フペルジンA(認知症・アルツハイマー)

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ヒューペルジンA/Huperzine A

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「huperzine a」の画像検索結果

概要

フペルジンAは、フペルツワ科から抽出された天然のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤

en.wikipedia.org/wiki/Huperziaceae

NMDA受容体のアンタゴニストでもあり、メマリーと類似する作用機序も併せもつ。

少々乱暴に言うと複数の抗認知症薬の特徴を足し合わせたような作用をもつ。(ただしBChE阻害作用はない)

多面的な神経保護効果

フペリジンAは他のアセチルコリンエステラーゼ阻害と比べて、脳関門をよりよく通過し高い生体吸収率をもち、長時間のアセチルコリンエステラーゼ阻害作用をもつ。

また以下に記すように、アルツハイマー病、血管性認知症治療への有用な役割を多彩に有する。

  • 抗コリンエステラーゼ
  • 抗炎症作用
  • 抗酸化作用
  • エストロゲン作用
  • NMDA受容体アンタゴニスト
  • アミロイドβの減少
  • フリーラジカルの除去
  • 低酸素虚血誘発性障害への対抗作用による神経保護作用

www.iupac.org/publications/pac/pdf/2007/pdf/7904×0469.pdf

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12557240

  • アポトーシスタンパク質Bcl-2、Bax、P53、カスパーゼ-3の発現を調節
  • ミトコンドリアの保護作用
  • APP代謝を阻害

www.karger.com/Article/Abstract/85387

  • 海馬歯状回の細胞増殖の増強

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23454433

脳内鉄キレート

フペリジン(ヒューペルジン)Aは、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用に加え、脳内の鉄含有量を減少させる。[R]

ドーパミン増強

dscm-ken.org/infomation/wp-content/uploads/2015/05/ヒューペルジンAを主成分とするサプリメント(ヒューペルミンE)の使用経過報告.pdf

抗炎症作用

フペルジンAは抗炎症性サイトカインであるIL-4、IL-10レベルを高め、炎症誘発性サイトカイン(IFN-γ、IL-17)ケモカイン(MCP-1、RANTES、TWEAK)レベルを減少させ、マウスの神経炎症を軽減することができる。[R]

ニコチン性アセチルコリン受容体への作用

フペルジンAはnAChE活性阻害とともに、NF-κBの転写を抑制し、グリア細胞の活性化を抑制した。ニコチン性アセチルコリン受容体への作用が神経保護効果に必須の役割を果たす。[R]

 

薬理学

アイソフォーム G1型とG4型

アセチルコリンエステラーゼ(AChE)には、膜に固定された非対称型のA型と、4つのサブユニット(単量体G1、二量体G2、四量体G4)を含む3つの球状体G型が存在する。

ヒトの脳のAChEには、G1型とG4型が細胞の異なる区画に存在し、G1型はサイトゾルに、G4型は血漿中に存在する。G4型が成熟した脳の主要なアイソフォーム。

哺乳動物の脳ではG4型がほとんど。G1型はごくわずか。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15956816

G4型

フペルジンAは四量体アセチルコリンエステラーゼ(G4型)を優先的に阻害。

海馬では、フペルジンAおよびフィゾスチグミンがG4型の最も強力な阻害剤。

線条体ではフペルジンAとドネペジルはG4型に対して最も強力に阻害する。

アルツハイマー病患者では、おそらくシナプス前終末の喪失により、特定領域の膜結合型G4型レベルが選択的に90%以上低下する。G1レベルはほとんど変化しない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2322617

G1型

他の脳領域と比較して、皮質、扁桃体および海馬にあるAChEのG1分子型の量が多く、G1 AChEも神経炎プラークに関連している。

タクリン、リバスチグミンは単量体アセチルコリンエステラーゼ(G1型)を優先的に阻害する。海馬ではドネペジルおよびタクリンはG1型に対して最も強力な阻害剤であった。

線条体ではドネペジルはG1型に対して最も強力に阻害した。[R][R]

リン酸化タウによるG4型 G1型 AChEの活性

タウ変異を有する前頭側頭型認知症、パーキンソン病マウスではG4型、G1型活性の両方が高い。

写真、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はfnmol-04-00022-g005.jpgです。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21530001/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3171929/

G4:G1比
G4:G1比 黒質3.3、側頭皮質0.9 AChE活性は脳領域によって50倍異なる、対照的にBChE活性の分布はきわめて均一。[R]
アイソフォームの異なる分布

アルツハイマー病脊髄液中のアセチルコリンエステラーゼG2a型G1a型は異なってグリコシル化されており、グリコシル化の変化が脳内のAChEアイソフォーム分布の変化を反映している可能性がある。

G4型、G1型が異なるグリコシル化パターンを有しており、アルツハイマー病脳のG4型の特異的な枯渇による喪失はそれらと関与している可能性がある。[R]

二相性の半減期

経口投与されたフペルジンAは15分以内に、血中に現れ、摂取後70分でピークを示す。

α相半減期は21分、β相半減期は716分と、急速な分布とより遅い排泄速度の二相性プロファイルを示す。

CYP1A2代謝、腎排出

モル比較でドネペジルの8倍、リバスチグミンの2倍の活性、他のAchE阻害剤と比べ持続的であった。[R][R]

血液関門を透過

フペルジンAは血液脳関門を容易に透過する。[R]

副作用の少ないコリン作動薬

フペルジンAはコリン作動性の副作用が少ないことが報告されている。[R]

www.iupac.org/publications/pac/pdf/2007/pdf/7904×0469.pdf

ブリチルコリンエステラーゼ阻害作用を低下させる

フペルジンAは、おそらく脳内のG4型のアセチルコリンエステラーゼへの高い親和性により、ブチリルコリンエステラーゼの阻害が低下する。[R]

ブチリルコリンエステラーゼの阻害は呼吸機能障害に寄与する可能性があることから、フペルジンAは、コリン作動性に伴う副作用がより少ない可能性がある。[R][R]

フペルジンA抽出物は動物モデルのACheを阻害したが、BuChEは阻害しなかった。[R]

臨床研究

メタアナリシス

2013年のメタアナリシスではヒューペリジンAは、認知機能およびアルツハイマー病患者の生活の改善に効果的であると示された。しかしサンプルサイズと試験の品質の悪さから慎重な解釈が求められている。[R]

400mcgでのMMSE改善

第2相臨床試験では0.4mgの投与においてMMSEを有意な上昇を示す。0.2mgでは改善を認められなかった。[R]

サプリメント

フペルジンA(カプセル)200mcg

フペルジンA(錠剤)100mcg

一日50~400mcg 一錠 朝または昼

他のアリセプトなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を摂取している場合には、作用機序が類似するので用量に注意。

200mcgのフーペルジンはアリセプト(ドネペジル)約2.2mgに相当

リコード法

アリセプトを使用せずリコード法を3ヶ月実行して、記憶力が改善しない場合に摂取する。

 

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