水素療法の効果(神経変性疾患・アルツハイマー)

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水素治療の研究(水素水・水素ガス)

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概要

水素とは2つのプロトンと2つの電子からなる最小のガス分子

水素は唯一酸化ラジカルと反応することができる安定性の高いガス

水素は体の細胞に浸透、拡散しやすく他の分子との衝突速度が非常に高い。

Hydrogen-rich saline attenuates radiation-induced male germ cell loss in mice through reducing hydroxyl radicals.

水素治療の歴史

水素が窒素の毒性を低減し呼吸の抵抗を減少させることが知られており、1995年に深海ダイビングによる高圧神経症を緩和する目的で水素が使われたのが水素治療の始まり。

ECG changes during the experimental human dive HYDRA 10 (71 atm/7,200 kPa).

2007年に、脳梗塞モデルのラットへの水素投与が顕著な効果を示した報告をきっかけに水素研究の拡大につながる。

当研究において水素の効果はヒドロキシルラジカルの消去特性に起因することが実証された。

Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals.

その後水素療法に関する多くの研究および試験によって、水素の治療効果は抗酸化作用、抗炎症、高アポトーシスと関連しているのではないかと推定されている。

水素のミトホルミシス効果

水素水を飲み続けたリウマチ患者のウォッシュアウト期間においても、炎症マーカー減少の影響が示される。

これは水素の直接的な抗酸化作用では説明できず、抗酸化、抗炎症関連の遺伝子発現によるものと考えられている。

Consumption of water containing a high concentration of molecular hydrogen reduces oxidative stress and disease activity in patients with rheumatoid arthritis: an open-label pilot study.

水素の投与はNrf2の活性を介して抗酸化酵素の発現を増加させることが試験管実験で報告されており、水素療法の効果はミトコンドリアの軽度の酸化ストレスを生じさせることによるミトホルミシス効果である可能性も浮上してきている。

健康長寿に向けた分子状水素の酸化ストレス防御機構解明
疾患の新規治療法として水素分子(H2)投与の可能性が数多く示されてきた。しかし、反応性の高い活性酸素種のみを無毒化するというH2の選択的還元作用のみで多様な疾患抑制効果を説明することは困難である。本研究では、H2存在下で培養した神経芽細胞SH-SY5Yが酸化ストレスにたいして抵抗性を獲得することを明らかにした。H2がミ...
抗酸化剤としての水素

現在、神経疾患に臨床的に用いられている抗酸化物質はごく少数であり、有効性も限定的なものとなっている。

水素の血液脳関門への浸透性、酸化物質のへの特異性、副作用の少なさという特徴から炎症と関連する脳卒中、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病などの神経変性疾患への応用が期待されている。

水素水の特性

体内に吸収されにくい水素

水素は水に溶けにくく室温100%の飽和度で0.8~1.6ppm程度。

水素(H2)の体液への溶解度も低く、体内ではほとんど吸収されない。

腸内細菌などによって産生された水素のほとんどは呼気によって排出される。

腸内細菌による水素産生

水素は体内で産生されることはないが、大腸内の多数の嫌気性細菌は、食物繊維、炭水化物などの多糖類を分解することによって水素を産生することができる。

しかしそのほとんどは慢性便秘に関連しうるメタン(CH4)であり、含まれる水素はごくわずかであるため治療利用は期待できない。

Methane and the gastrointestinal tract.

水素水のメリット

製作が簡単

水素生成器の場合、浄水を入れて10分程度。

自作水素水も材料を揃えて手順を覚えれば誰にでも簡単に作れる。

低コスト

自作する場合は初期費用数千円

一回の製作コスト 数円~数十円

毒性の低さ

これまでの研究で水素ガスの適用によって、致命的な副作用が生じた症例報告はない。

強力な細胞への浸透性、血液脳関門への透過性

水素水の強力な透過性は、ミトコンドリアおよびDNA、サイトゾルなどに到達し作用することが期待できる。

Recent progress toward hydrogen medicine: potential of molecular hydrogen for preventive and therapeutic applications.
酸化代謝物が残らない
Beneficial biological effects and the underlying mechanisms of molecular hydrogen - comprehensive review of 321 original articles.
水素水の長期効果

水素水を飲み続けたリウマチ患者のウォッシュアウト期間においても、炎症マーカー減少の影響が示される。

Consumption of water containing a high concentration of molecular hydrogen reduces oxidative stress and disease activity in patients with rheumatoid arthritis: an open-label pilot study.

 

DIY高濃度水素水(2~3ppm)の簡単な作り方

 

市販水素水 vs 牛乳

呼気の水素は水素水(0.6mM)摂取で2~9ppm、牛乳は約8時間後に164ppmに上昇。

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はbmi-2009-027f3.jpgです。

体内の水素濃度は大腸発酵に強く依存する

水素は、市販の食物繊維、大豆粉、イヌリン、多数の野菜、果実および全粒粉のオリゴフルクトースなどの多数の消化できない食品を牛乳にくわえることで大腸で発酵され生成される。

水素生成は通常の腸内細菌叢であれば、毎日の食事によって自然に引き起こされる。

牛乳不耐症の低い水素濃度

しかし牛乳不耐性の被験者では牛乳を飲んでも呼気の水素濃度の上昇は持続しない。

Breath hydrogen produced by ingestion of commercial hydrogen water and milk.

適切な水素濃度の重要性

投与される水素濃度は不足、または過剰であっても副作用として毒性作用を生じることがあり、投与量の決定を疾患に応じて決定することが重要であることが示唆されているが、その最適濃度はまだ明確に決定されていない。

Effectiveness of hydrogen rich water on antioxidant status of subjects with potential metabolic syndrome-an open label pilot study.

水素水の効果

抗酸化作用をもつ遺伝子の発現

遺伝子オントロジー解析では、酸化還元に関連する遺伝子がアップレギュレートされていることが明らかになっている。

Hepatic oxidoreduction-related genes are upregulated by administration of hydrogen-saturated drinking water.

 

抗酸化作用

ヒドロキシルラジカルの補足
Molecular hydrogen improves obesity and diabetes by inducing hepatic FGF21 and stimulating energy metabolism in db/db mice.
Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals.

水素の投与によって被験者およびゲッパ類の酸化ストレスマーカーはすべて減少したが、疾患において連続的に作られるヒドロキシラジカルを補足するだけの十分な水素量が摂取可能であるのか疑問視されている。

Nrf2-Keap系の活性
Treatment with hydrogen molecules prevents RANKL-induced osteoclast differentiation associated with inhibition of ROS formation and inactivation of MAPK, AKT and NF-kappa B pathways in murine RAW264.7 cells.
Molecular hydrogen reduces LPS-induced neuroinflammation and promotes recovery from sickness behaviour in mice.
miRNAの調節
Molecular hydrogen regulates the expression of miR-9, miR-21 and miR-199 in LPS-activated retinal microglia cells.

「hydrogen mechanism neuron h2」の画像検索結果

 

抗炎症作用

IL-1β、IL-6、腫瘍壊死因子α(TNF-α)の抑制
Effects of Hydrogen-Rich Saline on Hepatectomy-Induced Postoperative Cognitive Dysfunction in Old Mice.
NLRP3インフラマソームの抑制
Hydrogen-Rich Saline Attenuated Subarachnoid Hemorrhage-Induced Early Brain Injury in Rats by Suppressing Inflammatory Response: Possible Involvement of NF-κB Pathway and NLRP3 Inflammasome.

 

水素は炎症性サイトカインの減少、免疫細胞の刺激の緩和が動物実験で実証されている。

Molecular hydrogen: new antioxidant and anti-inflammatory therapy for rheumatoid arthritis and related diseases.
Inhaled hydrogen gas therapy for prevention of lung transplant-induced ischemia/reperfusion injury in rats.
Anti-inflammatory effect of hydrogen-rich saline in a rat model of regional myocardial ischemia and reperfusion.
水素水によるNF-κBの阻害
Hydrogen-rich saline reduces oxidative stress and inflammation by inhibit of JNK and NF-κB activation in a rat model of amyloid-beta-induced Alzheimer's disease.

抗アポトーシス効果

カスパーゼ3、12の活性低下

水素療法は、新生児低酸素虚血モデルラットの海馬および皮質カスパーゼ3、カスパーゼ12の活性を低下させる。

Hydrogen therapy reduces apoptosis in neonatal hypoxia-ischemia rat model.

グレリン分泌の増加

水素水によるグレリン分泌誘導

Oral 'hydrogen water' induces neuroprotective ghrelin secretion in mice.
Drinking hydrogen water and intermittent hydrogen gas exposure, but not lactulose or continuous hydrogen gas exposure, prevent 6-hydorxydopamine-induced Parkinson's disease in rats.

水素水がグレリンをアップレギュレートさせる。グレリンは食欲の刺激を与える以外にも、神経保護効果、認知増強活性効果をもつ。

しかしグレリンのアップレギュレートはがんリスクの上昇も懸念させる。

Potential ghrelin-mediated benefits and risks of hydrogen water.

オートファージーの活性

 

 

「hydrogen mechanism neuron h2」の画像検索結果

Emerging mechanisms and novel applications of hydrogen gas therapy Matei N, Camara R, Zhang JH - Med Gas Res
Medical Gas Research,China

コレステロールと血糖値の低下

ランダム化比較試験 水素水の補給は、2型糖尿病患者の脂質代謝およびグルコース代謝を改善する。 一日900ml/日 8週間の投与

Supplementation of hydrogen-rich water improves lipid and glucose metabolism in patients with type 2 diabetes or impaired glucose tolerance.

MMP2、MMP9の低下

水素の投与による虚血ラットのニトロチロシンの発現およびMMP-9の活性の低下

Hydrogen gas reduced acute hyperglycemia-enhanced hemorrhagic transformation in a focal ischemia rat model.

VEGFの低下

試験管モデルにおいて水素は血管内皮増殖因子(VEGF)の転写およびタンパク質からの分泌をダウンレギュレートさせる。

Inhibitory effect of electrolyzed reduced water on tumor angiogenesis.

水素水の疾患への効果

アルツハイマー病

水素水は、ADモデルラットにおいて、JNK、NF-κBの阻害により酸化ストレスおよび炎症を減少させる。

Hydrogen-rich saline reduces oxidative stress and inflammation by inhibit of JNK and NF-κB activation in a rat model of amyloid-beta-induced Alzheimer's disease.
海馬損傷の抑制

水素水の経口投与は、マウスのセロトニンレベルの低下を防止した。

10週間の水素水投与で老齢マウスの海馬領域CA1、CA3のニューロン損失を防止し、マウスの認知障害を改善した。

Drinking Hydrogen Water Ameliorated Cognitive Impairment in Senescence-Accelerated Mice
Hydrogen has been reported to have neuron protective effects due to its antioxidant properties, but the effects of hydrogen on cognitive impairment due to senes...
ApoE4キャリアのMCI患者において有意な効果

軽度認知障害患者への水素水(0.4MPaの飽和レベル)300ml/日 の投与 ランダム化比較試験 1年後のADAS-cogに対照群との有意差はなかった。しかしApoE4キャリアではADAS-cogおよびワードリコールタスクスコアにて有意に改善を示した。

Effects of Molecular Hydrogen Assessed by an Animal Model and a Randomized Clinical Study on Mild Cognitive Impairment.

パーキンソン病患者

水素水の連続投与または乳糖摂取による腸内細菌生成の水素では、限定的な効果しかなかったが、(継続的ではなく)断続的に水素水を飲ませることで、ラットのパーキンソン病を予防効果を示した。

Drinking hydrogen water and intermittent hydrogen gas exposure, but not lactulose or continuous hydrogen gas exposure, prevent 6-hydorxydopamine-induced Parkinson's disease in rats.

ランダム化比較試験パイロット研究 水素水1000ml/日 投与群ではパーキンソン病疾患評価尺度UPDRSスコアが対照群と比べ有意に高かった。

Pilot study of H₂ therapy in Parkinson's disease: a randomized double-blind placebo-controlled trial.

ランダム化二重盲検 パーキンソン病患者への投与 5mM水素水500ccを一日2回

A randomized double-blind multi-center trial of hydrogen water for Parkinson’s disease: protocol and baseline characteristics
Our previous randomized double-blind study showed that drinking hydrogen (H ) water for 48 weeks significantly improved the total Unified Parkinson’s Disease Ra...

外傷性脳損傷

Hydrogen-rich saline protects against oxidative damage and cognitive deficits after mild traumatic brain injury.

水素水は急性の外傷性脳損傷への有効で害のない治療法

マウスへの水素水投与は、外傷性脳損傷、脳卒中、および低酸素症によって生じるAQP-4、HIF-1およびMMPの発現および機能の変化を半分にまで減少、病理学的タウの発現を完全に遮断。

水素水が浮腫およびBBBの破壊を防御する。

水素水がミトコンドリアATP産生を促進する可能性。

Molecular hydrogen in drinking water protects against neurodegenerative changes induced by traumatic brain injury.

低酸素性虚血脳症

低酸素性虚血性脳症の新生児に5ml/kgの水素水を10日間投与、血性NSE(ニューロン特異エノラーゼ)、IL-6、TNF-αのレベルを低下させた。

Hydrogen water reduces NSE, IL-6, and TNF-α levels in hypoxic-ischemic encephalopathy.

口腔内衛生

ランダム化比較試験 歯周炎の患者へマグネシウムスティックによって生成された水素水(200~300ml×4~5回/日)の飲用。

日常的な歯周炎の健康状態が改善し、歯周炎治療の効果を高めた。

Drinking Hydrogen-Rich Water Has Additive Effects on Non-Surgical Periodontal Treatment of Improving Periodontitis: A Pilot Study
Oxidative stress is involved in the pathogenesis of periodontitis. A reduction of oxidative stress by drinking hydrogen-rich water (HW) might be beneficial to p...

細菌は水道水と比較して、テストされた4つの細菌すべてに対して抗菌活性を示した。

口腔内には700種類の菌が存在すると推定されており、いくつかの菌株は虫歯、歯周病などの原因となる可能性がある。水素水はこれらの菌を除去することにより口腔衛生に良い影響を与える可能性がある。

Antibacterial Activity of Hydrogen-rich Water Against Oral Bacteria

水素水をうがいに使うと、口腔内の連鎖球菌形成を有意に減少させる。in vitro

Inhibition of streptococcal biofilm by hydrogen water.

その他

創傷の治癒
Hydrogen water intake via tube-feeding for patients with pressure ulcer and its reconstructive effects on normal human skin cells in vitro.
抗がん効果
Antitumor effects of nano-bubble hydrogen-dissolved water are enhanced by coexistent platinum colloid and the combined hyperthermia with apoptosis-like cell death.
Neutral pH hydrogen-enriched electrolyzed water achieves tumor-preferential clonal growth inhibition over normal cells and tumor invasion inhibition concurrently with intracellular oxidant repression.
Inhibitory effect of electrolyzed reduced water on tumor angiogenesis.
筋肉疲労を軽減
Pilot study: Effects of drinking hydrogen-rich water on muscle fatigue caused by acute exercise in elite athletes
Muscle contraction during short intervals of intense exercise causes oxidative stress, which can play a role in the development of overtraining symptoms, includ...
Effects of hydrogen rich water on prolonged intermittent exercise.
Molecular hydrogen alleviates motor deficits and muscle degeneration in mdx mice.
エネルギー代謝の亢進
Open-label trial and randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial of hydrogen-enriched water for mitochondrial and inflammatory myopathies.
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胃腸の損傷予防
Dose-dependent inhibition of gastric injury by hydrogen in alkaline electrolyzed drinking water
Hydrogen has been reported to relieve damage in many disease models, and is a potential additive in drinking water to provide protective effects for patients as...
Protective role of hydrogen-rich water on aspirin-induced gastric mucosal damage in rats
AIM: To investigate the role of the hydrogen-rich water (HRW) in the prevention of aspirin-induced gastric mucosal injury in rats.METHODS: Forty male rats were ...
肺の保護効果
Hydrogen water alleviates lung injury induced by one-lung ventilation.
肝臓の保護
Effect of hydrogen-rich water on oxidative stress, liver function, and viral load in patients with chronic hepatitis B.
Effects of oral intake of hydrogen water on liver fibrogenesis in mice.
Effect of hydrogen-rich water on oxidative stress, liver function, and viral load in patients with chronic hepatitis B.
腎臓の保護
Protective effect of hydrogen-rich water against gentamicin-induced nephrotoxicity in rats using blood oxygenation level-dependent MR imaging.
A novel bioactive haemodialysis system using dissolved dihydrogen (H2) produced by water electrolysis: a clinical trial.
痛みの軽減
Effect of supplementation with hydrogen-rich water in patients with interstitial cystitis/painful bladder syndrome.
Molecular hydrogen attenuates neuropathic pain in mice.

まとめ

・脳へ到達し副作用も少なく作用する抗酸化剤はほとんどない中で、水素はそれらを兼ね備えており、神経変性疾患への抗酸化剤としての総合的な優秀さに特徴がある。

・比較的な安価な機材で、個人作成できることも大きなメリット。

・ApoE4患者に効果あり。直接的にはおそらく炎症性である1型により有効、Nrf2活性によるホルミシス効果、グルタチオン増強などの間接効果としては3型により有効。

・リコード法関連の炎症検査値だと、高感度CRP、A/G比率、コルチゾールなど

・予防レベルでは著しい効果を示す可能性があるが重篤患者への臨床的な効果は限定的、しかし作用メカニズムから推定するとすべての認知症患者さんに効果がありえる。

・炎症、酸化ストレス度合いに応じた用量・用法が必要だが、最適値はまだ決定されていない。

・動物実験では著効を示すが、ヒトではばらつきが見られる。

・健康な腸内細菌を保有している健常者では、水素は体内で十分量作られる。

・おそらく水素水をあえて飲むことの効果は、水素の直接的な酸化ラジカルの補足作用よりも、関連遺伝子の発現が大きく関与している。これにはNrf2活性によるミトホルミシス効果が関与している可能性がある。

そのため、水素によって特異的な疾患などの治療効果を求めるなら高濃度の摂取によってピークを作る必要があるかもしれない。

 

DIY高濃度水素水(2~3ppm)の簡単な作り方

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