.73±0.91年であった。11人のaMCIの参加者全員が全研究を完了した。対照となるアルツハイマー病は30名（男性12名/女性18名）であった。それらの患者の平均年齢は69.87±7.79歳で、平均疾患経過は3.93±2.60年であった。高気圧酸素治療を受けたアルツハイマー病と対照アルツハイマー病の間には、年齢、性別、発症年齢、教育水準、疾患経過、ベースラインレベルでのMini-Mental State Examination（MMSE）とMontreal Cognitive Assessment（MoCA）のスコアに差はなかった。
背景にある研究
システマティックレビュー。低酸素は、アルツハイマー病の病因に寄与する可能性のある重要な環境因子の一つである。現在承認されているアルツハイマー病の薬物治療は、症状に対する治療効果が限られており、病状の進行に対する影響も乏しい。低酸素をターゲットとした高気圧酸素治療のような非薬理学的マルチターゲット介入は、将来のアルツハイマー病治療において可能性を秘めているかもしれない。
解釈する。高気圧酸素治療を受けるアルツハイマー病患者42名と amnestic mild cognitive impairment (aMCI)11名を募集し、対照として高気圧酸素治療を受けないアルツハイマー病患者30名を募集し、6ヶ月間の追跡調査を行った。その結果、高気圧酸素治療は、アルツハイマー病およびaMCI患者の認知機能を改善し、脳内グルコース代謝の低下を改善することがわかった。
今後の方向性 今後の研究では、投薬の有無にかかわらず、より多くの参加者を対象とした多施設共同研究、複数の治療経過、より長い期間の追跡調査を適用すべきである。
2.2. 精神神経学的評価
本研究で使用した精神神経学的評価は、MMSE、MoCA、および日常生活動作（日常生活動作）スケールであった。29, 30, 31, 32 患者は、病歴聴取、身体診察、臨床検査、神経画像診断の後、高気圧酸素治療前に精神神経学的評価を行い、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月のフォローアップ時に再検査を行った。MMSEは、方向性、登録、注意と計算、想起、言語などの認知機能を評価する。MoCAは、視空間能力と実行機能、命名、記憶、注意と計算、言語と抽象的推論、時間と場所への志向の6つの下位項目から構成されている。日常生活動作尺度は、日常生活動作（入浴、着替え、排泄、移動、食事、失禁物の使用）の自立性を20の質問で評価する。
2.3. 高気圧酸素治療
アルツハイマー病42名、aMCI11名の参加者全員が、1日1回、20日間の高気圧酸素治療を受けた。1回の治療は、20分間の純酸素吸入（O2=99.9%、酸素供給圧0.4～0.7MPa、酸素流量10～15L/h)15分のインターバルを経て、さらに20分間の純酸素吸入（O2=99. 9%、酸素供給圧0.4～0.7MPa、酸素流量10～15L/h）を、高気圧酸素チャンバー（Medical Oxygen Chamber, SY3200-8500, Yantai Hongyuan Oxygen Industrial Inc, 山東省、中国）。)
2.4. フルオロデオキシグルコース・ポジトロン・エミッション・トモグラフィー
アルツハイマー病患者6名とaMCI患者4名に、高圧酸素治療前と治療後1ヶ月目にフルオロデオキシグルコースポジトロンCT（FDG-P）を実施した。18F-FDG（放射化学的純度95%以上）は，Eclipse RDサイクロトロンとFDG合成装置Explora FDG4（Siemens AG, Germany）を用いて合成した。すべての患者は6時間以上の絶食を行い，注射前に体重と血清グルコース値を測定した。空腹時血糖値＜9mmol/Lが許容範囲であった。その後，30～40分間安静にした後，0.15mCi/kgのFDGを末梢カニューレから注入した。注入後、静かで暗い部屋で40分間、起きていて、目を開けていて、声を出さないように指示した。その後，Siemens Biograph 64 HD P/CT（Siemens AG, Germany）で画像を感染した。すべての画像をテンプレートと比較し，NeuroQ™ Brain Imaging Analysis（Syntermed Inc.
2.5. データ解析
データは，SPSS 21.0ソフトウェア（IBM Corporation, Armonk, NY, USA）およびGraphPad Prism 8（GraphPad Software Inc.，La Jolla, CA, USA）を用いて解析した。P値が＜0.05の場合、統計的に有意な結果とした。
3. 結果
3.1. 高気圧酸素治療前後のアルツハイマー病およびaMCI患者の認知機能評価
3.1.1. 治療前と治療後のMMSEスコア
ベースラインレベルと比較して、MMSEスコアは、高気圧酸素治療後、アルツハイマー病患者では1ヶ月後の追跡調査で（表1)aMCI患者では3ヶ月後の追跡調査で（表1)有意に改善した。コントロールのアルツハイマー病と比較して、高気圧酸素治療を受けたアルツハイマー病患者は、1ヶ月後の追跡調査でMMSEスコアが有意に改善した。
表1 アルツハイマー病およびaMCI患者における高気圧酸素治療前後のMMSEスコアの自己比較
| 広告 | aMCI | |||
|---|---|---|---|---|
| 時間 | 平均値±SD | P値 | 平均値±SD | P値 |
| ベースライン | 15.19±7.55 | – | 27.00±2.19 | – |
| 1か月のフォローアップ | 16.43±8.21 | 0.005 * | 28.00±2.28 | 0.070 |
| 3か月のフォローアップ | 15.38±8.05 | 0.750 | 28.45±1.97 | 0.026 * |
| 6か月のフォローアップ | 13.95±7.63 | 0.056 | 27.82±2.34 | 0.136 |
アルツハイマー病患者のMMSEスコアのデータはペアt検定で、aMCI患者のMMSEスコアのデータはWilcoxon signed-rank検定で解析した。
* P < 0.05. サンプルサイズ：アルツハイマー病患者ではn = 42（6ヵ月後の追跡調査ではn = 40)aMCI患者ではn = 11。1ヵ月後、3ヵ月後、6ヵ月後のP値をベースラインと比較した。
略語は アルツハイマー病：アルツハイマー病、aMCI: amnestic mild cognitive impairment、MMSE：Mini-Mental State Examination、SD：standard deviation
3.1.2. 治療前と治療後のMoCAスコア
MoCAスコアは、高気圧酸素治療後、アルツハイマー病患者では1ヵ月後の追跡調査で、amMCI患者では1ヵ月後と6ヵ月後の追跡調査で、ベースラインと比較して有意に改善した（Table 2）。MoCAスコアの6つの下位項目を表2にまとめた。高気圧酸素治療を受けたアルツハイマー病患者では、ベースライン時と比較して、視空間能力と実行機能が1ヵ月後に、言語能力と抽象的推論が1ヵ月後、3ヵ月後、6ヵ月後に、それぞれ有意に改善した（表2）。aMCI患者では、高気圧酸素治療後の1ヵ月後に、言語能力と抽象的推論能力が向上した。aMCI患者の記憶機能は、高気圧酸素治療後の1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月の追跡調査で、ベースラインレベルと比較して改善された（表2）。対照群と比較して、高気圧酸素治療を受けたアルツハイマー病患者は、1ヶ月後の追跡調査でMoCAスコアが有意に高くなった（図1）。
表2 高気圧酸素治療前後のアルツハイマー病およびaMCI患者のMoCAスコアの自己比較
| AD | aMCI | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ベースライン | 1か月のフォローアップ | 3か月のフォローアップ | 6か月のフォローアップ | ベースライン | 1か月のフォローアップ | 3か月のフォローアップ | 6か月のフォローアップ | |
| MoCAスコア | 10.86±6.70 | 12.71±7.39 | 11.38±6.64 | 10.53±6.69 | 21.91±3.27 | 24.73±4.31 | 24.64±5.07 | 25.18±4.24 |
| P値 | – | 0.000 * | 0.280 | 0.799 | – | 0.007 * | 0.059 | 0.019 * |
| 視空間能力と実行機能 | 1.45±1.43 | 1.74±1.36 | 1.60±1.42 | 1.65±1.44 | 3.82±0.87 | 4.00±1.00 | 4.18±0.98 | 4.36±0.67 |
| P値 | – | 0.032 * | 0.275 | 0.094 | – | 0.414 | 0.340 | 0.058 |
| ネーミング | 1.86±1.14 | 2.00±1.04 | 1.83±1.15 | 1.75±1.08 | 3.00±0.00 | 3.00±0.00 | 3.00±0.00 | 2.91±0.30 |
| P値 | – | 0.326 | 0.837 | 0.572 | – | 1.00 | 1.00 | 0.317 |
| 記憶 | 0.48±1.17 | 0.64±1.34 | 0.48±1.23 | 0.50±1.20 | 1.00±1.26 | 2.82±2.09 | 2.73±2.24 | 2.73±2.05 |
| P値 | – | 0.190 | 0.952 | 1.000 | – | 0.017 * | 0.024 * | 0.020 * |
| 注意と計算 | 3.00±2.11 | 3.10±1.96 | 3.21±1.84 | 2.80±1.90 | 5.64±0.50 | 5.73±0.47 | 5.64±0.92 | 5.91±0.30 |
| P値 | – | 0.511 | 0.202 | 0.533 | – | 0.564 | 1.00 | 0.083 |
| 言語と抽象的な推論 | 1.81±1.69 | 2.26±1.86 | 1.50±1.64 | 1.35±1.59 | 3.33±0.81 | 4.09±0.30 | 3.73±1.68 | 3.73±1.74 |
| P値 | – | 0.014 * | 0.040 * | 0.039 * | – | 0.033 * | 0.314 | 0.473 |
| 時間と場所への見当識 | 2.40±1.77 | 2.79±1.96 | 2.36±1.91 | 2.35±1.73 | 5.00±1.81 | 5.09±1.22 | 5.36±0.81 | 5.36±1.21 |
| P値 | – | 0.052 | 0.721 | 0.985 | – | 0.783 | 0.206 | 0.389 |
アルツハイマー病患者のMoCAスコアのデータはpaired t testで、aMCI患者のMoCAスコアのデータはWilcoxon signed-rank testで、アルツハイマー病およびaMCI患者のMoCAスコアの6つの下位項目のデータはWilcoxon signed-rank testで解析した。
* P < 0.05. サンプルサイズ：アルツハイマー病患者ではn = 42（6ヵ月後の追跡調査ではn = 40)aMCI患者ではn = 11。1ヵ月後、3ヵ月後、6ヵ月後のP値をベースラインと比較した。
略語は アルツハイマー病（アルツハイマー病）：aMCI（ amnestic mild cognitive impairment ）：MOCA（ Montreal Cognitive Assessment ）：Montreal Cognitive Assessment
図1 高気圧酸素治療を受けたアルツハイマー病患者と対照アルツハイマー病患者における1，3，6か月後の追跡調査での精神神経学的評価
AおよびBは、高気圧酸素治療を受けたアルツハイマー病と対照アルツハイマー病における、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月後のミニメンタルステート検査（MMSE）およびモントリオール認知機能評価（MoCA）スコアのベースラインと比較した変化である。データは平均値±標準偏差で示した。1ヵ月後、6ヵ月後のMMSEスコア、1ヵ月後、3ヵ月後、6ヵ月後のMoCAスコアのデータはMann-Whitney検定で、3ヵ月後のMMSEスコアのデータはt検定で解析した。サンプル数：対照群では、1ヵ月後の追跡調査でn=10,3ヵ月後の追跡調査でn=9,6ヵ月後の追跡調査でn=11,アルツハイマー病群では、1ヵ月後および3ヵ月後の追跡調査でn=42,6ヵ月後の追跡調査でn=40とした。* P < 0.05
3.2. 高気圧酸素治療の前後におけるアルツハイマー病およびaMCI患者の日常生活動作
ベースラインレベルと比較して、アルツハイマー病患者の日常生活動作は、高気圧酸素治療後の1カ月および3カ月の追跡調査で有意に改善された（表3）。aMCI患者の日常生活動作スコアには、高気圧酸素治療後も有意な差はなかった（表3）。
表3 高気圧酸素治療前後のアルツハイマー病患者とaMCI患者の日常生活動作スコアの自己比較
| AD | aMCI | |||
|---|---|---|---|---|
| 時間 | 平均値±SD | P値 | 平均値±SD | P値 |
| ベースライン | 38.19±13.90 | – | 21.00±1.26 | – |
| 1か月のフォローアップ | 36.40±13.89 | 0.008 * | 21.00±1.41 | 1.000 |
| 3か月のフォローアップ | 35.07±14.14 | 0.004 * | 21.18±1.78 | 0.655 |
| 6か月のフォローアップ | 38.12±14.21 | 0.678 | 20.73±0.90 | 0.180 |
アルツハイマー病患者とaMCI患者の日常生活動作スケールのデータをWilcoxon signed-rank testで解析した。
* P < 0.05. サンプルサイズ：アルツハイマー病患者ではn = 42（6ヵ月後の追跡調査ではn = 40)aMCI患者ではn = 11。1ヵ月後、3ヵ月後、6ヵ月後のP値をベースラインと比較した。
略語は アルツハイマー病, アルツハイマー病。日常生活動作, Activities of Daily Living（日常生活動作）;aMCI, amnestic mild cognitive impairment（軽度認知障害）;SD, standard deviation（標準偏差)
3.3. 高気圧酸素治療後のアルツハイマー病患者のステージ、薬剤、性別によるMMSE、MoCA、日常生活動作スコアの違い
さらに、アルツハイマー病患者の病期、薬剤、性別によるMMSE、MoCA、日常生活動作スコアの違いを分析した。サポート情報のTable S2に示すように、軽度のアルツハイマー病患者では、高気圧酸素治療後の1カ月後にMMSEスコアが有意に上昇し、軽度および中等度のアルツハイマー病患者では、高気圧酸素治療後の1カ月後にMoCAスコアが有意に改善し、中等度のアルツハイマー病患者では、高気圧酸素治療後の1カ月後に日常生活動作スコアが有意に上昇した。薬物治療を受けたアルツハイマー病患者におけるMMSE、MoCA、日常生活動作スコアの差は、サポート情報の表S3に示されている。MMSEスコアは、ChEIで維持されているアルツハイマー病患者において、高気圧酸素治療後1カ月の追跡調査で有意に上昇した。また、併用薬（ChEI+NMDA受容体拮抗薬）を使用したアルツハイマー病患者では、高気圧酸素治療後1ヶ月でMoCAスコアが有意に改善した。日常生活動作スコアは、ChEIを投与したアルツハイマー病患者において、高気圧酸素治療後の1カ月および3カ月の追跡調査で有意に改善した。アルツハイマー病患者の男女におけるMMSE、MoCA、日常生活動作スコアの差は、Supporting InformationのTable S4に示されている。MMSEとMoCAのスコアは、男女ともに高気圧酸素治療後1ヶ月のフォローアップで有意に改善された。そして、日常生活動作スコアは、女性アルツハイマー病患者において、高気圧酸素治療後の1ヶ月および3ヶ月の追跡調査で有意に増加した。
3.4. 高気圧酸素治療前後のフルオロデオキシグルコース・ポジトロン・エミッション・トモグラフィー画像
アルツハイマー病およびaMCI患者の代表的な画像を図2に示す。ベースライン時の画像と比較して、アルツハイマー病患者は、疾患が進むにつれて、右内側前頭回、右後帯状皮質、頭頂側頭皮、上外側側頭皮、左下前頭皮などの脳領域で糖代謝が低下していることがわかった。しかし、高気圧酸素療法では、左内側前頭回、右中間前頭回、右下頭頂小葉、左前帯状回、右連合視覚野、左ブローカ野、左下外側前頭葉などの脳領域で、糖代謝の低下が改善されたという。さらに、aMCI患者では、高気圧酸素治療後に、中前頭回、右下頭頂小葉、右前帯状回、右ブローカ領域、左頭頂側頭皮、上外側側頭皮、左下前頭回、右下外側前頭皮、前内側側頭皮、左下外側後頭皮など、糖代謝が改善された脳領域が多く見られた。
図2 フルオロデオキシグルコース・ポジトロン・エミッション・トモグラフィーの代表的な画像
A）アルツハイマー病患者の高気圧酸素治療前と1か月後の画像、（B）健忘症ティック軽度認知障害（aMCI）の高気圧酸素治療前と1か月後の画像
4. 考察
非薬理学的介入がアルツハイマー病の治療において有望な役割を果たすことを示す証拠が増えている。33 経頭蓋磁気刺激、経頭蓋直流刺激、光療法、定期的かつ長期的な運動、鍼治療、音楽介入、アロマセラピー、迷走神経刺激などの非薬物療法は、認知機能および非認知機能に有益な効果をもたらす可能性がある。34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 本研究では、アルツハイマー病およびaMCI患者に20日間の高気圧酸素治療を1経過適用し、アルツハイマー病患者では高気圧酸素治療により1カ月後の追跡調査で認知機能が改善することが示された。しかし、これらの改善は治療後3カ月、6カ月では見られず、1経過の高気圧酸素治療はアルツハイマー病患者の認知機能障害を一時的に改善する可能性はあるが、その効果は永続的ではないことを示した。また、日常生活動作スコアは1ヵ月後、3ヵ月後、6ヵ月後のすべての追跡調査で改善されたことから、高気圧酸素治療は患者の日常生活能力をより長く向上させることができると考えられた。高気圧酸素治療の1経過は、対照群と比較して、アルツハイマー病患者の認知機能を1ヵ月後の追跡調査で有意に改善したが、その改善度は時間の経過とともに低下した。aMCI患者では、高気圧酸素治療が認知機能を向上させ、より長い有益な効果をもたらした。アルツハイマー病患者の異なるステージにおけるMMSE、MoCA、日常生活動作スコアの結果から 1経過の高気圧酸素治療が早期のアルツハイマー病患者の認知機能障害を改善できることが示された。現在承認されている薬剤であるドネペジルが24週間までのMMSEスコアで認知機能を0.7改善したのに比べ、本研究では42,高気圧酸素治療の1経過でアルツハイマー病患者の機能を少なくとも1ヶ月間、1.24だけ有意に向上させることができ、このような治療法がアルツハイマー病の有望な代替療法であることを示しており、このような治療法を複数経過行うことでアルツハイマー病患者への恩恵が著しく長くなる可能性がある。また、高気圧酸素治療により、実行機能に関連する内側前頭回43と言語処理に関連するブローカ領域44のアルツハイマー病患者の糖代謝が改善したことが画像で確認され、MoCAスコアの結果と一致した。このように、高気圧酸素治療は、限られた期間でアルツハイマー病患者の認知機能を改善し、病気の進行を遅らせ、日常生活活動を向上させる可能性がある。さらに興味深いことに、aMCI患者のMMSEスコアは3ヵ月後の追跡調査で有意に改善し、MoCAスコアは1ヵ月後と6ヵ月後の追跡調査で有意に改善した。また、画像上では、Broca領域、下前頭回、上側頭葉などの言語機能に関連する脳領域や、前内側側頭葉などの記憶に関連する脳領域で糖代謝の改善が認められた。糖代謝の改善は、アルツハイマー病患者よりもaMCI患者の方が大きかったようである。aMCI患者での治療効果は、高気圧酸素治療がaMCIからアルツハイマー病への移行を阻止する予防戦略となる可能性を示している。
高気圧酸素治療は、安全で日常的に行われている医療行為である。高気圧酸素治療の一般的な合併症としては、頭痛、閉所恐怖症、可逆性近視、痙攣などがある。それらの合併症のほとんどは軽度で、治療を中止すると元に戻る。45 酸素中毒や不可逆的な核白内障などの一部の重篤な合併症は極めて稀である。46 , 47 私たちの研究では、2人の患者だけが時折耳の不快感を経験し、その症状は処置が終わると緩和された。このように、1.2標準気圧以下、1日1時間未満の高気圧酸素治療は安全である。
アルツハイマー病の発症と進行には、アミロイドβとタウの病理が2つの主要な仮説とされている。私たちは以前、慢性的な低酸素状態がADマウスのアミロイドβ沈着を増加させ、学習・記憶障害を引き起こすことを報告した5。さらに、慢性的な低酸素状態では、DNAメチル化酵素3bの発現が低下し、γセクレターゼ構成遺伝子のプロモーター領域にあるCpGサイトのメチル化が減少することで、γセクレターゼ活性が亢進し、アミロイドβの産生が促進されることを発見し、慢性的な低酸素状態がエピジェネティックな修飾を介してアルツハイマー病の病態を悪化させることを明らかにした5。一方、慢性的な低酸素状態では、GSK-3βやCDK5などのプロテインキナーゼが亢進し、リン酸化酵素であるPP2Aが抑制されるため、タウのリン酸化が亢進すると考えられる。48 , 49 低酸素がアルツハイマー病の病態に関与していることから、低酸素をターゲットとした高気圧酸素治療は、アルツハイマー病の進行を遅らせたり、改善したりするのに役立つと考えられる。高気圧酸素治療は、ADモデルマウスにおいて、認知行動能力の向上、アミロイドβ負荷およびタウの過リン酸化の低減、神経炎症の緩和をもたらすことが研究で示されている50。50 また、高気圧酸素は脂質過酸化を減少させ、白血球の活性化を抑制し、血液脳関門の機能を回復させることが示されている。16 高気圧酸素治療は、アルツハイマー病に対するマルチターゲットの非薬理学的介入となるかもしれない。そのメカニズムについては、さらなる調査が必要である。
高気圧酸素治療は、血管性認知症において時折研究され、MMSEと日常生活動作で評価した認知機能と日常生活動作をそれぞれ向上させることが示された。51 , 52 高気圧酸素治療が患者の症状低下を回復させ、グローバルな脳代謝を増加させたという症例報告があるのみである。53
今回の研究では、倫理的な問題を考慮し、高気圧酸素治療を受けたアルツハイマー病と対照のアルツハイマー病では、承認された薬物治療が維持された。高気圧酸素治療の治療効果が、脳機能に直接作用しているのか、それともアルツハイマー病患者が服用している薬の効果に間接的に影響を与えているのかはわかっていない。今後の研究では、投薬の有無にかかわらず、より多くの被験者を対象とした多施設共同研究、複数の治療経過、より長い期間の追跡調査を適用する必要がある。さらに、神経精神医学的な評価に加えて、アミロイドβレベルや神経画像など、アルツハイマー病の進行に関するより多くの測定を行うべきである。さらに、高気圧酸素治療がaMCIからアルツハイマー病への移行を阻止し、アルツハイマー病の認知機能の低下を抑えることができるかどうかを検証するためには、aMCIまたはアルツハイマー病の初期段階での高気圧酸素治療の早期適用が必要である。