COVID-19に対してヒドロキシクロロキンは有効であり、早期に投与すれば一貫して有効である：システマティック・レビュー

C. Prodromos1,∗ and T. Rumschlag2

概要

Hydroxychloroquine（ ヒドロキシクロロキン）は，コロナウイルス感染症2019（COVID-19）に対して，すべての研究ではなく一部の研究で有効性が示されている。我々は，システマティックレビューにより， ヒドロキシクロロキンがCOVID-19に対して有効であり，早期に投与することでより効果的であり，疾患の悪化と関連せず，安全であることが示されるという仮説を立てた。

PubMed、Cochrane、Embase、Google Scholar、Google で、COVID-19 患者の治療法としての ヒドロキシクロロキン に関するすべての報告を検索した。これには、より大規模なCOVID-19研究のプレプリントや予備的な報告も含まれる。有効性、投与時期、安全性について調査した。

ヒドロキシクロロキン は、外来で早期に投与した場合、COVID-19 に対して一貫して有効であることがわかった。また、入院中の研究でも全体的に有効であることがわかった。また、 ヒドロキシクロロキンの使用により転帰が悪化したという偏見のない研究はなかった。死亡率や重篤な安全性の有害事象は認められなかった。 ヒドロキシクロロキンはCOVID-19に対して外来で早期に投与された場合、一貫して有効であり、COVID-19に対して総合的に有効であり、病状の悪化をもたらさず、安全であることが示された。

キーワード

アジスロマイシン，COVID-19，ヒドロキシクロロキン，外来診療，SARS-CoV-2

はじめに

コロナウイルス感染症2019（COVID-19）の有効な治療法が求められている。ヒドロキシクロロキン（ ヒドロキシクロロキン）は，アジスロマイシン（AZ）との併用または非併用で，COVID-19の治療薬として有効性が認められた研究もあれば[1,2]，有効性が認められなかった研究もある[3,4]。私たちは典型的な患者さんに ヒドロキシクロロキンを処方することはないが、外部の医療機関で ヒドロキシクロロキンを処方された患者さんの様々な形態の炎症性関節炎の治療を行っている。医師の中には、 ヒドロキシクロロキンは病気の経過の早い段階で投与した方が効果が大きいと述べている人もいる[5,6]。否定的な有効性を示したいくつかの研究は、方法論的な問題の結果として撤回された[7]。

我々は、 ヒドロキシクロロキンの臨床研究では、COVID-19に対して有意な有効性が示されることが多く、 ヒドロキシクロロキンが疾患の経過の早い時期に投与された場合には有効性が高くなるという仮説を立てた。また、有効性が認められなかった研究の中には、有効性が認められなかった研究に偏りがあり、偏りのない研究では悪化が認められないという仮説を立てた。最後に、 ヒドロキシクロロキンは安全であるという仮説を立てた。

方法

PubMed、Cochrane、Embase、Google Scholar、Googleで、COVID-19患者の治療法としての ヒドロキシクロロキンに関するすべての報告を検索した。これには、より大規模なCOVID-19研究のプレプリントや予備的な報告も含まれる。 ヒドロキシクロロキン単独の報告だけでなく、AZおよび/または亜鉛との併用の報告も含めた。また、クロロキンを用いた報告は除外した。クロロキンは有効性を示しているが、 ヒドロキシクロロキンに比べて副作用のプロファイルが悪い。この理由と、 ヒドロキシクロロキンは安価で広く入手できることから、今後の治療は ヒドロキシクロロキンを中心に行われるべきであると考えた。そのため、 ヒドロキシクロロキンを可能な限り完全に検討することを優先した。焦点は実証された臨床効果であるため、コロナウイルスの感染を減少させる手段としてのみ ヒドロキシクロロキンを検討した報告は除外した。報告は、有効性、研究の種類、COVID-19の疾患経過中に ヒドロキシクロロキンを介入させた時期、および有害事象について分析した。最終的な検索は2020年8月3日に行った。

結果

COVID-19患者に対する ヒドロキシクロロキン治療を検討した報告は合計43件見つかった。25件は ヒドロキシクロロキンをCOVID-19患者に投与することで臨床効果が得られたことを報告しており、15件は ヒドロキシクロロキンによる改善が見られず、3件は ヒドロキシクロロキンを投与された患者の臨床結果が悪化したことを報告していた。

我々のレビューでは、11件の研究が外来または「デイホスピタル」での患者における ヒドロキシクロロキンの有効性を検討し、すべてが肯定的な結果を報告した[8]。しかし、2つの研究[9,10]では、臨床的に重要な結果（入院のリスクの減少および症状の改善）であっても、統計的には有意ではなかった。

COVID-19の入院患者に ヒドロキシクロロキンを投与した報告が32件見つかった。この32件の入院患者の報告のうち、14件が良い結果、15件が改善なし、3件が悪い結果を報告している。14の研究では、 ヒドロキシクロロキンを開始した治療中の時間が報告されている。9件の研究では、入院後48時間以内に ヒドロキシクロロキンが投与された。この9件のうち6件[[11], [12], [13], [14], [15], [16]]では改善が認められた。3件では改善が認められなかった[3,17,18]。5件の研究では、 ヒドロキシクロロキンは入院後48時間以上経過してから、または集中治療室（ICU）で投与された。この5件のうち2件[19,20]では改善が認められた。3件では改善されなかった[[21], [22], [23]]。18件の研究では，投与時間が特定されていなかった。

全43件の研究のうち7件[12,17,20,[24],[25],[26],[27]は、請求コードのみを用いたチャートレスのレトロスペクティブ研究であった。これらの研究では、いずれも ヒドロキシクロロキン治療の開始時期が対照治療の開始時期と異なることが認められており、治療の必要性が高い悪化した患者では、医師の判断で ヒドロキシクロロキンが選択されたものと思われる。このような研究はすべて、肯定的な結果に対する選択バイアスがあると考えられた。さらに4つの研究[9,10,15,16]では、統計的有意性には至らなかったが、有効性に関する肯定的な傾向が見られた。1つの研究[22]では、治療群の8%が未治療であったが、治療群の計算からは除外されなかった。また、治療レベルの中央値は、指定された治療の67%にとどまってた。43件の報告のうち19件は、プレプリントであるなど、査読が行われていないものであった。そのうち24件は、査読付きの雑誌に掲載されたものであった。外来患者の報告11件のうち、すべてが肯定的な結果を報告しており、7件が査読付き、4件が査読なしであった。32件の入院報告のうち、17件は査読付きで、15件は査読なしであった。全体として、24件の査読付き報告のうち12件（50%)19件の非査読付き報告のうち11件（58%）が肯定的な有効性を示した。

いくつかの研究では ヒドロキシクロロキンのみが提供され、いくつかの研究ではAZおよび/または亜鉛が追加されていた。AZを添加した外来患者を対象とした研究ではすべて良好な結果が得られたが、AZの添加による結果の違いは認められなかった（表1）。また、 ヒドロキシクロロキン、AZ、亜鉛の投与による死亡例は報告されていない。QTc の上昇は認められたが、TDP（torsades de pointes）は認められなかった。 ヒドロキシクロロキン治療に起因する可能性が高いと考えられた有害事象は、生命を脅かすものではなかった。恒久的な後遺症は認められなかった。有害事象を表2,表3,表4に示す。表5に、試験の治療法、設定、結果の比較を示す。

表1 治療開始時期別の試験結果

a外来患者群と48時間以内の入院群には、統計的に有意ではないが良好な結果を示す傾向にある研究が2件ずつあった。ここでは、良好な結果が得られた研究をグループ化した。

表2 COVID-19の治療に ヒドロキシクロロキンを使用して良好な結果を示した研究

AZ：アジスロマイシン、BNP：B型ナトリウム利尿ペプチド、AE：有害事象、COVID-19：コロナウイルス感染症2019,CRP：C反応性タンパク質、ECG：心電図、 ヒドロキシクロロキン：ヒドロキシクロロキン、ICU：集中治療室、IL-6：インターロイキン6,LPV/r：ロピナビル/リトナビル、NA：適用外、Zn：亜鉛

AE，有害事象，ARDS，急性呼吸窮迫症候群，AZ，アジスロマイシン，COVID-19，コロナウイルス感染症2019，ECG，心電図， ヒドロキシクロロキン，ヒドロキシクロロキン，ICU，集中治療室，LPV/r，ロピナビル/リトナビル，NS，統計的に有意ではない，SAE，重篤な有害事象

AZ、アジスロマイシン、COVID-19,コロナウイルス感染症2019, ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシクロロキン、NA、該当なし

この表に記載されている値は、指定された結果を達成した研究の数である。

AZはアジスロマイシン、 ヒドロキシクロロキンはヒドロキシクロロキン、ICUは集中治療室。

考察

このレビューでは4つの重要な結果が得られた。1つ目は、 ヒドロキシクロロキンはCOVID-19の治療において、外来で病気の初期に投与されると一貫して有効であると思われ、一般的には投与される時期が早いほど効果的であるということである。2つ目は、ほとんどの研究において、 ヒドロキシクロロキンはCOVID-19に対して有効性を示すということである。3つ目は、COVID-19に対する ヒドロキシクロロキン治療の悪影響を示す偏見のない研究がないことである。4つ目は、責任を持って使用すれば、 ヒドロキシクロロキンはCOVID-19の治療に安全であると思われることである。

ヒドロキシクロロキン投与のタイミング

疾患の初期に外来で ヒドロキシクロロキンを投与した11件の研究のうち、100%が良好な結果を示したことは注目に値する。そのうち2つの研究[9,10]では、その効果は傾向に過ぎなかった。しかし、その効果は臨床的に重要なものであった。Mitjàらの研究[9]では、症状の消失が12日から 10日に短縮され、Skipperらの研究[10]では、入院率が60%減少した。これらの研究の検出力が高ければ、統計的有意性が得られたと考えられる。他の32件の研究では、病状がより進行した患者に入院ベースで ヒドロキシクロロキンが投与された。これらの研究は、早期投与、後期投与、ICU投与に分けられた。早期投与（入院48時間以内）では、67%（6/9）の研究で有効性が確認された。後期投与（入院48時間以降またはICUでの投与）では、40%（2/5）で有効性が認められた。このように、外来での早期投与では100%、病院での早期投与では67%、病院での後期投与では40%と、治療開始時期との関係が見られ、 ヒドロキシクロロキンを早期に投与すればするほど良い結果が得られるようである。

全体の有効性

43件の研究のうち23件（53%）が、 ヒドロキシクロロキンとCOVID-19の比較で明確な正の効果を示した。しかし、ネガティブなバイアスのかかった研究を取り除き、パワー不足の研究から臨床的に重要なポジティブな傾向をポジティブな有効性のグループに移動させた場合、その比率はポジティブな28件対効果なしの9件に変わり、 ヒドロキシクロロキンの研究のポジティブなものとそうでないものの比率は75%となった。興味深いことに、効果なしの研究では、悪化への明確な傾向は見られなかった。

無作為化比較試験

7件の無作為化比較試験（RCT）のうち、2件[9,10]は外来早期治療群であった。上述の通り、これらの研究はいずれも臨床的に重要な陽性傾向を示したが、結果は力不足で統計的有意性には達しなかった。他の5つのRCTは、 ヒドロキシクロロキンの有効性が低いと思われる疾患経過の後半の入院患者を対象に行われた。肯定的な研究が1件[11]、無効果の研究が3件[4,43,44]、否定的な効果の研究が1件[22]であった。しかし、負の効果の研究は、後述するように偏っていたため、負の効果または無効果の結果は有効ではないだろう。このように、早期治療を行ったRCTでは、いずれも肯定的な結果が得られた。入院患者3名のうち1名が肯定的な結果を得ており、 ヒドロキシクロロキンを早期に投与することでより良い結果が得られるという一般的な知見と一致している。

ネガティブな効果の研究

3つの研究では、 ヒドロキシクロロキンにより悪い結果を示すと思われるデータがあった。しかし，いずれも重大な偏りがあった。さらに、すべての研究は、 ヒドロキシクロロキンによる結果が良好ではない入院患者で報告された。3件の研究のうち2件[3,16]はよくできた研究であったが、それにもかかわらず、患者を評価するために特定の時点での請求コードを使用しただけで、治療を開始するに至った入院経過の中でのこれらの時点間の出来事に関する情報を持たない、チャートレス入院研究であるという制約があった。また、両研究ともに後ろ向きであった。患者は ヒドロキシクロロキンによる治療と他の治療とに無作為に分けられていない。むしろ、患者は医師の判断で ヒドロキシクロロキンの投与を受けたようである。 ヒドロキシクロロキンの投与を受けた患者への投与時期は、入院中には特定されていなかった。このことは、両研究において、入院後に悪化した重症患者の ヒドロキシクロロキンによる治療に関して選択バイアスをもたらし、おそらく医師が選択した治療と無治療とを比較する可能性が高いと思われる。COVID-19感染症の臨床経過は既往の合併症によってあまり予測されないため、合併症を正規化してもこのバイアスは修正されなかった。この選択バイアスは、入院後に病状が悪化し、それによって転帰が悪くなる可能性が高い患者が、 ヒドロキシクロロキン治療群に過剰に含まれることを意味する。このため、これらの研究の治療群から得られたマイナスの結果は、アウトカムがマイナスに動いているため妥当ではない。しかし、ポジティブな効果は、ネガティブな選択バイアスがあるにもかかわらず、それが原因ではなく、それにもかかわらず発生する可能性があるため、有効である。

ヒドロキシクロロキンの方が悪い結果を示した3つ目の研究は、高出力の非査読付き研究で、主要な結果である28日死亡率は、実際には ヒドロキシクロロキン治療群と通常の治療群の間に差がなかった。副次的な結果のうち2つは、否定的な結果に関してギリギリで有意に達した[22]。しかし、結果の報告には不備があった。治療群の8%の患者は ヒドロキシクロロキンをまったく受けておらず、治療を受けたすべての患者の治療日数の中央値は、規定の9日のうち6日にすぎなかった。これらの事実は、半分以下の患者が完全な治療レジメンを受けたか、あるいは完全な治療レジメンの3分の2を受けたことを意味し、12人に1人はまったく治療を受けていなかった。しかし、未治療および過少治療の患者のこれらの結果は、完全に治療された患者の結果とグループ化された。もし ヒドロキシクロロキンに何らかのプラスの効果があるとすれば、それは十分に立証されていると考えられるが、このような過小評価は、ボーダーライン上のマイナスの二次結果を無効にするであろう。さらに、治療が開始されたのは入院後48時間以上経過した時点であり、この時点では無効果の結果が多く発生することが我々の集計データで示されている。この研究は盲検化されておらず、スタッフが ヒドロキシクロロキンで治療されていることを知っていた患者に治療を控えたバイアスがかかる可能性がある。この試験は、入院後48時間以上経過した入院患者によく見られる無効果試験である可能性が高い。

有害事象について

臨床医の中には、 ヒドロキシクロロキンやAZで治療を受けた一部の患者の心電図結果で認められたQTcの上昇が、TDPや心室細動による死亡の素因になるのではないかと心配する人もいる。しかし、そのような死亡例はなく、 ヒドロキシクロロキン治療に関連した原因による死亡例も見られなかった。実際、TDPが全く見られなかったのは1例だけで、治療を受けずに後遺症もなく自然に治癒した。これは、 ヒドロキシクロロキン治療によるTDP死亡率がないことを示した我々の先行研究と一致している[45]。43件の研究で ヒドロキシクロロキン治療に起因すると思われる有害事象はすべて、 ヒドロキシクロロキンで起こることが知られている副作用であった。これらは、吐き気、嘔吐、下痢、胃痛、頭痛、発疹、めまい、かゆみ、目のかすみなどであった。いずれの場合も、 ヒドロキシクロロキンの投与を中止しても症状が持続することはなかった。 ヒドロキシクロロキンは50年以上にわたって良好な安全性で使用されていた。これらの研究で見られた比較的軽微な有害事象は、この良好な安全性プロファイルと一致している。

長所と短所

この研究の強みは、多数のコホートで構成されていることである。さらに、我々の知る限り、COVID-19ではこれまで試みられていなかった重要な方法論的研究分析が行われていることも強みである。弱点としては、研究デザインが異質であるため、研究間で結果を比較することが困難であったことが挙げられる。本研究の弱点としては、査読付き文献以外の報告が含まれていることが考えられる。私たちのレビューに含まれている、 ヒドロキシクロロキンの提供による改善と効果なしの両方を報告したいくつかの研究は、プレプリントか、より大規模な試験の予備的な結果である。重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の世界的パンデミックは，前例がなく，一刻を争うものであったため，科学界はこの緊急事態以前には見られなかったレベルでデータや研究を共有してきた。私たちは、これらの報告には貴重な情報が含まれていると考え、発表の場を問わず、これらの報告を掲載することにした。また、有効性を示した研究とそうでない研究の内訳は、査読付きの報告書とそうでない報告書の両方とも同様であり、バイアスがかかっていないことがわかった。

意義

COVID-19の治療に ヒドロキシクロロキンを提供することを禁止したり、入院患者に限定したりする命令が数多くあり、意図せずに多くの不必要な死を招いていると考えられるため、今回の発見は社会的に世界的に重要な意味を持つ。COVID-19に対する ヒドロキシクロロキンの有効性と安全性を示した我々の発見は、 ヒドロキシクロロキンを使用することを選択した患者と医師に ヒドロキシクロロキンが自由に提供されるべきであることを示している。特に、より効果的であると思われ、致命的な心臓不整脈の初期の懸念が根拠のないものであることが示されている入院前の外来で自由に使用できるようにすべきである[45]。特に重要なのは、有効性が実証されている他の薬剤のうち、レムデシビルが最近の研究で有意な効果を示さなかったことである[46]。また、レムデシビルは高価で、広く普及していない。デキサメタゾンは、重症の入院患者にのみ有効であることが示されている[47]。慰労用血漿は有効性を示しているが[48]、これも十分に検証されておらず、血漿は大量には入手できない。このように、有効性と安全性が証明されている ヒドロキシクロロキンは、1錠あたりのコストが37セントで、総治療費が20ドル以下[49]、レムデシビルの3100ドル[50]と比較しても遜色なく、サプライチェーンも広く利用できることから、COVID-19の治療法としては最良の選択肢であると考えられ、そのように広く普及させる必要がある。残念なことに、 ヒドロキシクロロキンをめぐる論争は、医師が医学とは無関係な理由で ヒドロキシクロロキンを処方することを恐れ、患者が危険性の偽装報告や効果がないという恐れの結果として ヒドロキシクロロキンを服用することを恐れるという結果をもたらした。私たちの研究結果が、有効性に関するこのような誤解を医学界に解かせ、有効性と安全性を兼ね備えており、自由に処方できる必要があることを証明してくれることを期待している。

私たちは、 ヒドロキシクロロキンの一般的な使用を許可する前に、無作為化比較試験が必要であるとは考えていない。なぜなら、すでに実施された試験で見られた有効性は、そのような試験の対照患者が不必要に死亡する可能性を示しているからである。また、そのような試験を実施するための時間的な遅れは、最も必要なときにすぐに ヒドロキシクロロキンを使用することを妨げることによって、さらに多くの死亡を引き起こすからです 私たちの研究では、有効性を示す十分な証拠が存在し、今すぐ治療を行わない安全性、コスト、供給面での理由はないことが示された。治療の遅れによる不必要な死は、知識の確実性を高めるために支払うには高すぎる代償である。不正確な ヒドロキシクロロキン情報の結果、すでに多くの人が不必要に死亡しているかもしれない。 ヒドロキシクロロキンの処方を拒否することでCOVID-19の犠牲者をこれ以上増やさないことが肝要である。

おわりに

ヒドロキシクロロキンはCOVID-19に対して、外来で早期に投与することで一貫した臨床効果が得られることが示された。一般的には、早期に投与するほど効果があるようである。全体として、 ヒドロキシクロロキンはCOVID-19に対して有効である。 ヒドロキシクロロキンがCOVID-19の悪化につながるという信頼できる証拠はない。また、 ヒドロキシクロロキンは責任を持って使用すれば、COVID-19の治療に安全であることが示されている。