COVID-19に対してヒドロキシクロロキンは有効であり、早期に投与すれば一貫して有効である:システマティック・レビュー

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医薬(COVID-19)
Hydroxychloroquine is effective, and consistently so when provided early, for COVID-19: a systematic review
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7534595/
オンラインで公開2020年10月5日

C. Prodromos1,∗ and T. Rumschlag2

概要

Hydroxychloroquine( ヒドロキシクロロキン)は,コロナウイルス感染症2019(COVID-19)に対して,すべての研究ではなく一部の研究で有効性が示されている。我々は,システマティックレビューにより, ヒドロキシクロロキンがCOVID-19に対して有効であり,早期に投与することでより効果的であり,疾患の悪化と関連せず,安全であることが示されるという仮説を立てた。

PubMed、Cochrane、Embase、Google Scholar、Google で、COVID-19 患者の治療法としての ヒドロキシクロロキン に関するすべての報告を検索した。これには、より大規模なCOVID-19研究のプレプリントや予備的な報告も含まれる。有効性、投与時期、安全性について調査した。

ヒドロキシクロロキン は、外来で早期に投与した場合、COVID-19 に対して一貫して有効であることがわかった。また、入院中の研究でも全体的に有効であることがわかった。また、 ヒドロキシクロロキンの使用により転帰が悪化したという偏見のない研究はなかった。死亡率や重篤な安全性の有害事象は認められなかった。 ヒドロキシクロロキンはCOVID-19に対して外来で早期に投与された場合、一貫して有効であり、COVID-19に対して総合的に有効であり、病状の悪化をもたらさず、安全であることが示された。

キーワード

アジスロマイシン,COVID-19,ヒドロキシクロロキン,外来診療,SARS-CoV-2

はじめに

コロナウイルス感染症2019(COVID-19)の有効な治療法が求められている。ヒドロキシクロロキン( ヒドロキシクロロキン)は,アジスロマイシン(AZ)との併用または非併用で,COVID-19の治療薬として有効性が認められた研究もあれば[1,2],有効性が認められなかった研究もある[3,4]。私たちは典型的な患者さんに ヒドロキシクロロキンを処方することはないが、外部の医療機関で ヒドロキシクロロキンを処方された患者さんの様々な形態の炎症性関節炎の治療を行っている。医師の中には、 ヒドロキシクロロキンは病気の経過の早い段階で投与した方が効果が大きいと述べている人もいる[5,6]。否定的な有効性を示したいくつかの研究は、方法論的な問題の結果として撤回された[7]。

我々は、 ヒドロキシクロロキンの臨床研究では、COVID-19に対して有意な有効性が示されることが多く、 ヒドロキシクロロキンが疾患の経過の早い時期に投与された場合には有効性が高くなるという仮説を立てた。また、有効性が認められなかった研究の中には、有効性が認められなかった研究に偏りがあり、偏りのない研究では悪化が認められないという仮説を立てた。最後に、 ヒドロキシクロロキンは安全であるという仮説を立てた。

方法

PubMed、Cochrane、Embase、Google Scholar、Googleで、COVID-19患者の治療法としての ヒドロキシクロロキンに関するすべての報告を検索した。これには、より大規模なCOVID-19研究のプレプリントや予備的な報告も含まれる。 ヒドロキシクロロキン単独の報告だけでなく、AZおよび/または亜鉛との併用の報告も含めた。また、クロロキンを用いた報告は除外した。クロロキンは有効性を示しているが、 ヒドロキシクロロキンに比べて副作用のプロファイルが悪い。この理由と、 ヒドロキシクロロキンは安価で広く入手できることから、今後の治療は ヒドロキシクロロキンを中心に行われるべきであると考えた。そのため、 ヒドロキシクロロキンを可能な限り完全に検討することを優先した。焦点は実証された臨床効果であるため、コロナウイルスの感染を減少させる手段としてのみ ヒドロキシクロロキンを検討した報告は除外した。報告は、有効性、研究の種類、COVID-19の疾患経過中に ヒドロキシクロロキンを介入させた時期、および有害事象について分析した。最終的な検索は2020年8月3日に行った。

結果

COVID-19患者に対する ヒドロキシクロロキン治療を検討した報告は合計43件見つかった。25件は ヒドロキシクロロキンをCOVID-19患者に投与することで臨床効果が得られたことを報告しており、15件は ヒドロキシクロロキンによる改善が見られず、3件は ヒドロキシクロロキンを投与された患者の臨床結果が悪化したことを報告していた。

我々のレビューでは、11件の研究が外来または「デイホスピタル」での患者における ヒドロキシクロロキンの有効性を検討し、すべてが肯定的な結果を報告した[8]。しかし、2つの研究[9,10]では、臨床的に重要な結果(入院のリスクの減少および症状の改善)であっても、統計的には有意ではなかった。

COVID-19の入院患者に ヒドロキシクロロキンを投与した報告が32件見つかった。この32件の入院患者の報告のうち、14件が良い結果、15件が改善なし、3件が悪い結果を報告している。14の研究では、 ヒドロキシクロロキンを開始した治療中の時間が報告されている。9件の研究では、入院後48時間以内に ヒドロキシクロロキンが投与された。この9件のうち6件[[11], [12], [13], [14], [15], [16]]では改善が認められた。3件では改善が認められなかった[3,17,18]。5件の研究では、 ヒドロキシクロロキンは入院後48時間以上経過してから、または集中治療室(ICU)で投与された。この5件のうち2件[19,20]では改善が認められた。3件では改善されなかった[[21], [22], [23]]。18件の研究では,投与時間が特定されていなかった。

全43件の研究のうち7件[12,17,20,[24],[25],[26],[27]は、請求コードのみを用いたチャートレスのレトロスペクティブ研究であった。これらの研究では、いずれも ヒドロキシクロロキン治療の開始時期が対照治療の開始時期と異なることが認められており、治療の必要性が高い悪化した患者では、医師の判断で ヒドロキシクロロキンが選択されたものと思われる。このような研究はすべて、肯定的な結果に対する選択バイアスがあると考えられた。さらに4つの研究[9,10,15,16]では、統計的有意性には至らなかったが、有効性に関する肯定的な傾向が見られた。1つの研究[22]では、治療群の8%が未治療であったが、治療群の計算からは除外されなかった。また、治療レベルの中央値は、指定された治療の67%にとどまってた。43件の報告のうち19件は、プレプリントであるなど、査読が行われていないものであった。そのうち24件は、査読付きの雑誌に掲載されたものであった。外来患者の報告11件のうち、すべてが肯定的な結果を報告しており、7件が査読付き、4件が査読なしであった。32件の入院報告のうち、17件は査読付きで、15件は査読なしであった。全体として、24件の査読付き報告のうち12件(50%)19件の非査読付き報告のうち11件(58%)が肯定的な有効性を示した。

いくつかの研究では ヒドロキシクロロキンのみが提供され、いくつかの研究ではAZおよび/または亜鉛が追加されていた。AZを添加した外来患者を対象とした研究ではすべて良好な結果が得られたが、AZの添加による結果の違いは認められなかった(表1)。また、 ヒドロキシクロロキン、AZ、亜鉛の投与による死亡例は報告されていない。QTc の上昇は認められたが、TDP(torsades de pointes)は認められなかった。 ヒドロキシクロロキン治療に起因する可能性が高いと考えられた有害事象は、生命を脅かすものではなかった。恒久的な後遺症は認められなかった。有害事象を表2,表3,表4に示す。表5に、試験の治療法、設定、結果の比較を示す。

表1 治療開始時期別の試験結果
治療開始時間 臨床的改善を示す研究の数 いいえ、改善は見られない 全体の研究に対して改善された%
外来患者A 11 0 100
入院後48時間以内にA 6 3 67
48時間の入院後; またはICUで 2 3 40
不特定の入院研究 8 10 44
合計 27 16 63
ICUは集中治療室

a外来患者群と48時間以内の入院群には、統計的に有意ではないが良好な結果を示す傾向にある研究が2件ずつあった。ここでは、良好な結果が得られた研究をグループ化した。


表2 COVID-19の治療に ヒドロキシクロロキンを使用して良好な結果を示した研究
調査 患者数と治療 総 ヒドロキシクロロキン投与量 ピアレビュー 研究タイプ ケースの重大度 治療開始 AE 結果
アフマド2020 [  ] 合計54人の患者; すべての受信 ヒドロキシクロロキン + AZ 平均3700mg 番号 後ろ向き症例シリーズ 高リスクの介護施設の患者 NA 1発作;  ヒドロキシクロロキンは中止され、 ヒドロキシクロロキンに関する報告はなかった可能性が高い 同様の患者集団と比較して、研究患者の入院が44%減少
Arshad 2020 [  ] 合計2541人の患者: ヒドロキシクロロキンを受けている1202人、 ヒドロキシクロロキン + AZを受けている783人、AZ = 1202を受けている1202人。通常のお手入れ= 409 2800 mg はい 後ろ向き観察研究(チャートレス) 入院患者 入院後平均1日で、91%が48時間以内に治療を受けている ECGでの1つの延長されたQT間隔 コホート全体で8.1%の死亡率、 ヒドロキシクロロキンのみで13.5%の死亡率vs. 20.1% ヒドロキシクロロキン + AZ vs. 22.4%AZのみvs.通常のケアで26%の死亡率
アシュラフ2020 [  ] 合計100人の患者、すべてオセルタミビルを投与、94人が ヒドロキシクロロキンを投与、60人がLPV / rを投与、12人がリバビリンを投与 400 mg / d、5〜14日間 番号 「包括的報告」(後ろ向き観察研究) 入院患者、15人の重病、85人の非重病 NA 報告なし より良い臨床転帰に関連する ヒドロキシクロロキン
ベルナオラ2020 [  ] 合計1645人の患者、1498人が ヒドロキシクロロキン±AZを受けている NA 番号 後ろ向き観察研究 入院患者 NA 報告なし 傾向スコアマッチング後の死亡率の低下に関連するプレドニゾンまたは ヒドロキシクロロキンのみ。 ヒドロキシクロロキンのみが傾向マッチング前の死亡率の改善に関連していた
カルルッチ2020 [  ] 合計932人の患者、411人が ヒドロキシクロロキン + AZ + Znを投与され、521人が ヒドロキシクロロキン + AZを投与された 2400 mg 番号 後ろ向き観察研究 入院患者 NA 報告なし レジメンへのZnの追加は、死亡率、ホスピス、または人工呼吸器の発生率の低下と関連していた。重要でない患者によって引き起こされる効果
チェン2020 [  ] 合計62人の患者、31人が ヒドロキシクロロキンを受け、31人が通常のケアを受けている 2000mg 番号 将来のランダム化臨床試験 入院患者、重度および重篤な感染症は除外 入院1日後 発疹1回、頭痛1回; 重度のAEは報告されていない 臨床的回復までの時間、体温回復および咳寛解時間は、 ヒドロキシクロロキングループで有意に短かった。病気が重度の病気に進行した4人の患者はすべて通常のケアグループにった
ダビド2020 [  ] 合計132人の患者、52人が ヒドロキシクロロキン + AZを受けている 平均5800mg はい 後ろ向き観察研究 入院患者 入院後平均0。7日 ECGでの1つの延長されたQT間隔 ヒドロキシクロロキン + AZを投与されている患者、特にリンパ球またはCRPレベルが上昇している患者における好ましくない転帰の減少
de Novales 2020 [  ] 合計164人の患者、123人が ヒドロキシクロロキンを受け、34人が通常のケアを受けている 平均合計3600mg 番号 後ろ向きコホート研究 入院患者、軽度83例、中等度38例、重度35例 NA 報告なし ヒドロキシクロロキン群の死亡率は22.2%であるのに対し、通常の治療群では48.8%である。軽度のグループで1.8×高い平均累積生存率vs.中程度の1.4×vs。重度の1.6×(軽度のグループで統計的に有意)
エスパー2020 [  ] 合計636人の患者、412人が ヒドロキシクロロキン + AZを受け、224人が通常のケアを受けている 3200 mg 番号 前向き観察研究 外来遠隔医療訪問 症状発現から平均5。2日 2深刻:斑状丘疹状発疹、重度の掻痒 入院率は、治療群で1.9%、対照群で5.4%であった。症状の7日目より前に治療を開始した患者と症状の7日目以降に治療を開始した患者の入院率は低い(1.17%対3.2%)
ゴートレット12020 [  ] 合計36人の患者、20人が ヒドロキシクロロキンを受け、16人が通常のケアを受けている 6000mg はい 前向き非盲検非ランダム化臨床試験 「デイホスピタル」患者; 8つの無症候性の症例が含まれている NA 報告なし ヒドロキシクロロキン患者の70%は、鼻腔スワブPCRによる6日後にウイルスクリアランスがあったが、対照群では12.5%であった。
ゴートレット22020 [  ] 合計80人の患者、全員が ヒドロキシクロロキンを受けている 6000mg はい 前向き制御されていない観察研究 軽度の感染症の「デイホスピタル」患者 NA 5日間の治療後、2回の悪心/嘔吐、4回の下痢、1回のかすみ目; 治療の中止は必要ない 65人は良好な結果を示し、15%は酸素療法を必要とし、1回のICU入室、1回の死亡。7日目で83%、8日目で93%、12日目までに100%のPCR検査結果が陽性
ゲリン2020 [  ] 合計88人の患者、34人が通常のケアを受け、34人がAZを受け、20人が ヒドロキシクロロキン + AZを受けた 平均合計5100mg はい 後ろ向きコホート分析 軽度/中等度のCOVID-19の外来患者 36人の患者の症状の翌日、残りの15日以内 深刻なAEはない。蕁麻疹、頭痛、吐き気、嘔吐を含む5つのマイナーなイベント AZ単独および ヒドロキシクロロキン + AZは両方とも、通常のケアと比較して回復時間の有意な改善に関連していた(それぞれ9。2,12。9,および25。8日)
キム、JW 2020 [  ] 合計65人の患者、31人がLPV / rを受け、24人が ヒドロキシクロロキンを受けた。 ヒドロキシクロロキン患者の26.5%もAZを受けている 最小2800mg はい 後ろ向きコホート研究 入院患者 治療開始の平均7日前 ヒドロキシクロロキングループで1回の呼吸不全、1回のショック(COVID-19による可能性が高く、治療ではない) LPV / rグループと比較して ヒドロキシクロロキングループのウイルスクリアランスは遅いが、症状の寛解までの時間は同等
キム、MS 2020 [  ] 合計97人の患者、22人が ヒドロキシクロロキン±AZを受け、35人がLPV / rを受け、40人が通常のケアを受けている 200 mgを1日2回、持続時間は報告されていない 番号 後ろ向きコホート研究 中等度の入院患者 NA 深刻なAEは報告されていない。20腹部/ GI ウイルスクリアランスの改善、入院期間の短縮、咳の迅速な解決に関連する ヒドロキシクロロキン治療
Lagier 2020 [  ] 合計3737人の患者、3119人が ヒドロキシクロロキン + AZを受け、618人が通常のケアを受けている 6000mg はい 後ろ向き観察研究 入院患者と「デイケア病院」で見られる患者 テスト陽性の1日後 12 ヒドロキシクロロキンの中止を必要とするECGのQT延長。3 QTc> 500ミリ秒; トルサードドポアントや突然死はない ヒドロキシクロロキン + AZは、ICU転送のリスクの低下、入院の延長、および死亡のリスクに関連している
ミリオン2020 [  ] 1061人の患者、全員が ヒドロキシクロロキン + AZを受けている 6000mg はい 後ろ向き観察研究 入院患者と「デイケア病院」で見られる患者 テスト陽性後2日以内 25の軽度および0の重篤なAEが報告された 4.6%の臨床転帰不良(死亡、ICUへの移送、10日以上の入院); 21回の繰り返し鼻腔スワブのうち20回は治療後15日目までに陰性でした
モンフォルテ2020 [  ] 合計539人の患者、197人が ヒドロキシクロロキンを受け、94人が ヒドロキシクロロキン + AZを受け、92人が通常のケアを受けている NA はい 後ろ向き研究、ランダム化されていない 入院患者 NA 報告なし ヒドロキシクロロキンで27%、 ヒドロキシクロロキン + AZで23%、通常のケアで51%の死亡率。 ヒドロキシクロロキンで4.3%、 ヒドロキシクロロキン + AZで14.2%、通常のケアで26.1%の人工呼吸率。交絡因子を調整した後、 ヒドロキシクロロキン + AZは、通常のケアと比較して死亡リスクの66%の減少に関連していた
Sbidian 2020 [  ] 合計4642人の患者、623人が ヒドロキシクロロキンを受け、227人が ヒドロキシクロロキン + AZを受けている NA 番号 後ろ向きコホート研究(チャートレス) 入院患者 NA 報告なし 回帰分析後、 ヒドロキシクロロキンと通常のケアで死亡率に差は見られなかった。 ヒドロキシクロロキングループで有意に高い排出率
ショルツ2020 [  ] 合計141人の患者、全員が ヒドロキシクロロキン、AZ、Znを投与されている 2000mg 番号 後ろ向き症例シリーズ 外来の場合 症状発現後平均4。8日 深刻なAEは報告されていない 治療を受けた患者の入院率は、地域社会の管理より84%低い。死亡リスクの低下
Xue 2020 [  ] 合計30人の患者、入院後7日以内に ヒドロキシクロロキンを受けた15人、7日後に15人 最小2000mg はい 後ろ向きコホート研究 入院患者 入院の7日前または7日後のいずれか 報告なし ヒドロキシクロロキンによる早期の治療は、後よりも早く回復した。機械的換気とICU転送の速度が低下する
2020年ゆう[  ] 合計568人の重症(換気、敗血症性ショック、ICU /臓器不全)COVID-19人の患者、 ヒドロキシクロロキンを受けている48人の患者、520人の通常のケア 平均合計3400mg はい 後ろ向きコホート研究 入院患者、すべて重症(ICU患者を含む、換気または敗血症性ショック) NA 報告なし ヒドロキシクロロキングループの死亡率は18.8%であるのに対し、通常のケアグループでは45.8%である。コックス回帰分析は、 ヒドロキシクロロキングループの死亡リスクが大幅に減少したことを示した。 ヒドロキシクロロキン適用後にIL-6の有意な減少を示した。対照群に変化なし
Yu2020編集者への手紙[  ] 合計2882人の患者、278人が ヒドロキシクロロキンを受けている 平均合計3400mg はい 後ろ向きコホート研究(チャートレス) 入院患者 入院後10日中央値 報告なし IL-6のレベルの低下、およびアルブミン、トロポニンI、BNPの改善に関連する ヒドロキシクロロキングループ。 ヒドロキシクロロキンで治療された心臓損傷のCOVID-19患者の死亡率の低下
ゼレンコ2020 [  ] 合計1450人の患者、すべて ヒドロキシクロロキン、AZ、Znを投与 2000mg 番号 ふりかえりレポート 外来治療 NA 10%の吐き気または下痢; 深刻なAEはない 対照群との比較はない。2人の死亡、6人の入院、4人の挿管

AZ:アジスロマイシン、BNP:B型ナトリウム利尿ペプチド、AE:有害事象、COVID-19:コロナウイルス感染症2019,CRP:C反応性タンパク質、ECG:心電図、 ヒドロキシクロロキン:ヒドロキシクロロキン、ICU:集中治療室、IL-6:インターロイキン6,LPV/r:ロピナビル/リトナビル、NA:適用外、Zn:亜鉛


表3 COVID-19 の治療に ヒドロキシクロロキン を使用しても改善が見られなかった研究
調査 患者数と治療 総 ヒドロキシクロロキン投与量 ピアレビュー 研究タイプ ケースの重大度 治療開始 AE 結果
2020年[  ] 合計226人の患者、31人が ヒドロキシクロロキンを受け、医師の裁量で±AZ 平均3400mg 番号 遡及的非ランダム化コホート研究 入院患者; 「軽度から中等度の症例」を対象 診断後平均6。7日 SAEは報告されていない 傾向スコアマッチングとCox回帰の後、分析により、 ヒドロキシクロロキンは、ウイルスクリアランス、入院期間、症状の持続期間などのより良い臨床転帰とは関連がないことがわかった。
Cavalcanti 2020 [  ] 合計667人の患者、217人が ヒドロキシクロロキン + AZを受け、221人が ヒドロキシクロロキンを受け、229人が標準治療を受けている 5600mgを1日2回 はい 前向きランダム化比較試験 軽度/中等度の症例で入院 NA(治療開始までの時間ではなく、グループ割り当てまでの時間を提供する) QTcの増加に関する30件の報告、不整脈に関する6件の報告 ヒドロキシクロロキン、 ヒドロキシクロロキン + AZ、通常のケアの間で15日間の結果に有意差はない
Geleris 2020 [  ] 合計1446人の患者、最初に挿管された70人、 ヒドロキシクロロキンを受けた811人、 平均3200mg はい 後ろ向きコホート(チャートレス) 入院患者 入院後24時間以内 報告なし ヒドロキシクロロキンの受領と挿管または死亡の間に有意差はなく、±AZも変化なし
Giacomelli 2020 [  ] 172人の患者、43人が症状から5日以内に ヒドロキシクロロキン + LPV / rを投与され、129人が症状から5日後に投与された 2000〜8000 mg(200 mgを1日2回、5〜20日間) 番号 遡及的非ランダム化コホート研究 入院患者 症状の5日前または後のいずれか LPV / rに起因する肝酵素の増加、悪心および下痢が報告された 併存疾患を調整した後の死亡率にグループ間の違いはない
Ip 2020 [  ] 合計2512人の患者、1914人が ヒドロキシクロロキンを受け、 ヒドロキシクロロキン患者の59%がAZを受けている 2600 mg 番号 後ろ向きコホート研究(チャートレス) 入院患者が24時間以内に退院しない NA 長期のQTcまたは不整脈が134人の患者で報告され、心筋症が20人の患者で報告された。これらが治療関連のAEであったかどうかについてはコメントしていない ヒドロキシクロロキンと標準ケアグループの間に有意差はない。標準治療の30日死亡率は0.2,vs。 ヒドロキシクロロキン0.2,vs。 ヒドロキシクロロキン+ AZ 0.18
カリゲロス2020 [  ] 合計108人の患者、36人が ヒドロキシクロロキン±AZを受け、72人が通常のケアを受けている NA;  ヒドロキシクロロキンによる5日間の治療、ただし投与量は提供されていない はい 後ろ向きコホート研究 入院患者 NA 2 QTc延長、1意識レベルの変化,0トルサードドポアント 回帰分析後、死亡率、入院期間、または臨床的改善までの時間に有意な改善はない
ロペス2020 [  ] 合計29人の患者、すべて ヒドロキシクロロキン + AZを受けている、17人の患者が目標レベルの ヒドロキシクロロキンレベル、12人の患者が目標レベルを下回っている 4400 mg はい 後ろ向きコホート研究 ICU患者 NA 7異常なECG; すべての中止された治療 ヒドロキシクロロキンレベルの目標を達成した患者とそうでない患者の15日間の死亡率またはICUからの退院に有意差はない
マヘバス2020 [  ] 合計29人の患者(すべて ヒドロキシクロロキン + AZを受けている)目標の ヒドロキシクロロキンレベルの17人の患者、目標レベルを下回る ヒドロキシクロロキンの12人の患者 600 mg / d、持続時間は提供されていない 番号 後ろ向きコホート研究 酸素療法を必要とする入院患者 入院後48時間以内 8人の患者がECGの変化のために ヒドロキシクロロキンを中止した。1 QTc> 500ミリ秒 悪い臨床転帰に統計的に有意な差はない。 ヒドロキシクロロキンを受けた患者の20.5%がICUに移送されたか、7日以内に死亡し、22.1%が対照であった。 ヒドロキシクロロキングループの患者の2.8%が7日以内に死亡したのに対し、対照群は4.6%であった。 ヒドロキシクロロキングループの27.7%対24.1%の対照におけるARDS
マラット2020 [  ] 合計34人の患者、21人が ヒドロキシクロロキンを受けている 4800 mg 番号 後ろ向き観察研究 ICUおよび人工呼吸器患者を除く入院患者 入院後2日以内; 入院から0日での ヒドロキシクロロキン投与の中央値 報告なし 病院は、 ヒドロキシクロロキングループと標準治療の比較でより長く滞在するが、NSである。主な結果

ヒドロキシクロロキン患者の陰性までの時間は17日であるのに対し、非 ヒドロキシクロロキン患者の場合は10日である。また、 ヒドロキシクロロキングループの炎症マーカー/リンパ球減少症の改善は見られなかった

Mitja 2020 [  ] 合計353人の患者、169人が ヒドロキシクロロキンを受け、184人が通常のケアを受けている 3200 mg はい 前向きランダム化比較試験 外来患者 症状発現から治療開始までの平均3日 治療関連のSAEはない。吐き気嘔吐、頭痛の複数の報告 対照群と比較して、ウイルスクリアランスに差はなく、入院リスクの改善もない
Molina 2020 [  ] 合計11人の患者、全員が ヒドロキシクロロキン + AZを受けている 6000mg はい 将来の非対照試験 中等度から重度の感染症の入院患者 NA 1QT延長;  ヒドロキシクロロキンは廃止された 鼻咽頭スワブは、治療後5〜6日で治療後8/10でも陽性である。臨床結果

1人の死亡、2人のICU入室

ORCHIDトライアル[  ] 合計470人の患者 2400 mg 番号 前向き無作為化対照盲検試験 入院患者 NA 報告なし データはまだリリースされていない。「有効性の欠如」のために試験アームが停止した
Paccoud 2020 [  ] 合計89人の患者、 ヒドロキシクロロキンを受けている38人の患者、標準治療を受けている46人の患者 6000mg はい 後ろ向きコホート研究 入院患者 入院後2日以内 報告された6つのAE:2つのQTc延長、各1つの血球減少症、知覚異常、頭痛下痢 ヒドロキシクロロキングループと標準治療グループの間で長期入院、ICU入院または死亡のリスクに有意差はない
ローゼンバーグ2020 [  ] 合計1438人の患者、735人が ヒドロキシクロロキン + AZを受け、271人が ヒドロキシクロロキンのみを受け、211人がAZのみを受け、221人が通常のケアを受けた NA はい 後ろ向きコホート研究 入院患者 ヒドロキシクロロキンの入院後1日中央値。AZの入院後0日中央値 ヒドロキシクロロキンを受けている患者の194の不整脈; 120QT延長。AEが治療に関連していたかどうかを判断する努力はない 死亡率は、 ヒドロキシクロロキン + AZで22.5%、 ヒドロキシクロロキンのみで18.9%、AZのみで10.9%、どちらの薬剤でも17.8%である。グループ間の違いNS
シン2020 [  ] 合計3372人の患者、1125人が ヒドロキシクロロキンを受け、799人の ヒドロキシクロロキン + AZ、2247人が通常のケアを受けている NA 番号 後ろ向きコホート研究(チャートレス) 入院患者 NA 報告なし 傾向スコアマッチング後、 ヒドロキシクロロキンで治療された患者と通常のケアを受けた患者の間で死亡率に有意差はなかった
スキッパー2020 [  ] 合計423人の患者、212人が ヒドロキシクロロキンを受け、211人がプラセボを受けた 3800 mg はい 前向きランダム化比較試験 外来患者 症状から4日以内 腹痛、吐き気、下痢の複数の報告; 治療に関連するSAEは報告されていない。 ヒドロキシクロロキン群とプラセボ群の間で症状の重症度に統計的に有意な改善はない。2つのグループ間で入院/死亡率に統計的に有意な差はない
唐2020 [  ] 合計150人の患者、75人が ヒドロキシクロロキンを受け、75人が通常のケアを受けている 12400または18000mg(平均15200) はい 将来の非盲検ランダム化比較試験 入院患者、軽度から中等度の感染症の148人の患者、重度の感染症の2人 NA 2つの深刻なAEが報告された:1つはかすみ目、1つは喉の渇きである。一時的および自己制限の両方 提示された「負の変換」の結果のみ:24時間間隔で2つの負の結果

28日間の実験群85.4%、対照群81.3%(NS)の変換率

AE,有害事象,ARDS,急性呼吸窮迫症候群,AZ,アジスロマイシン,COVID-19,コロナウイルス感染症2019,ECG,心電図, ヒドロキシクロロキン,ヒドロキシクロロキン,ICU,集中治療室,LPV/r,ロピナビル/リトナビル,NS,統計的に有意ではない,SAE,重篤な有害事象


表4 COVID-19 の治療に ヒドロキシクロロキン を使用して、より悪い結果を示した研究
調査 患者数と治療 総 ヒドロキシクロロキン投与量 ピアレビュー 研究タイプ ケースの重大度 治療開始 AE 結果
Horby 2020 [  ] 合計4686人の患者、1561人が ヒドロキシクロロキンを受け、3155人が通常のケアを受け、17%が ヒドロキシクロロキン + AZを受けている 8800 mg 番号 前向きランダム化比較試験 入院患者 入院後平均3日 1トルサードドポアント(患者は介入を必要とせずに回復した) 28日間の死亡率に有意差はない(25.7% ヒドロキシクロロキン、23.5%通常ケア)。 ヒドロキシクロロキングループは、通常のケアと比較して、退院率と換気率が悪かった。不整脈率に差はない
マガニョーリ2020 [  ] 合計807人の患者、198人が ヒドロキシクロロキンを受け、214人が ヒドロキシクロロキン + AZを受けた 中央値2000mg はい 後ろ向きコホート研究(チャートレス) 入院患者 NA 報告なし 死亡リスクは ヒドロキシクロロキングループで高く、グループ間で人工呼吸の可能性に有意差はない
リベラ2020 [  ] 合計2186人の患者、538人が ヒドロキシクロロキン±AZを受け、1321人が通常のケアを受け、327人が他の薬を受けている。 NA はい 後ろ向き観察研究(チャートレス) 入院患者 NA 報告なし 多変量ロジスティック回帰の後、 ヒドロキシクロロキンだけでは、通常のケアと比較して死亡率の改善は見られなかった。他の薬剤と組み合わせた ヒドロキシクロロキンは死亡率の増加と関連していた

AZ、アジスロマイシン、COVID-19,コロナウイルス感染症2019, ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシクロロキン、NA、該当なし


表5 治療法、設定、結果の比較
特性 肯定的な結果 変化なし 否定的な結果
外来 9 治療法: 2 治療法: 0 治療法:
ヒドロキシクロロキン:2 ヒドロキシクロロキン:2 ヒドロキシクロロキン:
ヒドロキシクロロキン + AZ:7 ヒドロキシクロロキン + AZ: ヒドロキシクロロキン + AZ:
ヒドロキシクロロキン±AZ: ヒドロキシクロロキン±AZ: ヒドロキシクロロキン±AZ:
ヒドロキシクロロキン +抗ウイルス剤: ヒドロキシクロロキン +抗ウイルス剤: ヒドロキシクロロキン +抗ウイルス剤:
入院、48時間以内に治療 4 治療法: 5 治療法: 0 治療法:
ヒドロキシクロロキン:2 ヒドロキシクロロキン:3 ヒドロキシクロロキン:
ヒドロキシクロロキン + AZ:1 ヒドロキシクロロキン + AZ: ヒドロキシクロロキン + AZ:
ヒドロキシクロロキン±AZ:1 ヒドロキシクロロキン±AZ:2 ヒドロキシクロロキン±AZ:
ヒドロキシクロロキン +抗ウイルス剤: ヒドロキシクロロキン +抗ウイルス剤: ヒドロキシクロロキン +抗ウイルス剤:
入院、48時間後に治療。またはICUで 2 治療法: 2 治療法: 1 治療法:
ヒドロキシクロロキン:2 ヒドロキシクロロキン: ヒドロキシクロロキン:
ヒドロキシクロロキン + AZ: ヒドロキシクロロキン + AZ:1 ヒドロキシクロロキン + AZ:
ヒドロキシクロロキン±AZ: ヒドロキシクロロキン±AZ:1 ヒドロキシクロロキン±AZ:1
ヒドロキシクロロキン +抗ウイルス剤: ヒドロキシクロロキン +抗ウイルス剤: ヒドロキシクロロキン +抗ウイルス剤:
入院に関連して投与時間は報告されていない 8 治療法: 8 治療法: 2 治療法:
ヒドロキシクロロキン:1 ヒドロキシクロロキン:2 ヒドロキシクロロキン:
ヒドロキシクロロキン + AZ:1 ヒドロキシクロロキン + AZ:1 ヒドロキシクロロキン + AZ:
ヒドロキシクロロキン±AZ:5 ヒドロキシクロロキン±AZ:4 ヒドロキシクロロキン±AZ:2
ヒドロキシクロロキン +抗ウイルス薬:1 ヒドロキシクロロキン +抗ウイルス薬:1 ヒドロキシクロロキン +抗ウイルス剤:

この表に記載されている値は、指定された結果を達成した研究の数である。

AZはアジスロマイシン、 ヒドロキシクロロキンはヒドロキシクロロキン、ICUは集中治療室。

考察

このレビューでは4つの重要な結果が得られた。1つ目は、 ヒドロキシクロロキンはCOVID-19の治療において、外来で病気の初期に投与されると一貫して有効であると思われ、一般的には投与される時期が早いほど効果的であるということである。2つ目は、ほとんどの研究において、 ヒドロキシクロロキンはCOVID-19に対して有効性を示すということである。3つ目は、COVID-19に対する ヒドロキシクロロキン治療の悪影響を示す偏見のない研究がないことである。4つ目は、責任を持って使用すれば、 ヒドロキシクロロキンはCOVID-19の治療に安全であると思われることである。

ヒドロキシクロロキン投与のタイミング

疾患の初期に外来で ヒドロキシクロロキンを投与した11件の研究のうち、100%が良好な結果を示したことは注目に値する。そのうち2つの研究[9,10]では、その効果は傾向に過ぎなかった。しかし、その効果は臨床的に重要なものであった。Mitjàらの研究[9]では、症状の消失が12日から 10日に短縮され、Skipperらの研究[10]では、入院率が60%減少した。これらの研究の検出力が高ければ、統計的有意性が得られたと考えられる。他の32件の研究では、病状がより進行した患者に入院ベースで ヒドロキシクロロキンが投与された。これらの研究は、早期投与、後期投与、ICU投与に分けられた。早期投与(入院48時間以内)では、67%(6/9)の研究で有効性が確認された。後期投与(入院48時間以降またはICUでの投与)では、40%(2/5)で有効性が認められた。このように、外来での早期投与では100%、病院での早期投与では67%、病院での後期投与では40%と、治療開始時期との関係が見られ、 ヒドロキシクロロキンを早期に投与すればするほど良い結果が得られるようである。

全体の有効性

43件の研究のうち23件(53%)が、 ヒドロキシクロロキンとCOVID-19の比較で明確な正の効果を示した。しかし、ネガティブなバイアスのかかった研究を取り除き、パワー不足の研究から臨床的に重要なポジティブな傾向をポジティブな有効性のグループに移動させた場合、その比率はポジティブな28件対効果なしの9件に変わり、 ヒドロキシクロロキンの研究のポジティブなものとそうでないものの比率は75%となった。興味深いことに、効果なしの研究では、悪化への明確な傾向は見られなかった。

無作為化比較試験

7件の無作為化比較試験(RCT)のうち、2件[9,10]は外来早期治療群であった。上述の通り、これらの研究はいずれも臨床的に重要な陽性傾向を示したが、結果は力不足で統計的有意性には達しなかった。他の5つのRCTは、 ヒドロキシクロロキンの有効性が低いと思われる疾患経過の後半の入院患者を対象に行われた。肯定的な研究が1件[11]、無効果の研究が3件[4,43,44]、否定的な効果の研究が1件[22]であった。しかし、負の効果の研究は、後述するように偏っていたため、負の効果または無効果の結果は有効ではないだろう。このように、早期治療を行ったRCTでは、いずれも肯定的な結果が得られた。入院患者3名のうち1名が肯定的な結果を得ており、 ヒドロキシクロロキンを早期に投与することでより良い結果が得られるという一般的な知見と一致している。

ネガティブな効果の研究

3つの研究では、 ヒドロキシクロロキンにより悪い結果を示すと思われるデータがあった。しかし,いずれも重大な偏りがあった。さらに、すべての研究は、 ヒドロキシクロロキンによる結果が良好ではない入院患者で報告された。3件の研究のうち2件[3,16]はよくできた研究であったが、それにもかかわらず、患者を評価するために特定の時点での請求コードを使用しただけで、治療を開始するに至った入院経過の中でのこれらの時点間の出来事に関する情報を持たない、チャートレス入院研究であるという制約があった。また、両研究ともに後ろ向きであった。患者は ヒドロキシクロロキンによる治療と他の治療とに無作為に分けられていない。むしろ、患者は医師の判断で ヒドロキシクロロキンの投与を受けたようである。 ヒドロキシクロロキンの投与を受けた患者への投与時期は、入院中には特定されていなかった。このことは、両研究において、入院後に悪化した重症患者の ヒドロキシクロロキンによる治療に関して選択バイアスをもたらし、おそらく医師が選択した治療と無治療とを比較する可能性が高いと思われる。COVID-19感染症の臨床経過は既往の合併症によってあまり予測されないため、合併症を正規化してもこのバイアスは修正されなかった。この選択バイアスは、入院後に病状が悪化し、それによって転帰が悪くなる可能性が高い患者が、 ヒドロキシクロロキン治療群に過剰に含まれることを意味する。このため、これらの研究の治療群から得られたマイナスの結果は、アウトカムがマイナスに動いているため妥当ではない。しかし、ポジティブな効果は、ネガティブな選択バイアスがあるにもかかわらず、それが原因ではなく、それにもかかわらず発生する可能性があるため、有効である。

ヒドロキシクロロキンの方が悪い結果を示した3つ目の研究は、高出力の非査読付き研究で、主要な結果である28日死亡率は、実際には ヒドロキシクロロキン治療群と通常の治療群の間に差がなかった。副次的な結果のうち2つは、否定的な結果に関してギリギリで有意に達した[22]。しかし、結果の報告には不備があった。治療群の8%の患者は ヒドロキシクロロキンをまったく受けておらず、治療を受けたすべての患者の治療日数の中央値は、規定の9日のうち6日にすぎなかった。これらの事実は、半分以下の患者が完全な治療レジメンを受けたか、あるいは完全な治療レジメンの3分の2を受けたことを意味し、12人に1人はまったく治療を受けていなかった。しかし、未治療および過少治療の患者のこれらの結果は、完全に治療された患者の結果とグループ化された。もし ヒドロキシクロロキンに何らかのプラスの効果があるとすれば、それは十分に立証されていると考えられるが、このような過小評価は、ボーダーライン上のマイナスの二次結果を無効にするであろう。さらに、治療が開始されたのは入院後48時間以上経過した時点であり、この時点では無効果の結果が多く発生することが我々の集計データで示されている。この研究は盲検化されておらず、スタッフが ヒドロキシクロロキンで治療されていることを知っていた患者に治療を控えたバイアスがかかる可能性がある。この試験は、入院後48時間以上経過した入院患者によく見られる無効果試験である可能性が高い。

有害事象について

臨床医の中には、 ヒドロキシクロロキンやAZで治療を受けた一部の患者の心電図結果で認められたQTcの上昇が、TDPや心室細動による死亡の素因になるのではないかと心配する人もいる。しかし、そのような死亡例はなく、 ヒドロキシクロロキン治療に関連した原因による死亡例も見られなかった。実際、TDPが全く見られなかったのは1例だけで、治療を受けずに後遺症もなく自然に治癒した。これは、 ヒドロキシクロロキン治療によるTDP死亡率がないことを示した我々の先行研究と一致している[45]。43件の研究で ヒドロキシクロロキン治療に起因すると思われる有害事象はすべて、 ヒドロキシクロロキンで起こることが知られている副作用であった。これらは、吐き気、嘔吐、下痢、胃痛、頭痛、発疹、めまい、かゆみ、目のかすみなどであった。いずれの場合も、 ヒドロキシクロロキンの投与を中止しても症状が持続することはなかった。 ヒドロキシクロロキンは50年以上にわたって良好な安全性で使用されていた。これらの研究で見られた比較的軽微な有害事象は、この良好な安全性プロファイルと一致している。

長所と短所

この研究の強みは、多数のコホートで構成されていることである。さらに、我々の知る限り、COVID-19ではこれまで試みられていなかった重要な方法論的研究分析が行われていることも強みである。弱点としては、研究デザインが異質であるため、研究間で結果を比較することが困難であったことが挙げられる。本研究の弱点としては、査読付き文献以外の報告が含まれていることが考えられる。私たちのレビューに含まれている、 ヒドロキシクロロキンの提供による改善と効果なしの両方を報告したいくつかの研究は、プレプリントか、より大規模な試験の予備的な結果である。重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)の世界的パンデミックは,前例がなく,一刻を争うものであったため,科学界はこの緊急事態以前には見られなかったレベルでデータや研究を共有してきた。私たちは、これらの報告には貴重な情報が含まれていると考え、発表の場を問わず、これらの報告を掲載することにした。また、有効性を示した研究とそうでない研究の内訳は、査読付きの報告書とそうでない報告書の両方とも同様であり、バイアスがかかっていないことがわかった。

意義

COVID-19の治療に ヒドロキシクロロキンを提供することを禁止したり、入院患者に限定したりする命令が数多くあり、意図せずに多くの不必要な死を招いていると考えられるため、今回の発見は社会的に世界的に重要な意味を持つ。COVID-19に対する ヒドロキシクロロキンの有効性と安全性を示した我々の発見は、 ヒドロキシクロロキンを使用することを選択した患者と医師に ヒドロキシクロロキンが自由に提供されるべきであることを示している。特に、より効果的であると思われ、致命的な心臓不整脈の初期の懸念が根拠のないものであることが示されている入院前の外来で自由に使用できるようにすべきである[45]。特に重要なのは、有効性が実証されている他の薬剤のうち、レムデシビルが最近の研究で有意な効果を示さなかったことである[46]。また、レムデシビルは高価で、広く普及していない。デキサメタゾンは、重症の入院患者にのみ有効であることが示されている[47]。慰労用血漿は有効性を示しているが[48]、これも十分に検証されておらず、血漿は大量には入手できない。このように、有効性と安全性が証明されている ヒドロキシクロロキンは、1錠あたりのコストが37セントで、総治療費が20ドル以下[49]、レムデシビルの3100ドル[50]と比較しても遜色なく、サプライチェーンも広く利用できることから、COVID-19の治療法としては最良の選択肢であると考えられ、そのように広く普及させる必要がある。残念なことに、 ヒドロキシクロロキンをめぐる論争は、医師が医学とは無関係な理由で ヒドロキシクロロキンを処方することを恐れ、患者が危険性の偽装報告や効果がないという恐れの結果として ヒドロキシクロロキンを服用することを恐れるという結果をもたらした。私たちの研究結果が、有効性に関するこのような誤解を医学界に解かせ、有効性と安全性を兼ね備えており、自由に処方できる必要があることを証明してくれることを期待している。

私たちは、 ヒドロキシクロロキンの一般的な使用を許可する前に、無作為化比較試験が必要であるとは考えていない。なぜなら、すでに実施された試験で見られた有効性は、そのような試験の対照患者が不必要に死亡する可能性を示しているからである。また、そのような試験を実施するための時間的な遅れは、最も必要なときにすぐに ヒドロキシクロロキンを使用することを妨げることによって、さらに多くの死亡を引き起こすからです 私たちの研究では、有効性を示す十分な証拠が存在し、今すぐ治療を行わない安全性、コスト、供給面での理由はないことが示された。治療の遅れによる不必要な死は、知識の確実性を高めるために支払うには高すぎる代償である。不正確な ヒドロキシクロロキン情報の結果、すでに多くの人が不必要に死亡しているかもしれない。 ヒドロキシクロロキンの処方を拒否することでCOVID-19の犠牲者をこれ以上増やさないことが肝要である。

おわりに

ヒドロキシクロロキンはCOVID-19に対して、外来で早期に投与することで一貫した臨床効果が得られることが示された。一般的には、早期に投与するほど効果があるようである。全体として、 ヒドロキシクロロキンはCOVID-19に対して有効である。 ヒドロキシクロロキンがCOVID-19の悪化につながるという信頼できる証拠はない。また、 ヒドロキシクロロキンは責任を持って使用すれば、COVID-19の治療に安全であることが示されている。