HSP70の抗アルツハイマー病作用と30の活性方法 

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Hsp70とアルツハイマー病

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HSP70の抗アルツハイマー病作用 30の活性方法

神経変性疾患の治療標的HSP90 16のHSP90阻害剤

ミトコンドリア熱ショックタンパク質 HSP60

低分子量HSP(スモールヒートショックプロテイン)

概要

HSP70は、ストレスから細胞を保護するために、さまざまなストレスに反応してタンパク質の凝集を防いだり折りたたみ機能を改善するタンパク質。

HSP70ファミリーは、主にタンパク質が生体膜を透過する際に穴を通りやすくするためにアンフォールディング(折りたたみの解除)に関与する。

HSP70シャペロンは、核、細胞質、ミトコンドリア、小胞体を含むほとんどの細胞コンパートメントに見られる。

The Hsp70/Hsp90 Chaperone Machinery in Neurodegenerative Diseases. - PubMed - NCBI
Front Neurosci. 2017 May 16;11:254. doi: 10.3389/fnins.2017.00254. eCollection 2017. Review
さまざまなストレスによって増加するHSP70

Hsp70ファミリーメンバーは熱以外にも、虚血、重金属、栄養欠乏、水分不足、紫外線、感染、炎症、有機物や酸化剤など毒素への曝露等多くのストレス要因で増加する。

特にヒ素、カドミウム、銅、水銀などの重金属によって非常に強くアップレギュレーションを示す。

The human HSP70 family of chaperones: where do we stand?
The 70-kDa heat shock protein (HSP70) family of molecular chaperones represents one of the most ubiquitous classes of chaperones and is highly conserved in all ...
HSP70ファミリーのアイソフォーム

Hsp70ファミリーは17個の遺伝子によってコードされており、ストレスによって引き起こされる誘導型と、ストレスがなくても存在する常時型が存在する。

・HSC70(HSP73/HSPA8)安静時にも発現

・HSP72(HSPA1A/HSPA1B)熱や酸化ストレスなどにより発現する誘導型

HSP70-2 脳と精巣で高度に存在し、腫瘍において過剰発現が認められる。

HSP70-5 神経変性疾患において関連性がある可能性。

mtHsp70(GRP75) ミトコンドリアHSP

HSP40 HSP70のコシャペロン(補助因子)として働く。

アンフォールディングシャペロン

HSP70はタンパク質の折りたたみと折りたたみの解除の両方を行うが、本質的にはタンパク質のアンフォールディングマシンとして機能する。

Hsc70は、ATPに依存したメカニズムによって(HSP90とは異なる)HSPと相互作用する(クライアント)タンパク質の折りたたみをサポートし、フォールディングされていないタンパク質の凝集を防ぐ。

The HSP70 family and cancer
The HSP70 family of heat shock proteins consists of molecular chaperones of approximately 70kDa in size that serve critical roles in protein homeostasis. These ...

Hsp70は補助因子であるコシャペロンHsp40と結合し、さまざまな細胞区画でHsp90と協同で作用する。

Cytosolic Hsp70 and Hsp40 chaperones enable the biogenesis of mitochondrial β-barrel proteins. - PubMed - NCBI
J Cell Biol. 2018 Sep 3;217(9):3091-3108. doi: 10.1083/jcb.201712029. Epub 2018 Jun 21. Research Support, Non-U.S. Gov't

Hsc70

Hsc70とHsp70

ヒトHsc70とヒトHsp70には、85%の相同性がある。

Hsp70とHsc70は同じ細胞の役割を担っていると長い間想定してきたが、現在ではこの仮定は不完全であることが判明している。

Hsc70は、標準的な熱ショックタンパク質とは異なり、熱ストレスのない通常の条件下でも発現しシャペロンとしての機能を実行する。

Hscは、タンパク質のユビキチン化や分解などの通常の細胞プロセスに関連する機能を実行する。

Biochemical and Proteomic Analysis of Ubiquitination of Hsc70 and Hsp70 by the E3 Ligase CHIP. - PubMed - NCBI
PLoS One. 2015 May 26;10(5):e0128240. doi: 10.1371/journal.pone.0128240. eCollection 2015. Research Support, N.I.H., Extramural

 

HSP70と疾患

アポトーシスへの抵抗性

アポトーシスを誘導する薬剤に対して、Hsp70レベルのダウンレギュレーションは感受性を高め、反対にHsp70の過剰発現はアポトーシス誘導剤に対する抵抗性を決定することができる。

Downregulation of Hsp70 inhibits apoptosis induced by sialic acid-binding lectin (leczyme). - PubMed - NCBI
Oncol Rep. 2014 Jan;31(1):13-8. doi: 10.3892/or.2013.2814. Epub 2013 Oct 24. Research Support, Non-U.S. Gov't
Silencing of Hsp70 intensifies 6-OHDA-induced apoptosis and Hsp90 upregulation in PC12 cells. - PubMed - NCBI
J Mol Neurosci. 2015 Jan;55(1):174-183. doi: 10.1007/s12031-014-0298-3. Epub 2014 Apr 13. Research Support, Non-U.S. Gov't
腫瘍の促進

Hsp70レベルはさまざまな種類の腫瘍で増加し、乳がんおよび子宮内膜がんの予後不良と関連している。Hsp70は乳癌の細胞増殖と化学療法(抗がん剤)に対する耐性を増加させる。

Prognostic implication of HSPA (HSP70) in breast cancer patients treated with neoadjuvant anthracycline-based chemotherapy. - PubMed - NCBI
Cell Stress Chaperones. 2014 Jul;19(4):493-505. doi: 10.1007/s12192-013-0475-2. Epub 2013 Dec 5. Research Support, Non-U.S. Gov't
Heat shock protein 70-2 (HSP70-2) overexpression in breast cancer. - PubMed - NCBI
J Exp Clin Cancer Res. 2016 Sep 22;35(1):150.
The HSP70 family and cancer. - PubMed - NCBI
Carcinogenesis. 2013 Jun;34(6):1181-8. doi: 10.1093/carcin/bgt111. Epub 2013 Apr 4. Research Support, N.I.H., Extramural; Review
自然免疫応答の活性

Hsp70は、自然免疫と適応免疫の両方を刺激することにより、免疫応答の活性化を引き起こすことができる。

Hsp70は、エキソソーム経路を含む異常なタンパク質分泌経路を介して、さまざまなタイプの細胞から積極的に分泌される。

Alternative mechanism by which IFN-gamma enhances tumor recognition: active release of heat shock protein 72. - PubMed - NCBI
J Immunol. 2005 Sep 1;175(5):2900-12. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
Heat shock protein 70 surface-positive tumor exosomes stimulate migratory and cytolytic activity of natural killer cells. - PubMed - NCBI
Cancer Res. 2005 Jun 15;65(12):5238-47. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
糖尿病・インスリン抵抗性

HSP70は加齢に伴うサルのインスリン変化と関連しており、高いHSP70は健康な高齢者のインスリン抵抗性に対して保護効果をもつ。

Muscle heat shock protein 70 predicts insulin resistance with aging. - PubMed - NCBI
J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015 Feb;70(2):155-62. doi: 10.1093/gerona/glu015. Epub 2014 Feb 14. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non...
Decreased expression of heat shock protein 72 in skeletal muscle of patients with type 2 diabetes correlates with insulin resistance. - PubMed - NCBI
Diabetes. 2002 Apr;51(4):1102-9. Research Support, Non-U.S. Gov't
Intramuscular heat shock protein 72 and heme oxygenase-1 mRNA are reduced in patients with type 2 diabetes: evidence that insulin resistance is ass... - PubMed - NCBI
Diabetes. 2003 Sep;52(9):2338-45. Research Support, Non-U.S. Gov't
Chaperoning to the metabolic party: The emerging therapeutic role of heat-shock proteins in obesity and type 2 diabetes
From their initial, accidental discovery 50 years ago, the highly conserved Heat Shock Proteins (HSPs) continue to exhibit fundamental roles in the protection o...

HSP72は、肥満によるインスリン抵抗性を防ぐ

HSP72 protects against obesity-induced insulin resistance. - PubMed - NCBI
Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Feb 5;105(5):1739-44. doi: 10.1073/pnas.0705799105. Epub 2008 Jan 25. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, No...
抗酸化活性
Heat shock protein 70 regulates cellular redox status by modulating glutathione-related enzyme activities. - PubMed - NCBI
Cell Stress Chaperones. 2007 Autumn;12(3):245-54. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

アルツハイマー病

小胞体・HSP70-5

パーキンソン病、アルツハイマー病、などの神経変性障害では小胞体に常駐するHsp70-5レベルが変化していることが多くの証拠によって示されている。

これらの障害は小胞体ストレスによるUPRの活性化が関連していると考えられている。

Induction of the unfolded protein response and cell death pathway in Alzheimer's disease, but not in aged Tg2576 mice. - PubMed - NCBI
Exp Mol Med. 2010 May 31;42(5):386-94. Research Support, Non-U.S. Gov't
Induction of endoplasmic reticulum stress genes, BiP and chop, in genetic and environmental models of retinal degeneration. - PubMed - NCBI
Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012 Nov 9;53(12):7590-9. doi: 10.1167/iovs.12-10221. Comparative Study; Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-...
HSP70-5の機能喪失

HSP70-5の機能喪失が、パーキンソン病、アルツハイマー病、および加齢黄斑変性を含む多くの加齢性神経変性障害の素因となる可能性があるかどうか提起されている。

The effect of aging on the chaperone concentrations in the hepatic, endoplasmic reticulum of male rats: the possible role of protein misfolding due... - PubMed - NCBI
J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006 May;61(5):435-43. Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S.
Decreased enzyme activities of chaperones PDI and BiP in aged mouse livers. - PubMed - NCBI
Biochem Biophys Res Commun. 2008 Jan 11;365(2):355-61. Epub 2007 Nov 9. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
アミロイドβ・オリゴマーの阻害

マウスのHSP70の過剰発現は、アミロイドβオリゴマーの阻害とアミロイドβの食作用により細胞保護効果を発揮する。

Suppression of Alzheimer's disease-related phenotypes by expression of heat shock protein 70 in mice. - PubMed - NCBI
J Neurosci. 2011 Apr 6;31(14):5225-34. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5478-10.2011. Research Support, Non-U.S. Gov't
アミロイドオリゴマー凝集阻害

自然に折りたたまれたアミロイドオリゴマーは、シャペロンタンパク質HSP70によって凝集を阻害するように進化上できているようである。

しかし、ヒトの長寿命化などいくつかの条件によって生じたアミロイドオリゴマーの多種多様性によって、そのタンパク質凝集を抑制するための生体システムから逸脱してしまっているのかもしれない。

Amyloid Oligomer Conformation in a Group of Natively Folded Proteins
Recent in vitro and in vivo studies suggest that destabilized proteins with defective folding induce aggregation and toxicity in protein-misfolding diseases. On...
プロテアソームを介したアミロイドとタウの分解

Hsp70はプロテアソーム系を介してタウおよびアミロイドβオリゴマーを分解する可能性がある。

Molecular chaperone dysfunction in neurodegenerative diseases and effects of curcumin. - PubMed - NCBI
Biomed Res Int. 2014;2014:495091. doi: 10.1155/2014/495091. Epub 2014 Oct 19. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S.; R...

HSPがアミロイドβ凝集を阻害するメカニズムは2つ提案されている。

1.シャペロンはミスフォールディングされたアミロイドをATPに依存しない方法で結合し、凝集を防ぐ。

2.シャペロンはATP依存的にアミロイドβと結合し、アミロイドβの立体構造を凝集しにくいいものに変化させる。

Heat shock proteins 70 and 90 inhibit early stages of amyloid beta-(1-42) aggregation in vitro. - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2006 Nov 3;281(44):33182-91. Epub 2006 Sep 14. Research Support, N.I.H., Extramural
タウの分解

Hsp70を含むシャペロンタンパク質は、異常タウに直接結合し、分解と脱リン酸化を促進することで濃度を低下させることができる。

図2

The Hsp70/Hsp90 Chaperone Machinery in Neurodegenerative Diseases. - PubMed - NCBI
Front Neurosci. 2017 May 16;11:254. doi: 10.3389/fnins.2017.00254. eCollection 2017. Review
IDE・TGF-β1活性によるアミロイドβクリアランス

HSP70はIDE発現、TGF-β1刺激を介してアミロイドβクリアランスを促進

抗アポトーシス

HSP70はApaf-1カスパーゼ依存性およびAIFカスパーゼ非依存性経路の両方を調節することでアポトーシスを減弱させ、神経細胞死を抑制することを示す。

ALS

二重盲検無作為化プラセボ対照試験ALS患者へのアリモクロモール(HSP誘導剤)投与

Phase II/III Randomized, Placebo-controlled Trial of Arimoclomol in SOD1 Positive Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis - Full Text View - ClinicalTrials.gov
Phase II/III Randomized, Placebo-controlled Trial of Arimoclomol in SOD1 Positive Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis - Full Text View.

アリモクロモール200mg tid 12ヶ月の投与は、安全性かつ忍容性が高い。プラセボ郡と統計的に有意な違いは示さなかったが、臨床的には意味のある差が見いだせた。

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はNEUROLOGY2017818120FF2.jpgです。

Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of arimoclomol in rapidly progressive SOD1 ALS
To examine the safety and tolerability as well as the preliminary efficacy of arimoclomol, a heat shock protein co-inducer that promotes nascent protein folding...

Hsc70とHsp72の異なるタウへの作用

HSP70タンパク質はタウ分解の加速と減速の両方を引き起こすとも考えられている。

Hsc70とHsp72には、相対的な発現レベル、タウの親和性、およびC末端相互作用ドメインによって駆動されるタウに対する反対の効果があることがわかった。

HSP72は熱ショック同族の70(HSC70)と比較してタウに対する親和性が高いことが示されている。ただし、脳組織ではHSC70がHSP72よりも豊富。

Hsc70およびHsp72のC末端のダイナミクスがタウの分解の加速または減速するために不可欠であることを示唆している。

アルツハイマー病ではHsp72レベルが誘導されないこともわかった。

Hsp72レベルは、疾患初期に上昇する可能性があるが、その後、慢性的なタンパク質毒性ストレスのために、時間とともに減衰してベースラインレベルに戻る。

したがって、HSC70の増加はタウのクリアランスが遅くなる可能性が高くなる。

Imbalance of Hsp70 family variants fosters tau accumulation. - PubMed - NCBI
FASEB J. 2013 Apr;27(4):1450-9. doi: 10.1096/fj.12-220889. Epub 2012 Dec 27. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

HSP70の治療戦略

HSP70を内因的に誘導
  • エストロゲンがストレス条件下でHSP70の発現を促進する可能性がある。
  • GGA(テプレノン)
  • クルクミン
  • セラストロール
HSP70を外因的に投与

Hsp70を鼻腔から投与

HSP70のATPアーゼ利用を阻害

メチレンブルーはATPアーゼの阻害剤

Heat Shock Protein 70 in Alzheimer's Disease
Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disease that caused dementia which has no effective treatment. Growing evidence has demonstrated t...
HSP70変異体を制御する

HSP72を増やしHSC70を阻害する。

※HSP70変異体はタウクリアランスを促進する一方、構造的に不安定なタウを温存し病原性を促進する。

HSP72の促進・HSP70の阻害

Hsp70ファミリー変異体の不均衡は、タウの蓄積を促進する。

タウの存在下ではHsp70ではなくHsp72が、タウのユビキチン化を促進する。

Hsp72発現を促進しHsc70を阻害することで、タウオパチー治療に寄与しうる。

Imbalance of Hsp70 family variants fosters tau accumulation. - PubMed - NCBI
FASEB J. 2013 Apr;27(4):1450-9. doi: 10.1096/fj.12-220889. Epub 2012 Dec 27. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

HSP70の阻害要因

肥満

肥満は加熱に対するHSP70の応答障害と関連する。

The effect of passive heating on heat shock protein 70 and interleukin-6: A possible treatment tool for metabolic diseases?
Increasing physical activity remains the most widely publicized way of improving health and wellbeing. However, in populations that benefit most from exercise (...
高脂肪食

高脂肪食による肥満はHSP発現を低下させる可能性があり、HSP発現を増加させることは、高脂肪食による肥満によって引き起こされる細胞損傷を緩和し、インスリン感受性を高目、炎症を軽減する可能性がある。

Dietary Nutrients and Bioactive Substances Modulate Heat Shock Protein (HSP) Expression: A Review
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低い有酸素運動能力
Deficiency in the Heat Stress Response Could Underlie Susceptibility to Metabolic Disease. - PubMed - NCBI
Diabetes. 2016 Nov;65(11):3341-3351. Epub 2016 Aug 23.
銅欠乏
Dietary copper deficiency reduces heat shock protein expression in cardiovascular tissues. - PubMed - NCBI
FASEB J. 1994 Jan;8(1):97-102. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S.; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
ケルセチン
Quercetin mitigates lead acetate-induced behavioral and histological alterations via suppression of oxidative stress, Hsp-70, Bak and upregulation ... - PubMed - NCBI
Food Chem Toxicol. 2014 Jun;68:297-306. doi: 10.1016/j.fct.2014.02.012. Epub 2014 Feb 14. Research Support, Non-U.S. Gov't

HSP70の活性

ライフスタイル

熱誘導によるHsp70シャペロン増加は、細胞内の亜鉛利用能と強く相関

Zinc supplementation boosts the stress response in the elderly: Hsp70 status is linked to zinc availability in peripheral lymphocytes. - PubMed - NCBI
Exp Gerontol. 2008 May;43(5):452-61. doi: 10.1016/j.exger.2008.01.002. Epub 2008 Jan 15. Research Support, Non-U.S. Gov't
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Conditions such as osteoarthritis, obesity, and spinal cord injury limit the ability of patients to exercise, preventing them from experiencing many well-docume...
サウナ

サウナなどの急性的な加熱を利用したHSP70の増加による健康享受は、運動を行わない個人の代替的ツールとなるかもしれない。

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Exerc Immunol Rev. 1999;5:57-77. Review
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Neuroscience. 2003;116(1):187-200. Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
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Mech Ageing Dev. 1998 Aug 1;104(1):59-73. Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S.; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
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J Biol Chem. 2012 Aug 17;287(34):29045-53. doi: 10.1074/jbc.M112.353714. Epub 2012 Jul 9. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov'...

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ニンニク(アリシン)
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Mol Med Rep. 2016 Oct;14(4):3086-92. doi: 10.3892/mmr.2016.5651. Epub 2016 Aug 19.
チアシード
Chia (Salvia hispanica L.) enhances HSP, PGC-1α expressions and improves glucose tolerance in diet-induced obese rats. - PubMed - NCBI
Nutrition. 2015 May;31(5):740-8. doi: 10.1016/j.nut.2014.11.009. Epub 2014 Dec 19. Research Support, Non-U.S. Gov't
ホエイプロテイン
Bioactivity of food peptides: biological response of rats to bovine milk whey peptides following acute exercise. - PubMed - NCBI
Food Nutr Res. 2017 Mar 7;61(1):1290740. doi: 10.1080/16546628.2017.1290740. eCollection 2017.
Functional effects of milk bioactive peptides on skeletal muscle of rats
Whey protein hydrolysate (WPH) intake has shown to enhance heat shock proteins (HSPs). The presence of bioactive peptides has been suggested to affect…
プロバイオティクス(ラクトバチルスGG)
Soluble factors from Lactobacillus GG activate MAPKs and induce cytoprotective heat shock proteins in intestinal epithelial cells. - PubMed - NCBI
Am J Physiol Cell Physiol. 2006 Apr;290(4):C1018-30. Epub 2005 Nov 23. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

ハーブ

クルクミン

クルクミンは、Fyn抑制によるHSP90阻害を介してその神経保護効果の一部を発揮している可能性がある。

Molecular chaperone dysfunction in neurodegenerative diseases and effects of curcumin. - PubMed - NCBI
Biomed Res Int. 2014;2014:495091. doi: 10.1155/2014/495091. Epub 2014 Oct 19. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S.; R...
Curcumin suppresses soluble tau dimers and corrects molecular chaperone, synaptic, and behavioral deficits in aged human tau transgenic mice. - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2013 Feb 8;288(6):4056-65. doi: 10.1074/jbc.M112.393751. Epub 2012 Dec 21. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't;...
ペオニフロリン(芍薬)

培養した哺乳動物細胞においてHsp70、Hsp40、Hsp27を誘導

Paeoniflorin, a novel heat shock protein-inducing compound. - PubMed - NCBI
Cell Stress Chaperones. 2004 Winter;9(4):378-89. Research Support, Non-U.S. Gov't
レスベラトロール

マウスへのレスベラトロール注入は、Hsp25およびHsp70を上昇させ、熱ショック因子1(HSF1)のアセチル化を減少させた。

Resveratrol upregulated heat shock proteins and extended the survival of G93A-SOD1 mice. - PubMed - NCBI
Brain Res. 2012 Nov 5;1483:112-7. doi: 10.1016/j.brainres.2012.09.022. Epub 2012 Sep 19. Research Support, Non-U.S. Gov't
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Biomed Pharmacother. 2016 Apr;79:44-51. doi: 10.1016/j.biopha.2016.02.002. Epub 2016 Feb 13.
ミリセチン

ATPase活性を最大で75%抑制

Chemical screens against a reconstituted multiprotein complex: myricetin blocks DnaJ regulation of DnaK through an allosteric mechanism. - PubMed - NCBI
Chem Biol. 2011 Feb 25;18(2):210-21. doi: 10.1016/j.chembiol.2010.12.010. Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S.

栄養化合物・ホルモン

グルタミン

グルタミン投与はHsp70発現の誘導に部分的に関与する。ラット

Glutamine-induced heat shock protein protects against renal ischaemia-reperfusion injury in rats. - PubMed - NCBI
Nephrology (Carlton). 2009 Sep;14(6):573-80. doi: 10.1111/j.1440-1797.2009.01108.x. Research Support, Non-U.S. Gov't

敗血症および肺損傷に対するグルタミンの保護は、熱ショックタンパク質70の発現に依存する。

Glutamine's protection against sepsis and lung injury is dependent on heat shock protein 70 expression. - PubMed - NCBI
Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007 May;292(5):R1839-45. Epub 2007 Jan 18. Research Support, N.I.H., Extramural

グルタミンの保護作用は用量依存的

Pre-treatment with glutamine attenuates lung injury in rats subjected to intestinal ischaemia-reperfusion. - PubMed - NCBI
Injury. 2011 Jan;42(1):72-7. doi: 10.1016/j.injury.2009.09.027. Epub 2009 Oct 17.
L-スレオニン
L-Threonine induces heat shock protein expression and decreases apoptosis in heat-stressed intestinal epithelial cells. - PubMed - NCBI
Nutrition. 2013 Nov-Dec;29(11-12):1404-11. doi: 10.1016/j.nut.2013.05.017. Research Support, N.I.H., Extramural
亜鉛
Zinc supplementation boosts the stress response in the elderly: Hsp70 status is linked to zinc availability in peripheral lymphocytes. - PubMed - NCBI
Exp Gerontol. 2008 May;43(5):452-61. doi: 10.1016/j.exger.2008.01.002. Epub 2008 Jan 15. Research Support, Non-U.S. Gov't
エストロゲン
Estrogen protects cardiac myogenic (H9c2) rat cells against lethal heat shock-induced cell injury: modulation of estrogen receptor alpha, glucocort... - PubMed - NCBI
J Cardiovasc Pharmacol. 2005 Mar;45(3):217-24.

薬剤

テプレノン(セルベックス)GGA
ゲラニルゲラニルアセトン/geranylgeranylacetone (GGA)
Geranylgeranylacetone, a noninvasive heat shock protein inducer, induces protein kinase C and leads to neuroprotection against cerebral infarction in rats
Previous studies demonstrated the cytoprotective effect of geranylgeranylacetone (GGA), a heat shock protein (HSP) inducer, against ischemic insult. P…

GGAは、哺乳動物Hsp70-1の発現を誘導する

Geranylgeranylacetone induces heat shock proteins in cultured guinea pig gastric mucosal cells and rat gastric mucosa. - PubMed - NCBI
Gastroenterology. 1996 Aug;111(2):345-57. Research Support, Non-U.S. Gov't

GGAの経口投与はAPP23マウスのHSP70レベルを有意に増加させ、アミロイドβ、アミロイドβプラーク沈着、シナプス喪失のレベルの低下させ認知機能の改善を示した。

Suppression of Alzheimer's disease-related phenotypes by geranylgeranylacetone in mice. - PubMed - NCBI
PLoS One. 2013 Oct 1;8(10):e76306. doi: 10.1371/journal.pone.0076306. eCollection 2013. Research Support, Non-U.S. Gov't

経口投与されたGGAのすべての用量(200、400、800 mg / kg /日)は、APPマウスモデルの認知障害を有意に改善しアミロイドβレベルの低下を示した。

また、GGA治療は、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1(LRP-1)のレベルを増加させ、炎症性サイトカイン(腫瘍壊死因子-α、IL-1β、シクロオキシゲナーゼ-2)レベルを有意に減少させた。

HSP70阻害剤であるケルセチン投与は、ERK/p38 MAPKのリン酸化が促進され大幅に低下した。(24時間の促進と、48~96時間のの抑制の二相性を示す)

Suppression of Alzheimer's disease-related phenotypes by the heat shock protein 70 inducer, geranylgeranylacetone, in APP/PS1 transgenic mice via t... - PubMed - NCBI
Exp Ther Med. 2017 Dec;14(6):5267-5274. doi: 10.3892/etm.2017.5253. Epub 2017 Oct 3.

GGAはHSC70のC末端に優先的に結合しHSF-1を解離させる。放出されたHSF-1はリン酸化および活性化され、熱誘導性HSP70遺伝子の熱ショックエレメント(HSE)と結合することが可能となりHSP70発現の誘導をもたらす。

Geranylgeranylacetone selectively binds to the HSP70 of Helicobacter pylori and alters its coccoid morphology
Geranylgeranylacetone (GGA) is used to treat patients suffering from peptic ulcers and gastritis. We examined the effect of GGA on Helicobacter pylori, which is...

GGAはHsp90発現を誘導しeNOSを活性化させた。ラットの脳虚血および再灌流による神経機能異常、脳浮腫、炎症、酸化的損傷、認識機能障害は、用量依存的にGGAにより有意に逆転した。

Geranylgeranylacetone, Heat Shock Protein 90/AMP-Activated Protein Kinase/Endothelial Nitric Oxide Synthase/Nitric Oxide Pathway, and Endothelial Function in Humans | Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology
Objective—Geranylgeranylacetone (GGA) induces expression of heat shock protein 90 (Hsp90), an adaptor molecule for assembly of endothelial nitric oxide sy...
メチレンブルー

メチレンブルー、およびアズールCは、Hsp70のATPアーゼ機能の阻害を介して総タウおよびリン酸化タウのレベルを低下させることができる。

Methylthioninium chloride (methylene blue) induces autophagy and attenuates tauopathy in vitro and in vivo. - PubMed - NCBI
Autophagy. 2012 Apr;8(4):609-22. doi: 10.4161/auto.19048. Epub 2012 Apr 1. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
Hsp70 ATPase Modulators as Therapeutics for Alzheimer's and other Neurodegenerative Diseases. - PubMed - NCBI
Mol Cell Pharmacol. 2010 Jan 1;2(2):43-46.
バルプロ酸

バルプロ酸 Hsp70誘導、抗アポトーシスによる神経保護効果

Valproic acid-mediated Hsp70 induction and anti-apoptotic neuroprotection in SH-SY5Y cells. - PubMed - NCBI
FEBS Lett. 2005 Dec 19;579(30):6716-20. Epub 2005 Nov 21. Research Support, N.I.H., Extramural
アリモクロモル

アリモクロモールは、血液脳関門を効率的に透過し、小胞体常駐型HSP70関連のHSPを誘導することで、リソソーム蓄積症(ゴーシェ病)のグルコセレブロシダーゼのリフォールディング、成熟、およびリソソーム活性を改善する。

The heat shock protein amplifier arimoclomol improves refolding, maturation and lysosomal activity of glucocerebrosidase
Gaucher Disease is caused by mutations of the GBA gene which encodes the lysosomal enzyme acid beta-glucosidase (GCase). GBA mutations commonly affect GCase fun...
ゲルダナマイシン

ゲルダナマイシンはHSP70を誘導、神経原線維変化の形成を抑制することでタウの凝集を抑制した。

Chaperones increase association of tau protein with microtubules. - PubMed - NCBI
Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Jan 21;100(2):721-6. Epub 2003 Jan 9. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
HSP70の外因的投与
Therapeutic effect of exogenous hsp70 in mouse models of Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
J Alzheimers Dis. 2014;38(2):425-35. doi: 10.3233/JAD-130779. Research Support, Non-U.S. Gov't
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