ヒトコロナウイルス ストームによる被害に対抗するために

強調オフ

SARS-CoV-2自然免疫

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Human Coronaviruses: Counteracting the Damage by Storm

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34452323/

Dewald Schoeman(OrcID)およびBurtram C. Fielding(OrcID)著

分子生物学・ウイルス学研究室,西ケープ大学医療バイオサイエンス学部,ケープタウン7535,南アフリカ

Received: 16 June 2021 / revised: 16 July 2021 / Accepted: 20 July 2021 / Published: 27 July 2021

www.macrophi.co.jp/english/lps/4-5.html

概要

過去18年の間に、3種類の高病原性ヒトコロナウイルス(CoV)が大規模なパンデミックを引き起こした。COVID-19のパンデミックが始まってから多くの進歩があったが、SARS-CoV-2とその病気であるCOVID-19については、まだ多くのことが解明されていない。これらの高病原性hCoVは、いくつかの点で異なっているが、臨床症状、重症化に関連する危険因子、および重症化に関連する特徴的な免疫病理学においても共通点がある。この総説では、高病原性hCoVであるSARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2について、これらの重なる部分に焦点を当て、適切に制御された免疫反応の重要性、これらの高病原性hCoVに対する免疫反応がインターフェロン(IFN)阻害、抗体依存性増強(ADE)長鎖非コードRNA(lncRNA)によってどのように制御されているか、また、これらが続くサイトカインストームにどのように関連しているかを簡潔に説明することを目的としている。また、高病原性hCoV感染症の治療法についても考察し、細胞介在性免疫反応を誘発するT細胞ワクチン、高齢者や肥満者のワクチン反応を改善するためのラパマイシンの使用、抗ウイルス剤としてのステープルペプチドの可能性などに焦点を当てることが提案された。

キーワード

ヒトコロナウイルス、サイトカイン・ストーム、免疫病理、COVID-19

1. はじめに

コロナウイルス(CoV)は、一本鎖の陽性RNAを持つエンベロープ型のウイルスで、ニドウイルス目コロナウイルス科に属する。ゲノムの大きさは27~31kb(キロベース)で、RNAウイルスの中では最大のゲノムを持っている[1]。従来、CoVは、鳥、猫、犬、馬、牛、豚などの家畜を含む様々な動物に感染していた[2,3]。しかし、ここ数十年の間に、一部のCoVが動物とヒトの種の壁を越えて、ヒト(h)CoV(hCoV)に感染するようになった。

現在までに、7種類のhCoVが急性呼吸器感染症(ARTI)の原因ウイルスとして同定されている[4,5]。HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-OC43, HCoV-HKU1の4種類のhCoVは病原性が低く、通常、免疫力の高い人に軽度で自己限定的な上気道感染症(URTI)を引き起こし、治療の介入なしに治癒する。しかし、免疫力が低下している人や、がん、移植患者、慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの慢性合併症がある人では、これらのhCoV感染症が既存の症状を悪化させ、より重篤な下気道感染症(LRTI)を引き起こすことがある[6,7,8,9,10]。これらの低病原性hCoVは、動物のリザーバーを持たず、ヒトによく適応しており、世界の人口の中で季節的に循環していると報告されている[7,11,12]。

一方、重症急性呼吸器症候群(SARS)-CoV、中東呼吸器症候群(MERS)-CoV、SARS-CoV-2の3つのhCoVは病原性が高く、過去20年間に深刻な大パンデミックを引き起こしている。2003年に発生したSARS-CoVのパンデミックは,高病原性hCoVによる最初の大規模なパンデミックであり,世界中で8096名の実験室確認症例と774名の死亡者が報告され,症例死亡率(CFR)は9.6%であった[13].サウジアラビアでは2012,MERS-CoVによるアウトブレイクが発生し 2019年12月時点で実験室確認症例数2499例、関連死861例、CFR34.4%となっている[14]。さらに最近では 2019年末に、中国の武漢を発端とするコロナウイルス感染症2019(COVID-19)の発生があり、その後、SARS-CoV-2(旧2019-novel CoV)が原因物質であり、最新の高病原性hCoVであることが確認された[15]。本稿執筆時点で、全世界でCOVID-19の感染が確認された症例は1億1921万2530件、少なくとも264万2612人の死亡が報告されている[16]。

これらの高病原性hCoVに感染すると、さまざまな臨床症状が現れる。大多数の患者は短期間の中等症を経験するが、少数ではあるが、かなりの数の患者が急性肺損傷(ALI)を特徴とする重症型の疾患を経験し、しばしば急性呼吸窮迫症候群(ARDS)に至り、その後死に至る[17,18,19,20,21,22,23,24]。これにより、軽度の疾患を発症して回復する患者と、より重度の疾患を発症して感染症に倒れる患者の2つのグループが基本的に生まれる。3種類の高病原性hCoVはいずれも、炎症性サイトカインやケモカインの上昇を引き起こすことが知られており[25,26,27,28,29]、重症化した場合に見られるALIやARDSとの関連が指摘されている[26,28,30,31]。また、感染者の重症度に影響を与える要因として、年齢、性別、併存疾患などが示されている。SARS-CoVは女性に多く、MERS-CoVとSARS-CoV-2は男性に多く、合併症を持つ人は重症化しやすいことがわかっている[24]。さらに、SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2では、無症状の感染が報告されており、このような感染は、高病原性hCoVの感染を助長し、感染制御への挑戦と公衆衛生への脅威となるため、非常に懸念されている[32,33,34,35,36]。

興味深いことに、高病原性hCoVの種類ごとに感染性が異なるようである。2012年から 2019年の間に約2499人を感染させたMERS-CoVは、半年間で8096人を感染させたSARS-CoVと比較して、人と人との間の感染は比較的非効率的であるようだ。逆に、SARS-CoV-2は、パンデミックを起こした最初のhCoVであり、現在までに、1年余りで先行する両ウイルスの合計よりも大幅に多くの人を感染させており、SARS-やMERS-CoVよりもヒトの間での感染が効果的であることを示唆している。これは、他の要因に加えて、SARS-CoV-2のスパイク(S)タンパク質が、アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)受容体に対してより高い親和性を持つことが報告されていることが一因と考えられる[37]。しかし、それぞれのCFRは逆で、MERS-CoVのCFRが最も高く、次いでSARS-CoV、SARS-CoV-2は高病原性hCoVの中で最も低いCFRを示しているようだ。このことから、ウイルスの感染力と宿主の死亡率はトレードオフの関係にあると考えられるが、実際にウイルスの感染力と宿主の死亡率の間に何らかの関係があるかどうかについては、さらなる研究が必要であると考えられる。

2. 高病原性hCoV感染症の臨床症状

SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2の臨床症状や検査・画像診断の異常は、疾患特異的なものではなく、典型的な急性LRTIに類似している。SARS,MERS,COVID-19は,無症状,不顕性,自己限定的な疾患から重篤な疾患やARDSまで,ほぼ同様に幅広い臨床スペクトラムを示し,高齢者や慢性疾患を持つ人に多く見られる[20,38,39].SARS、MERS、COVID-19の疫学的、臨床的、検査的特徴の比較を表1に示する。

表1 SARS、MERS、COVID-19の疫学的、臨床的、実験的特徴の比較

[38,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54]。55]から引用している。

SARS MERS COVID-19(新型コロナウイルス感染症
最初の症例報告の日付(場所) 2002年11月(中国) 2012年4月(ジョーダン)
2012年6月(最初のKSA事件)
2019年12月(中国、武漢)
潜伏期間 平均:4。6日(95%CI:3.8–5.8) 平均:5。2日(95%CI:1.7–14.7) 平均:5。6〜6。7日(95%CI:5.2〜7.4)
年齢(年) 範囲:2〜14日 範囲:2〜13日 範囲:1〜14日
範囲、中央値 範囲:1〜91
平均:39.9
範囲:1〜94
中央値:50
範囲:16〜89
中央値:50
死亡
全体的な致死率(CFR) 9.6% 41.8% 3.8%
併存症のある患者のCFR 46% 60% 11%
性別(M、F) M:43%、F:57% M:64.5%、F:35.5% M:50.7–56%、F:44–49.3%
症状の提示
発熱(> 38°C) 99〜100% 98〜100% 20〜98%
悪寒/悪寒 15〜73% 87% 11.4〜18%
62〜100% 83〜100% 28.6〜79%
ドライ 29〜75% 56% 67.7%
生産的 4〜29% 44% 23〜33.4%
喀血 0〜1% 17% 0.9%
頭痛 20〜56% 11% 8〜15%
筋肉痛 45〜61% 32% 11〜44%
沈滞 31〜45% 38% 23.6〜34.2%
呼吸困難 40〜42% 72% 4〜55%
吐き気 20〜35% 21% 2.2〜4.5%
嘔吐 20〜35% 21% 2.2〜4.5%
下痢 20〜25% 26% 5〜28.6%
喉の痛み 13〜25% 14% 11〜15%
鼻漏 2〜24% 6% 5.6%
嗅覚/味覚機能障害 NR 1 NR 1 64〜80%
病気の進行
発症から換気支援までの時間 平均:11日 平均:7日 中央値:5日(IQR:1〜10日)
発症から死亡までの時間 23。7日 中央値:11。5日 平均:15。93日
併存症 10〜30% 76% 24〜48%
糖尿病 24% 10% 2.7〜58%
慢性腎疾患 2〜6% 13% 3〜13%
慢性心臓病 10% 7.5% 16.2%
悪性腫瘍 3% 2% 6〜8%
高血圧 19% 34% 4.5〜63%
肥満 該当なし 17% 46〜47.6%
喫煙 17% 23% 23%
ウイルス性肝炎 27% 不明 ≤0.1–12.2%
イメージングと検査結果
CXRの異常 94〜100% 100% 0〜63%
白血球減少症(<4.0×109 / L) 25〜35% 14% 31〜33.7%
リンパ球減少症(<1.5×109 / L) 68〜85% 32% 42〜83.2%
血小板減少症(<140×109 / L) 40〜45% 36% 36.2%
上昇したLDH 50〜71% 48% 41〜75%
上昇したALT 20〜30% 11% 21.3〜28%
上昇したAST 20〜30% 14% 22.2〜35%
換気サポートが必要 14〜20% 80% 8〜91%
転帰不良(重度の疾患または死亡)に関連する危険因子 高齢、男性の性別、初期またはピークLDHが高い、提示時の好中球数が多い、真性糖尿病またはその他の併存疾患、提示時のCD4およびCD8リンパ球数が少ない。 免疫不全状態、併存疾患、付随する感染症、低アルブミン、65歳以上。 高齢、男性の性別、併存症、免疫不全状態。
1 NR =報告されていない。

2.1. SARS

SARSの平均推定潜伏期間は4.6日で、大部分は感染後10日以内に症状が現れ、入院は発症後2日から8日の間に行われる[56]。一般的にSARSの臨床症状は、持続的な発熱、硬直や悪寒、筋肉痛、乾いた咳、倦怠感、頭痛、呼吸困難などである。また、痰が出たり、喉が痛くなったり、咳が出たりすることもある。SARSの臨床経過は、12歳以下の小児では死亡率がなく軽度であるのに対し、成人では一般的に3つの異なるフェーズに分類される臨床経過パターンを示する[57,58]。最初の1週間(第1期)は、ウイルスの複製によってウイルス量が増加し、臨床的特徴である発熱、咳、筋肉痛、その他の全身症状を伴う。しかし、これらは一般的に数日後には改善する。その後、ウイルス量が徐々に減少していくにもかかわらず、免疫病理学的な障害が発生し(第2期)発熱、酸素飽和度の再発、肺炎の放射線学的な進行が特徴となる[39,58,59,60]。約20%の患者が第3相に移行し、その間にARDSが発生し、多くの場合、死に至る [61,62]。また、腹痛、嘔吐、下痢などの消化器症状の報告もある[56,59]。

2.2. MERS

MERSの一次感染者の潜伏期間は、散発的なMERS-CoV感染を引き起こす原因が不明であるため、確定するのは難しい。しかし、ヒト-ヒト感染のいくつかのクラスターから得られたデータによると、潜伏期間は5日以上、最長で2週間と推定されている[55]。とはいえ、MERSは発熱、筋肉痛、咽頭痛、非生産的な咳、息切れ、呼吸困難などのインフルエンザ様症状が最も一般的に現れ、これが急速に肺炎へと進行していく[19,63]。非典型的な症状としては、発熱を伴わない悪寒、喘ぎ、動悸、軽度の呼吸器疾患のほか、腹痛、吐き気、嘔吐、下痢などの消化器症状も報告されている[20,64,65]。MERSに感染した患者の大半は重症の肺炎を発症し、ICUへの入院が必要となる[20,66]。より重篤なMERS症例は、一次指標症例、免疫不全者、合併症を持つ者で報告されているが、二次MERS症例(すなわち家庭内接触者や医療従事者)は軽度の呼吸器疾患を示すだけか、ほとんど無症状である[67]。

2.3. COVID-19

COVID-19の典型的な潜伏期間は2日から14日であり、14日間の自己検疫期間の根拠となっている[68]。COVID-19のパンデミックが世界に与えた影響を考えると、COVID-19の臨床症状は広範囲にわたっているが、ここではこの病気の一般的な臨床症状にのみ焦点を当てる。いずれにしても、高病原性hCoV感染症の臨床症状にはかなりの重なりがある。COVID-19の患者は、発熱、咳(痰が出る場合と出ない場合がある)咽頭痛、呼吸困難、鼻づまりなど、インフルエンザに似た症状を呈することが多い。消化器症状には、吐き気、嘔吐、下痢などが含まれる。グラウンドグラスオパシティと両側のパッチ状シャドーが頻繁に報告されるX線異常であり、その他の所見としては、小葉間中隔肥厚や網状パターンなどがある[69,72]。興味深いことに、重症および非重症患者のごく一部には、検出可能な放射線学的異常が見られなかった[69]。COVID-19の臨床症状については、様々な年齢層と異なる器官系を対象とした包括的なレビューが[41]に掲載されている。SARSやMERSと同様に、年齢や併存疾患はより重篤な転帰と関連している[38,68]。さらに、COVID-19のパンデミックを推進する上で、無症状での感染が非常に懸念されている[73]。

3. 高病原性hCoV感染症の肺の病態

3.1. SARSのウイルストロピズムと肺の病理組織学的特徴

気道・肺胞上皮細胞、血管内皮細胞、マクロファージにウイルス抗原が検出され[74,75]、肺細胞や肺胞マクロファージにウイルス粒子が検出された[76]ことは、SARS-CoVの肺組織へのトロピズムとそれに伴う病理学的特徴を明確に示している。しかし、循環中の単球やリンパ球からもウイルス粒子やウイルスゲノムが検出されており、ウイルスのトロピズムは肺以外にも及んでおり、肺以外の症状や合併症の発現につながっている可能性があることが示されている[74,77,78]。SARS-CoV感染による病理学的変化に関するデータは、剖検に基づいている。肺の肉眼検査では、重量が増加し、浮腫んでいて、広範囲の圧密が見られた[74,75,79,80,81]。

SARSで死亡した患者の肺の病理組織学的特徴は、一般的に複数の胸水、局所的な出血、気管気管支の粘液性物質を伴う肺の統合と浮腫であった。SARS-CoV感染症の特徴は、びまん性肺胞損傷(DAD)であった[74,75]。急性DADの特徴として、感染後7~10日の間に、広範囲の浮腫、ヒアルロン酸膜の形成、肺胞の崩壊、肺胞上皮細胞の落屑、肺胞腔内の繊維組織の存在などが観察された[79,82,83,84]。罹患期間が長くなると、DADの線維性組織の特徴や、間質・空隙の線維化、肺組織の肺細胞の組織化が10~14日後に明らかになる[30,76,84,85,86]。後期になると、ヒアルロン酸膜の形成、肺胞出血、中隔や肺胞の線維化を伴う肺胞腔のフィブリン滲出などの追加的な特徴が観察されるようになる[62,75]。SARS-CoVに感染した肺をさらに組織学的に調べると、好中球とマクロファージが間質と肺胞に広範囲に浸潤しており、細胞浸潤はマクロファージが圧倒的に多かった[74,75]。2-3週間持続したSARS症例では、中隔および肺胞の緻密な線維化が観察され[30,76,86]、罹患期間が長くなると肺組織のより広範な線維性組織化が生じることを示している[83,84]。

3.2. MERSのウイルストロピズムと肺の病理組織学的特徴

MERS-CoVの宿主細胞受容体であるジペプチジルペプチダーゼ4(DPP4)を発現している肺細胞pneumocytes、多核上皮細胞、気管支粘膜下腺細胞[87]がMERS-CoV感染の標的として同定されている[88]。また、ウイルス粒子は、肺細胞、肺マクロファージ、骨格筋に浸潤するマクロファージ、腎近位尿細管上皮細胞でも観察されている[89]。アラビア半島の文化的な理由から、MERS患者のヒト解剖はほとんど行われておらず、そのため入手可能なヒトのデータはいくつかの研究に限られている[90]。ヒトの剖検では、SARSに似た滲出性DADが報告されており、ヒアルロン酸膜の形成、肺水腫、2型肺細胞の過形成、主にリンパ球性の間質性肺炎、多核性合胞体細胞を伴っていた[88,89]。さらに、気管支粘膜や上皮細胞の壊死、気管支上皮の剥離、肺胞隔壁の肥厚、肺胞水腫も明らかになった[88]。観察されたMERSの特徴の多くは、宿主細胞表面の受容体の違いに起因すると思われるいくつかの特徴を除けば、SARSの症例で観察される病理組織学的特徴と重なっている。いくつかの異なる種による動物実験では、追加の病理組織学的データが得られており[91,92,93,94,95,96,97]、多くの種がヒトの剖検で得られた特徴と類似していたが、結果は動物によって異なっていた[98]。

3.3. COVID-19のウイルストロピズムと肺の病理組織学的特徴

SARS-CoVと同様に、SARS-CoV-2はACE2受容体に結合し[37]、したがって同様のウイルストロピズムが予想される[99]。剖検では、SARS-CoVやMERS-CoVの感染と同様に、DADが特徴的に示された。しかし、その形態的特徴は、病気の期間によって異なる可能性がある。肺損傷後の最初の1週間は、急性/滲出期で、肺胞内水腫、間質の広がりが、びまん性または局所的なヒアルロン酸膜とともに認められる。この段階では炎症は一般的に低く、血栓が存在することもある[100]。続くDADの第2期は、組織化/増殖期として知られており、細胞性線維芽細胞の増殖が特徴である。この段階では、肺胞隔壁に統合されることでヒアルロン酸膜が消失する一方で、II型肺細胞の過形成および扁平上皮形成を伴うこともある。整理期の後、患者はDADが徐々に消失するか、間質性線維症を発症する。いずれにしても、ほとんどの生存者は肺の何らかの機能障害を経験する[100]。

4. 高病原性hCoV感染症のサイトカインとケモカインの反応

4.1. SARS-CoV感染に対するサイトカインおよびケモカインの反応

SARS患者では、炎症性のサイトカインやケモカインが顕著に増加している。サイトカインとしては、インターロイキン(IL)-1β、IL-6,IL-12,インターフェロン-ガンマ(IFN-γ)、トランスフォーミング成長因子β(TGF-β)、IFN-α、ケモカインとしては、C-Cモチーフケモカインリガンド2(CCL2)、C-X-Cモチーフケモカインリガンド9(CXCL9)、CXCL10,マクロファージ炎症性タンパク質-1α(MIP-1α), およびIL-8が重症のSARS患者で大幅に上昇していることが報告されている[25,26,101,102]。一方、軽症のSARS患者では、T-ヘルパー1細胞(Th1)関連サイトカインであるIL-2,IL-12,IFN-γおよび腫瘍壊死因子α(TNF-α)の産生が増加していることが明らかになっている[54,67]。

これらの研究は、SARS患者のサイトカインとケモカインのレベルをモニターしているが、常に標準化された一貫したサイトカインパネルを含んでいるわけではないので、サイトカインプロファイルから絶対的な結論を導き出し、病気の進行や解決に関連させることは困難であることに注意が必要である。確かに、リソースの制約などの要因は、患者の免疫反応を包括的に評価する上での現実的な障害となる。しかし、このようなデータを分析する際には、臨床経過の段階、疾患の重症度、採取した検体の種類、評価したサイトカインパネル、使用した検出方法、患者の過去の投薬歴などを考慮することが賢明であろう。

4.2. MERS-CoV感染に対するサイトカインおよびケモカインの反応

MERS-CoVの宿主侵入受容体DPP4が広く発現していることから、MERS-CoVは活性化した白血球を含むより広範囲の宿主細胞に感染することが可能であることは当然である[103]。実際、MERS-CoVは樹状細胞[105]、マクロファージ[106]、T細胞[107]にも感染したが、SARS-CoVはこれらの細胞では感染が頓挫した。MERS-CoVは、樹状細胞とマクロファージ(ナイーブおよび活性化)の両方に感染し、TNF-α、IL-6,CCXCL10,CCL2,CCL3,CCL5,IL-8などの炎症性サイトカインやケモカインの産生を強力かつ持続的に誘導する[105,106]。急性期のMERS患者では、SARS患者と比較して、炎症性サイトカイン(IL-1β、IL-6,IL-8)のレベルが高く、抗ウイルス性サイトカイン(TNF-α、IP-10,IFN-β)のレベルが低下していることが観察された[108]。これは、SARS-CoV感染時のACE2受容体[112]に比べて、DPP4受容体が様々な組織に広く分布しており[109,110,111]、MERSではSARSよりもサイトカインが産生される確率が高いことに起因していると考えられる。興味深いことに、MERS-CoVはSARS-CoVよりも効率的にT細胞に感染することができ、特にCD8+細胞傷害性Tリンパ球(CTL)よりもCD4+Th細胞に感染することができた。SARS-CoVがT細胞に感染できなかったのに対し、MERS-CoVのT細胞への感染は効率的ではあるが頓挫し、外因性経路と内因性経路を介してアポトーシスを誘導した。これは、MERS-CoVによるT細胞回避のメカニズムであり、このウイルスによる全身への拡散と免疫病理に寄与している可能性があり[107]、また、宿主細胞がリザーバーとなってウイルスを免疫系から遮断する方法でもあると考えられている[105]。

4.3. SARS-CoV-2感染に対するサイトカインおよびケモカインの反応

SARS-CoVやMERS-CoVの感染と同様に、COVID-19患者では様々な炎症メディエーター、サイトカイン、ケモカインが上昇していた。重症のCOVID-19患者では、IL-1β、IL-1Ra、IL-2,IL-7,IL-8,IL-9,IL-12,IL-13,IL-17,IFN-γ、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)マクロファージコロニー刺激因子(MCSF)肝細胞増殖因子(HGF)MIP-1α、IP-10,MCP-1,MCP-3,TNF-αなどが健常者と比較して上昇していることが報告されている[28,113,114]。また、ICUに入院した患者は、非ICU患者に比べて、IL-2,IL-7,IL-10,GCSF、IP-10,MCP-1,MIP-1α、TNF-αの血漿レベルが高いことがわかった[113]。興味深いことに、これらのサイトカインやケモカインの多くはSARSやMERSの患者でも上昇していたが、COVID-19の患者ではTh2関連の抗炎症サイトカインであるIL-4やIL-10が増加していることがいくつかの研究で報告されており[113,116,117,118,119,120]、COVID-19にはユニークなサイトカインプロファイルがあると考えられている。さらに興味深いのは、重症のCOVID-19患者では、軽症の患者に比べてIL-10レベルが上昇していたことである[113,116,117,118,119,120]。SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2の各感染症で重複したサイトカインが誘導されることは、これらの高病原性hCoVによって誘導される免疫病原性経路が共通している可能性を示唆している。重複する特徴のいくつかは、これらのhCoV間の遺伝子的な類似性に起因すると考えられるが[121]、各hCoVの異なる特性は、宿主細胞の受容体やウイルスのトロピズムの違い[122,123,124,125]、あるいは付属タンパク質の数と機能の違いに起因すると考えられる[126]。どのような患者でIL-10レベルが上昇したのかを確認することは、基礎となるメカニズムや経路の可能性を確立する上で興味深いことである。IL-10レベルの上昇は、合併症によるものなのか、ウイルス自体によるものなのか、それとも患者の免疫学的プロファイル(B細胞、T細胞、主要組織適合性複合体のレパートリーなど)によるものなのか。このような分析は、基礎的な病態生理を解明するのに役立ち、おそらくIL-10レベルの上昇の原因となる細胞源も明らかになるであろう。

IL-10の増加は、IL-6などの炎症性サイトカインの影響を緩和するためのネガティブフィードバック機構の可能性があると考えられる[127,128,129,130]。実際、SARS感染症では、CXCL10,IL-2,IL-6が存在する中でIL-10が存在しないことが、その免疫病理に寄与していると考えられている[101]。しかし、炎症を抑制し、免疫細胞の機能と増殖を阻害するIL-10のこの同じ能力は、ウイルスのクリアランスを妨げる可能性もあるため、宿主にとって有害である可能性もある[130]。COVID-19では、IL-10レベルは発病期間中持続し、重症化した患者では早くも最初の1週間で上昇したが[131]、SARSの回復期患者ではIL-10レベルの上昇のみが見られた。後者の反応は、予想されるSARS感染症の進行と終息によく合致しており、IL-10が炎症反応を終息させ、SARS-CoVウイルスの駆除後の恒常性の維持を可能にしている。逆にCOVID-19では、早期にIL-10が誘導され、そのレベルが持続することで、症状の発現を遅らせ、初期の免疫介在性合併症から宿主を守ることができるかもしれない。この反応は発症時には有効かもしれないが、発症期間中にIL-10が持続的に上昇すると、SARS-CoV-2ウイルスを完全に駆除できる効果的な適応免疫反応の発達を妨げる可能性がある。このことは、COVID-19におけるIL-10の早期誘導は、病気の初期段階で感染症の経過を変えることができるように見えることを示唆しており、重症のCOVID-19患者にIL-10を治療的に使用することに確かな意味がある。この現象は、他の高病原性hCoV感染症とは異なり、COVID-19に特有のものであると考えられることから、SARS-CoV-2が、SARS-CoVやMERS-CoVにはない何らかのメカニズムや経路によって、早期にIL-10を持続的に誘導する可能性も考えられる。SARS-CoV-2がどのようにしてIL-10を誘導するのかを理解することは、患者の管理に有益であり、COVID-19の治療への応用の可能性があると思われる。

5. 高病原性hCoV感染症における免疫応答の調節不全

感染時には、免疫系の様々な細胞がサイトカインを分泌して適切な反応を行う。サイトカインとは、感染症の根絶に必要な特定の免疫細胞の増殖や分化を誘導する細胞内シグナル伝達分子である。また、サイトカインには、免疫反応を促進するものと、抑制するものとがあり、免疫反応を調整する役割も果たしている。理想的には、免疫系が病原体を認識し、病原体の負荷に比例して反応し、病原体の駆除に成功するとホメオスタシスに戻ることが望ましい。そのためには、侵入してきた病原体を排除するのに十分なサイトカインが産生されると同時に、過剰なサイトカインが宿主に臨床的に重大な副次的損傷を与えるような過激な炎症反応を回避し、病原体ではなく保護的な役割を果たすようなバランスのとれた反応が必要となる[132]。サイトカインの分泌は、感染症との関連が最も一般的であるが、COPDを含む他の疾患、例えば、喘息、様々な自己免疫疾患、一部の神経疾患、一部の治療法でも報告されている[133,134]。このようなケースでは、適切な免疫制御の必要性が明らかになる。免疫調節に不可欠なのは、調節細胞、抗炎症性サイトカイン(例:IL-10やTGF-β)炎症性サイトカインのデコイ受容体(例:IL-1Ra)などの負のフィードバックシステムであり、炎症性細胞集団に拮抗し、免疫反応が過剰になるのを防いでいる[132]。

SARS-CoV,MERS-CoV,鳥インフルエンザ,エボラウイルスなどのいくつかのウイルスは,免疫系を過剰に刺激し,サイトカインストーム[135]を誘発することが知られており,サイトカインやケモカインのレベルの上昇は,疾患の重症度や臨床経過と関連している[25,114,136]。SARS-CoVとMERS-CoVはともに、感染初期に高いウイルス力価まで複製し[58,137,138,139,140]、これが感染細胞からの炎症性サイトカインやケモカインの産生を誘発し[139,141,142]、好中球やマクロファージなどの炎症性細胞の浸潤につながる[137,143]。同時に、SARS-CoVとMERS-CoVの両方は、抗ウイルスIFN応答とそれに続くIFN刺激遺伝子(ISG)の両方を覆すことができるいくつかのウイルスタンパク質をコードしている[144,145,146,147,148,149]。このIFN応答は、自然免疫系から適応免疫系への適切な進行を指揮し、ウイルスのクリアランスを成功させる役割を担っているため、これらの感染症に対する適切な免疫応答を開始するために極めて重要である[150,151]。これらのウイルスタンパク質によって引き起こされる初期のIFN阻害は、遅延IFN反応を生じさせ、その結果、制御不能な抗ウイルス免疫反応を生じさせることになる。実際、SARS-CoV感染症における過剰な炎症反応とそれに伴う肺の免疫病理および致死的な肺炎は、このIFN-I反応の遅れに起因するとされている[137]。逆に、同じマウスモデルのSARSでは、早期のIFN-I反応、さらにはその不在が軽度の臨床疾患をもたらした。

同様に、MERS-CoV感染症では、早期IFN-I応答は防御機能を果たしていたが、遅延型IFN-I応答ではウイルスの複製を効果的に抑制できず、炎症性免疫細胞の動員を招き、これが炎症性応答を増大させ、致命的な肺炎に至った[152]。興味深いことに、MERS-CoV感染症の重症化に寄与し、SARS-CoV感染症とは異なる特徴として、(1)より広範な宿主細胞に感染できること、(2)T細胞のアポトーシスを誘導することが挙げられる。樹状細胞やマクロファージなどの免疫細胞に生産的に感染することで、MERS-CoVが免疫系に認識されないだけでなく、これらの細胞がウイルスの貯蔵庫として機能し、MERS-CoVが他の器官系に拡散することを可能にした[105]。さらに、MERS-CoVがT細胞に感染すると、外因性および内因性アポトーシス経路を介してT細胞のアポトーシスが誘導されることが示され[107]、ウイルスに感染した細胞を排除することでT細胞反応が保護的役割を果たす中、ウイルスは免疫系のもう一つの重要な抗ウイルス機能を回避することができた[153,154,155]。MERS-CoVは、T細胞のアポトーシスを誘導することで、間接的に免疫反応の乱れを悪化させている。以上のことから、MERS-CoVは、必要とされる抗ウイルスIFN反応を阻害することができるにもかかわらず、明らかに追加の免疫回避戦略を有しており、SARSと比較してMERS患者で観察される重症度と高い死亡率を支えている。

COVID-19における免疫反応の異常は注目されているが、それは当然のことであり、COVID-19に伴う炎症反応の亢進が疾患の重症化や死亡率の上昇に関連しているからである[40,113,114,116]。COVID-19では、ウイルス量の減少に続いてサイトカインレベルの上昇と疾患の進行が見られ、COVID-19に対する免疫応答の調節不全が強調されている[158]。前任者と同様に、重症のSARS-CoV-2感染症ではIFN-Iシグナルが障害されており[29,159,160]、これはβ-コロナウイルスのグループに起因する免疫調節戦略である[159]。しかし、このウイルスの新規性を考慮すると、COVID-19の免疫調節異常の背後にある正確なメカニズムを示唆する経験的な証拠はまだあまり存在しない。提案されたメカニズムは主に、SARS-CoV-2,SARS-CoV、MERS-CoVの間の遺伝子の類似性に基づく推論からなされている[121]。潜伏期間中、SARS-CoV-2は宿主細胞内で複製を行い、IFN-I反応をほとんど起こさないことが示されている[161]。これは、ウイルスRNAを隠すために二重膜小胞でウイルスRNAを合成したり[162,163]、宿主のmRNAを模倣するためにウイルスRNAを5′キャッピングしたり[164,165,166]、免疫反応を誘発する宿主のパターン認識受容体(PRR)による検出を回避するなど、CoVと同様の戦略によって達成される可能性がある。MERS-CoV感染症では、T細胞のアポトーシスを誘導するメカニズムが明らかになっているが、SARS-CoV-2のリンパ球減少のメカニズムに関する研究は乏しい。リンパ球減少はSARS-CoV-2感染症の特徴であり、T細胞の枯渇が顕著で、重度のCOVID-19と関連している[167]。しかし、最近のプレプリントのみが、このT細胞リンパ球減少の背後にある可能性のあるメカニズムを示唆する証拠を提供している[168]。この研究では、患者コホートにおいて、アポトーシスを媒介しうるTNF-αレベルの上昇が報告され、主要なT細胞サブセットにおいてアポトーシス細胞の割合が有意に増加していることが観察された。したがって、MERS-CoV感染と同様に、T細胞のアポトーシス誘導が、SARS-CoV-2による免疫応答異常のメカニズムである可能性があり、そのメカニズムは、重症のCOVID-19症例でしばしば見られる血漿中のTNF-αレベルの上昇を介したものである。

サイトカインの異常放出を引き起こし、サイトカイン・ストームの原因となる可能性があるもう一つの経路は、抗体依存性増強(ADE)である。この現象は、ウイルス感染症では珍しくなく、これらのウイルスに結合できる抗体が、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)[169,170]、エボラ出血熱[171,172]、インフルエンザ[173]、フラビウイルス[174]などによって引き起こされる病気の発症や重症化を促進することが報告されている。最近では、COVID-19パンデミック前の血漿中に存在する病原性の低いhCoVに対する抗体が、SARS-CoV-2のタンパク質に結合できることが報告されており[175,176]、病原性の低い季節性のhCoVの抗体がADEを促進する可能性が示唆されている。デングウイルス感染症では、ADEによって感染細胞表面へのウイルス抗原の提示が増加し、その結果、IFN-γ、TNF-α、IL-1β、IL-2,IL-6,IL-8,IL-12などのサイトカインの放出が誘発されることが示されている[177,178]。しかし、ADEの発生は主に試験管内試験での実験に限られており、SARS-CoV-2もADEによってサイトカインやケモカインの放出を誘導するかどうかを示す証拠はほとんどないと考えられる。しかし、ADEは他の高病原性hCoV感染症でも報告されていることから[179,180,181,182,183]、ADEがADE伝染性細胞上での抗原提示を増加させるかどうか、もしそうなら、これもCOVID-19のサイトカインストームの原因となる異常なサイトカイン放出を引き起こすかどうか、特にCOVID-19のADEが季節性hCoVに対して産生される低親和性抗体によって媒介される可能性がある場合は、調査する価値があるかもしれない。興味深いことに、SARS-CoV-2は、SARS-CoVと同様にマクロファージや樹状細胞に感染する能力があり、これもサイトカインストームの一因となっている可能性がある。最近、Zhengら[184]は、SARS-CoV-2がヒト単球由来のマクロファージや単球由来の樹状細胞に感染することを報告した。確かに、これらの細胞内での複製が非効率的であったことから、感染は失敗に終わったが、IFN-α、IFN-β、TNF-α、IL-1β、IL-6,IL-10,およびケモカインであるCXCL10など、いくつかのサイトカインの産生が誘導されたという。さらに、重症のCOVID-19患者の肺には、炎症表現型のマクロファージが浸潤していることが報告されているので[185,186]、SARS-CoV-2が肺胞マクロファージに感染することは、免疫反応の乱れ、ひいては重症のCOVID-19に見られるサイトカイン・ストームの一因となることは当然である。

また、ノンコーディングRNAが炎症性疾患の進行に重要な役割を果たしていることが明らかになっており[187,188,189]、したがって、重症のCOVID-19のサイトカインストームにも関係している可能性がある。ノンコーディングRNAは様々な疾患や障害に関与しているが [190,191,192]、長鎖ノンコーディングRNA(lncRNA)-200ヌクレオチド以上のRNA転写産物-は、NLRP3インフラマソームやIL-6が関連する疾患 [193,194,195]やCOVID-19のサイトカイン・ストーム [196,197]に強く関与しているとされている。ある研究では、COVID-19サイトカイン・ストームで過剰発現したサイトカインの一部を標的としうるいくつかのlncRNAを同定した[198]。特に著者らは、DNA損傷によって活性化されるncRNAであるNORAD(non-coding RNA activated by DNA damage)が、サイトカインストームによく関連するサイトカインIL-6,IL-10,TNF-α、およびケモカインCXCL10-メディエーターを標的にできることを発見した。これらのサイトカインとの関連性から、NORADやその他のlncRNAの正確な役割については、COVID-19サイトカインストームのバイオマーカー、予後マーカー、さらには創薬標的としての可能性があるかどうか、試験管内試験および生体内試験での研究を通じて、さらなる分析が必要であると考えられる。別の研究では、SARS-CoV-2に感染したヒト肺上皮細胞株とCOVID-19患者の気管支肺胞洗浄液(BALF)のトランスクリプトームデータを解析して4つのlncRNAを同定し、これらのlncRNAが異なる発現をしており、サイトカインシグナルに関与する遺伝子と強い相関があることを明らかにした[199]。これらのサイトカインシグナリング遺伝子は、サイトカインストームにも関連している。2つのlncRNA(wound and keratinocyte migration associated lncRNA 2 (WAKMAR2)とeosinophil granule ontogeny transcript (EGOT))の発現増加は、感染細胞におけるSARS-CoV-2の複製を促進する可能性が示唆されたが、他の2つのlncRNA(EPB41L4A-AS1とENSG00000271646)が抗ウイルス反応やサイトカインシグナルにどのような役割を果たしているのかは不明である。興味深いことに、著者らは、SARS、MERS、COVID-19の免疫反応の異常は、それぞれ異なる分子メカニズムによって媒介されていることも明らかにしており、このことは、それぞれの疾患の治療法にも影響を与える可能性がある。ほとんどの研究では、特定のサイトカインやその他の炎症メディエーターの役割に焦点が当てられているが、免疫応答の異常に関与する遺伝子の制御についてはあまり注目されていない。しかし、これらの研究から、サイトカインストームは、タンパク質レベルの炎症メディエーターだけでなく、免疫応答遺伝子のエピジェネティックな制御や転写後の制御に関わる成分までも包含していることが明らかになっている。

重症のCOVID-19における免疫応答の異常を理解し、それを緩和することの重要性は、免疫応答の異常がもたらす結果に裏付けられている。COVID-19で見られる免疫反応の異常による高炎症とサイトカインストームは、ALI、ARDS、呼吸不全、多臓器不全に至る全身への拡散など、様々な結果をもたらすことが研究で報告されている[23,129,200,201]。

6. 高病原性hCoV感染症の治療法

6.1. SARS-CoVとMERS-CoV:歴史的展望

最初の高病原性hCoV感染症であるSARSの発生から約20年が経過したが、未だにhCoV感染症の治療薬は認可されておらず、市販されていない。いくつかの治療法が研究されてきたが、大規模で広く承認された治療法に進展させるのに十分な成功と効果が証明されたものはない。SARS-CoV感染症では、リバビリン、ロピナビルとリトナビルの併用、IFN-αとIFN-βのタイプI、回復期血漿やIVIG(静脈内免疫グロブリン)コルチコステロイドなどの治療が試みられたが、これらはほとんど効果がなく、場合によっては有害であることさえ証明されている[202,203]。MERS-CoV感染症の治療には、いくつかの抗ウイルス剤、IFN、融合阻害剤、シクロフィリン阻害剤、モノクローナル抗体(mAbs)など、さまざまなアプローチが試みられてきたが、一貫して制御された方法でMERSの治療に大きな効果を示すことはできなかった[203,204]。その結果、支持療法がほとんどの病原性hCoV感染症の主要な治療法となり、十分な休息、適切な水分補給、鎮痛剤の使用により、臓器の支持と合併症の管理を行うことになっている[205]。いくつかのSARS-CoVとMERS-CoVのワクチンも研究されており、そのうちのいくつかはワクチンによる感染後の課題に対する保護を与えることが期待されている[206,207,208,209,210,211]。ワクチンは、有効な治療法がない場合に必要不可欠な保護を提供するが、ワクチンによって誘発される免疫と有効な抗ウイルス剤の組み合わせは、さらに効果的であることが証明されるはずである。

6.2. SARS-CoV-2

認可された市販の抗コロナウイルス剤がないことから、COVID-19治療薬の研究が進められており、COVID-19に対していくつかの治療法が提案されている[45]。しかし、いくつかの候補は、広域抗ウイルス剤、融合ペプチド阻害剤、回復期血漿またはIVIG、コルチコステロイドなど、SARSやMERSの治療に使用されたものとアプローチが似ている[212]。これらの治療法の中には、COVID-19が驚くほど急速に広がったことから、非常に有用であることが証明されており、いくつかの新しい化合物も、SARSやMERSの発生時と比較して、その治療の可能性が検討されている。しかし、全体的なアプローチはやや停滞しているように見える。SARSやMERSの治療法は、当初は期待できるものであったかもしれないが、臨床試験に進むことなく、また合格することもなく、あるいは非薬理学的な方法でウイルスのヒトからヒトへの感染が阻害され、結果的にアウトブレイクは終了した。このように、過去のhCoVのパンデミックから多くを学ぶことができず、COVID-19のパンデミックには十分な備えができなかったようである。これまでの治療アプローチは有望であり、一定の価値があったが、同様の、あるいは同様に効果のない結果を得ないために、異なるアプローチやターゲットを検討する必要がある。

6.3. その他の有望な治療法

6.3.1. T細胞ベースのワクチン。細胞介在性免疫の重要性

多くのワクチンは、Bリンパ球を刺激し、Th2細胞の助けを借りて、侵入してきた病原体に対する効果的で特異的な抗体を産生する。さらに、抗体は免疫や感染症対策において特に重要な役割を果たしているが、すべての種類の感染症に対して最も効果的な反応であるとは限らない[213]。特にウイルス感染症では、細胞介在性免疫(CMI)が免疫とウイルス除去の成功に不可欠である。抗ウイルスIFNとTh1サイトカインは、相乗的にマクロファージの活動を促進し、CTLの活性化と増殖を刺激して、ウイルスの病原体を特異的かつ効果的に除去する[26]。このように、CTLの活性化と増殖を通じてCD4およびCD8 CMIを介した強力な抗ウイルス反応を誘発するT細胞ベースのワクチンは、COVID-19のワクチンおよび/または医薬品の開発の最前線に置かれるべきである。

CoVのスパイク(S)タンパク質は、タンパク質サブユニットワクチンを開発するための一般的なターゲットとなっており、通常、CTLが関与するCMI反応をほとんど、あるいは全く起こさずに、強固な抗体産生を誘発する[214,215,216,217,218,219]。実際、このようなワクチンは、抗体を介した保護的な免疫反応を誘発するのに有効であり、抗体はウイルス感染症において重要な役割を果たしている[220,221,222]。しかし、CMIはウイルス感染を根絶する能力に優れており、ADEに見られるようなウイルスの宿主細胞への侵入を促進してウイルス感染を拡大させることは知られていない[180,223,224]。実際、T細胞ワクチンは、Th1ベースのサイトカイン(IL-2,IL-12,IFN-γ、TNF-α)の産生に有利なように免疫反応を偏らせることで、抗体だけの場合よりも効果的な抗ウイルス反応を起こし、CTLの活性化と増殖を促進する[225,226,227]。ウイルス感染症、特にCTLに対するCMI反応の重要性は、SARS-CoV感染症を含むウイルス感染症に関するいくつかの研究で例示されている[228,229,230,231,232]。

現在までに、いくつかのSARS-CoV-2ワクチンがCMI反応を誘導することが示されている。イノビオ社が開発した SARS-CoV-2 DNA ワクチン(INO-4800)は、さまざまな動物モデルにおいて中和抗体と Th1 スキューイング反応の両方を誘発した [225,233]。また、この2回投与のワクチンは、2つの第1相臨床試験で94%の参加者に体液性とT細胞の両方の反応を示し、グレード1以下の副作用しか見られなかった[234]。同様に、Pfizer-BioNTechのCOVID-19ワクチンであるBNT162b1とBNT162b2は、ほとんどの参加者において抗体反応とTh1サイトカインの産生を誘導することができた[226,235,236]。Gam-COVID-Vac(Sputnik V COVID-19)ワクチンは、SARS-CoV-2スパイク糖タンパク質をコードする組換えアデノウイルス26型ベクター(rAd26)によるプライミングショットと、その後の組換えアデノウイルス5型ベクター(rAd5)によるブースターショットで構成されており、CTLの増殖とIFN-γの産生で明らかなCMI反応を誘発した[237,238]。興味深いことに、Pfizer-BioNTech(BNT162b2)またはModerna(mRNA-1273)のmRNAワクチンを接種した参加者は、病原性の低いHCV-NL63のSタンパク質のペプチドで刺激したところ、Th1細胞反応(CD4+ IFN-γ+ TNF-α+)が3倍に増加したことも示された[227]。このことから、T細胞ベースのワクチン、あるいは少なくともBNT162b2やmRNA-1273に類似したワクチンは、何らかの形で交差反応性をもたらし、関連する病原体から保護する可能性があると考えられる。さらに、ある研究では、SARS-CoVに対するT細胞記憶が、最初の感染から11年後まで持続することが報告されており、CMI反応を誘導するためにT細胞ベースのワクチンを使用することの価値がさらに裏付けられている[239]。明らかに、CMIはウイルス感染に対する適応免疫反応の重要な構成要素であり、ウイルス除去の成功と免疫学的記憶の長期持続を保証する。したがって、抗体を介した防御のみに頼るのではなく、適応免疫系を最大限に活用できるワクチンの開発に向けて、さらなる研究を行うことが最も重要である。

SARS-CoV-2の異なる変異株が出現して以来、現在市販されているワクチンの能力に大きな注目が集まっているが、その中でもModernaとPfizerのワクチンが最も注目されている[240]。異なるワクチンを用いて行われた最近の研究では、ワクチンによって誘導された抗体がいくつかの変異株を中和する能力が中程度に低下したことが報告されているが、得られた抗体は依然として変異株を中和する能力があり、保護の度合いを保ってた [241,242,243,244,245]。また、いくつかの研究では、過去にSARS-CoV-2に感染したことのある人(セロポジティブ)がワクチンを1回でも接種した場合、その抗体レベルは、過去に感染したことのない人(セロネガティブ)がワクチンを2回接種した場合と同等かそれ以上であったと報告している[246,247,248,249,250]。これらの研究では、ワクチンの2回目の投与によって、血清反応陽性者の抗体価が有意に増加しないことも示された。しかし、もしワクチンを1回接種することで既感染者の抗体価が2回接種した未感染者と同等のレベルまで上昇した場合、それでも十分な防御効果が得られるのかという疑問も生じる。

また、最近のいくつかの研究では、抗体が抗ウイルス免疫に関与する唯一の要素ではないにもかかわらず、ワクチンに対する抗体反応のみをワクチンの有効性の指標としているように見えることも気になる[240,241,242,243,244,247,251,252,253,254,255,256,257,258]。抗体は確かに、ワクチンの効果を判定するためのシンプルで迅速、かつ信頼性の高い方法であるが、最近の他のいくつかの研究では、特にSARS-CoV-2の変異株の出現に伴い、ワクチンによって誘発されるCMIの重要性が明確に強調されている。最近、変異株は抗体媒介性(体液性)免疫からある程度逃れることができるが、ワクチンによって誘導されるT細胞(細胞性)免疫は変異株の変異にほとんど影響されないことが明らかになった[259,260,261,262,263,264]。これらの研究から得られたデータは、T細胞免疫が体液性免疫よりも効果的に変異株のSタンパク質の変異を許容しているように見えることを示している。このことは、SARS-CoV-2ワクチンに対する免疫反応のいくつかの側面を、体液性および細胞性の両方で測定することの重要性を裏付けている。SARS-CoV-2ワクチンによって誘発される反応を、ワクチンによって誘発される抗体価という免疫系の一面だけに限定すると、ワクチンの有効性が不正確に表現され、実際には測定された反応だけが有効性を失っているにもかかわらず、ワクチンが無効であるかのような誤解を招く恐れがある。体液性免疫と細胞性免疫の両方に及ぼすすべての変異の影響を調べることは、防御のために単一の側面に依存するのではなく、免疫系の全機能を効果的に利用するワクチンの開発に大きく貢献するであろう。さらに、細胞性免疫が最近の変異や今後出現する可能性のある変異の影響をほとんど受けないとすれば、このようなデータは、新しい変異が出現したときの一般市民の不安や懸念、さらにはワクチンを躊躇する気持ちを払拭するのに非常に有益である。

6.3.2. ラパマイシン:ワクチン反応の改善とサイトカインストームの調節

CMIはウイルス感染症の防御に不可欠な要素であるが、抗体介在性免疫も決して軽視できない。結局のところ、中和抗体はウイルスの宿主細胞への侵入を阻止する[265,266]のに対し、CMIはすでにウイルスに感染している宿主細胞を死滅させる機能を持っている[267,268]。レプチンは、肥満者や高齢者がワクチン接種に反応する保護抗体の産生を低下させる可能性のあるメカニズムとして報告されている[269,270]。最近、Frascaら[271]は、肥満者や高齢者に見られるようなレプチンレベルの上昇が、抗体クラススイッチの切り替え、体細胞超変異、IgG産生に必要な酵素である活性化誘導シチジンデアミナーゼ(AID)とその転写調節因子であるE47の両方の発現低下を引き起こすことを示した。さらに、若年痩せ型の人のBリンパ球をレプチンで処理すると、インフルエンザワクチン特異的IgGの産生も、若年肥満型の人や高齢者と同程度のレベルまで低下した。しかし、レプチンによって機能が低下したBリンパ球は、ラパマイシン(RAPA)処理によって救済された。レプチンによって機能低下したBリンパ球をRAPAで処理すると、AIDのmRNAの発現が有意に増加し、インフルエンザワクチン特異的IgGの産生が増加した。したがって、現在のCOVID-19パンデミックでは、肥満者や高齢者が脆弱な集団の一つであり、ワクチンに対する抗体反応が低下する可能性が高いことから[272,273,274,275]、RAPA処理は、COVID-19ワクチンに対するこれらの人々の抗体反応を高めるために使用できる可能性があると考えられる。

さらに、RAPA(臨床的にはシロリムスまたはラパミューンとして知られている)は、哺乳類ラパマイシン標的(mTOR)を阻害し、制御性T細胞(Tregs)を誘導し、Treg細胞の拡大を促進し、エフェクターT細胞の活性化を抑制することが示されている[276,277,278]。Tregsは、抗炎症性サイトカインであるIL-10やTGF-βの供給源となることから、Tregsの誘導・拡大は、免疫反応の制御において特に重要であると考えられている[279,280,281,282]。そうすることで、RAPAは、Tregが介在する抗炎症反応を改善し、先天性およびT細胞エフェクターが介在する炎症反応を弱めることで、サイトカインストームを調節し、サイトカインのバランスを再構築して、サイトカインストームによって引き起こされる免疫病理を軽減する可能性もある[283]。当然ながら、Treg細胞の活性化の程度を慎重に検討し、サイトカインストームによる損傷を軽減する程度の調節反応のみを引き起こすようにし、同時に、最終的にウイルスのクリアランスを妨げる可能性のある長期のIL-10反応の誘導を避けるように注意する必要がある。

6.3.3. ステープルペプチド

ウイルスは、宿主細胞のシグナル伝達経路に依存して複製・増殖するため [284,285,286]、ウイルスの複製サイクルを阻害して感染を阻止するためのユニークな標的がいくつかある。主流の抗ウイルス剤は、ウイルスの複製サイクルを駆動する重要なウイルスと宿主のタンパク質-タンパク質相互作用(PPI)を阻害する低分子薬剤/阻害剤(SMI)に依存している[287,288]。実際、SMIはサイズが小さいため、細胞膜を介した輸送が効率的に行われるが、SMIは標的に対する特異性や選択性に欠け、しばしば望ましくない副作用を引き起こす[289]。また、SMIは、深い溝や疎水性ポケットなど、PPIに関与していない標的タンパク質の領域に結合することが多く、目的とするウイルスと宿主のPPIを阻害する効果が低くなってしまう[290,291,292]。逆に、成長因子や人工抗体などの大規模なタンパク質ベースの治療薬は、標的タンパク質とより多くの強い相互作用を形成するため、より選択的で強力な治療法となる。これにより、副作用の可能性は減少するが、サイズが大きいため、細胞膜を通過することが著しく制限され、細胞内の標的に到達することができない[289]。Stapledペプチドは,SMIとより大きなタンパク質ベースの治療法の両方から得られる重複した利点を提供し,すでに様々なヒトの疾患に応用されている[293,294,295,296,297]。

ステイプルペプチドは、いくつかの方法で使用することができるが[298]、主に内因性リガンドと相補的に設計され、標的に結合し、特定の宿主反応を阻害することができる[299]。標的となる宿主細胞のタンパク質に結合することで、ステープルペプチドは、抗ウイルス細胞経路を活性化したり、ウイルス感染に不可欠なウイルスと宿主のPPIを阻害したりするために使用できる可能性がある。また、ステープルペプチドは、ウイルスタンパク質の「デコイ」としても機能する。ウイルスタンパク質が他のウイルスや宿主細胞のタンパク質のデコイと結合しても、ウイルスの複製を促進することはない。ウイルス感染症におけるステープルペプチドの応用は,主にHIV-1 [296,300],呼吸器系シンシチアルウイルス(RSV) [301],B型およびC型肝炎ウイルス(HBV,HCV) [302,303],エボラウイルスおよびマールブルグウイルス [304]に限られている.本稿執筆時点では、SARS-CoV-2のACE2受容体への結合を抑制するステープルペプチドの可能性を検討した論文は2つしかない[305,306]。尤も、これらのステープルペプチドの1つは、SARS-CoV-2に対して抗ウイルス活性を持たないことが報告されており、標的となるSARS-CoV-2のSタンパク質RBDへの結合を改善し、ウイルスの侵入を阻止するための追加の方策が提案されている[307]。実際、ステープルペプチドは決して万能薬ではない。効く薬があれば効かない薬があるのと同じように、ステープルペプチドの中にも効果があるもの、あるいはわずかに効果があるだけのものがあるであろうし[295,308]、逆に全く効果がないものもあるかもしれない[307]。それにもかかわらず,ステープルペプチドにはいくつかの利点がある。定義されたモチーフやドメインに対して設計されているため、標的に対してより高い特異性を示すことができ、治療が困難で「治療不可能」と考えられている疾患を標的とすることができ、膜伝染性、効力、半減期を高めるために再利用することができ、市場での販売期間が短いのである[289,298,308,309,310]。これらの特性に加えて、合成や改変の柔軟性があることから、抗ウイルス剤として非常に価値があると考えられる[299,311]。さらに、SMIと同様に、既存のペプチドの再利用もまだ可能性がある[301]。

7.結論

SARS-CoV-2の発生に対して、世界は十分な準備ができていなかった。最初に高病原性hCoVが発生してから18年が経過したが、認可された市販のワクチンや抗コロナウイルス治療法は実現しておらず、世界はウイルスによる被害を軽減するために非薬理学的介入に頼らざるを得なくなっている。しかし、COVID-19のパンデミックが始まってからの短い期間に、膨大な量の研究と進歩が達成された。COVID-19と過去に発生したSARSやMERSとの間には、多くの共通点が見られる一方で、興味深い相違点も明らかになっている。一つの明確な教訓は、過去の大パンデミックに対する従来の治療法の多くがほとんど成功しなかったことであり、COVID-19の治療においてもほぼ同様の結果が得られると思われる。もう一つの教訓は、病気の重症化の要因であるサイトカイン・ストームは、免疫反応を再調整して恒常性を取り戻すために、単に単一のサイトカインを枯渇させたり、組換えサイトカインを投与したりするよりもはるかに複雑であるということである。従来とは異なる治療法にも注目すべきであり、COVID-19の治療法を発展させるだけでなく、他の感染症にも応用できるかもしれない。高病原性hCoVが20年近くの間に3回発生し、それぞれ死亡率や感染率が前回よりも高くなっている。だからこそ、現在の高病原性hCoVを包括的に研究することは、次に起こりうる高病原性hCoVの発生に備えるためにも、非常に重要なことだ。

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