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シャペロニンHSP60・HSP10とアルツハイマー病
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概要
ミトコンドリアのHSP
HSP60は古典的にはミトコンドリアタンパク質として記述されており、熱ショック、酸化ストレス、およびDNA損傷としてさまざまな種類のストレッサーによって発現が誘導される。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17278877
これまでの証拠からは、HSP60がアルツハイマー病患者、またはシャペロン障害の標的として有望な候補になり得ることが示されている。
シャペロニン
HSP60とHSP10と相互作用し、それらはしばしば「シャペロニン」と呼ばれる。
HSP60はシャペロニンであり、HSP10はそのコシャペロニン（シャペロニンの補助因子）
HSP60は、HSP10とともに、ミトコンドリア内部においてミトコンドリアタンパク質の正しい折り畳みを行うフォールディング機能を示す。
journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0050318
過去数年にわたって行われた一連の研究では、HSP60の新しい場所での細胞内局在と機能が実証されており、HSP60は健康と疾患において複数の役割を持つユビキタス分子として説明されている。
www.tandfonline.com/doi/pdf/10.4161/cbt.7.6.6281
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2726942/
生存促進とアポトーシス促進
HSP60は、組織、細胞型、アポトーシス誘導因子に応じて、生存の促進とアポトーシスを促進する機能の両方を備えている。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17823127
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17536179
腫瘍標的としてのHSP60
HSP60は、前立腺がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、骨肉腫などのいくつかのがんにおいてアップレギュレーションを示し、腫瘍の進行に関与することが実証されている
多くの研究者は、HSP60を抗癌療法の標的として使用できるという仮説をすすめている。
アポトーシス促進作用
HSP60はアポトーシスを促進する機能をもつという証拠が存在する。
ミトコンドリアHSP60はJurkatおよびHela細胞のプロカスパーゼ3に結合し、アポトーシス中に上流の活性化因子カスパーゼによるプロカスパーゼ3の成熟を促進する。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10205158
これらの観察結果と一致して、食道扁平上皮癌におけるHSP60の陽性発現は、患者の良好な予後と相関する。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15571964
これまでの蓄積された証拠からは、HSP60にはまだ完全に理解されていない機序により、組織や細胞のアポトーシス機能の恒常性を調節する繊細なメカニズムがあることを示唆する。
アンチエイジングシャペロン？
老化に関連した病気の発症にHsp60が関与していることを示す論文の数は増え続けている。
高齢者のHsp60にはさまざまな役割があるようであり、細胞、組織、生体の状態に依存して影響を与える可能性が最も高い。
細胞保護から細胞障害へと変化するHSP60
Hsp60は、加齢や疾患などによって細胞保護性分子から危険な分子へと変化する可能性がある。
これはおそらく、その遺伝子発現を調節する未知のメカニズム、翻訳プロセスの変数、および翻訳後修飾によるものである。
さらに、Hsp60の役割は、シャペロニンが細胞外シャペロン、シグナル分子、自己抗原、またはサイトカイン様または内分泌様分子となる細胞外空間への分泌など、他の細胞内タンパク質および他のプロセスとの相互作用の影響を受ける場合がある。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23276948
HSP60のレベルの増加と皮膚線維芽細胞の老化との相関には、HSP60とmtHSP70の相互作用が関与することが示されている。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16804028
自己免疫作用
HSP60は、ヒトとコロニーを形成する細菌および寄生虫由来のヒトおよび外来HSP60間の高い配列類似性（分子模倣）のために自己抗原として作用し、抗HSP60抗体交差につながるため、多くの自己免疫プロセスに関与する可能性がある。
www.springer.com/gp/book/9789400746664
HSP60は、ミエリン関連タンパク質、グルタミン酸デカルボキシラーゼ、アセチル、コリン受容体などの他のヒトタンパク質とも高い構造的類似性をもつ。
さらに、循環しているHSP60自身も、自己免疫応答を生成することで自己抗原として機能する可能性があることが示唆されている。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8466626
その結果、HSP60は、多発性硬化症や重症筋無力症などの神経系に影響を与えるものを含む、自己免疫性の病的状態を引き起こす可能性がある。
www.springer.com/gp/book/9789400746664
シャペロカイン
HSP60は、炎症細胞を活性化しサイトカインや他の炎症性メディエーターを産生するように誘導する能力があるという証拠があり、HSP60は「シャペロカイン」として機能する。
www.futuremedicine.com/doi/abs/10.2217/imt.12.78
CD14、CD40、CD91、TLR
細胞外HSP60は、CD14、CD40、CD91、TLRなど、細胞の原形質膜表面に存在するさまざまな受容体と相互作用する。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18182297
炎症性脂肪細胞の誘導
さらに、HSP60は炎症性脂肪細胞活性のインデューサーであることが実証されている。
HSP60は、脂肪細胞受容体に結合する脂肪細胞の炎症誘発性能力に影響を与え、糖尿病につながる肥満関連炎症性疾患に寄与する。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3282817/
クローン病および潰瘍性大腸炎
Hsp60およびHsp10は、クローン病および潰瘍性大腸炎の結腸粘膜で増加する。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20390473
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21441812
炎症性腸疾患（IBS）
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30800066
慢性閉塞性肺疾患
慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者において、Hsp10、Hsp40、Hsp60が、疾患の進行中に増加した。好中球数とHsp60レベルの間に正の相関関係があることもわかった。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22140545
慢性炎症と関与するHSP60
アテローム性動脈硬化症などの慢性炎症性疾患の病因にも関与している。脳では、HSP60は星状細胞、ニューロン、ミクログリア、希突起膠細胞、および上衣細胞で内因的に発現している。
アストロサイトおよび神経芽腫細胞の表面に露出したHSP60は、TREM2と相互作用する。
TREM2は、変異すると、骨や脳に影響を及ぼす遺伝性疾患の原因となる受容体。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC312963/
HSP60の発現は、くも膜下出血、前脳または限局性脳虚血、および新生児低酸素虚血後の脳幹で増加することがわかっている。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20685377
HSP60欠乏によるミトコンドリア障害
HSP60の神経系での発現は、発達過程で増加する。これは、脳内のミトコンドリア含有量の変化と一致する傾向にある。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9764759
HSP60欠乏はミトコンドリア機能障害の一般的な原因である可能性がある。
ミトコンドリアHSP60と関連分子シャペロンは、アミロイドβによるミトコンドリア複合体Ⅳの阻害を防ぎ、アポトーシスを抑制する。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16887805
アルツハイマー病
アルツハイマー病で減少するHSP60
HSP60の発現は、アルツハイマー病患者の頭頂皮質およびアルツハイマー病ラットモデルの小脳で有意に減少しており、アルツハイマー病脳におけるこのシャペロニンの保護的役割の欠陥を示唆している。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23665061
HSP60の神経保護効果を支持して、ヒト神経芽腫細胞株では、HSP60の誘導発現が細胞内のアミロイドによる複合体IVの阻害を抑制し、その結果アポトーシスを減少させることが実証された。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16887805
アミロイドβによるHSP60の機能喪失
アミロイドβ25–35は、アルツハイマー病患者由来の線維芽細胞のHSP60の酸化を誘発した。
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443902002272
HSP60はアミロイドβ42によって著しく酸化され、HSP60の機能喪失を引き起こし、タンパク質のミスフォールディングと凝集を増加させた。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15802185
リンパ球では増加するHSP60
HSP60レベルは、コントロールよりもアルツハイマー病患者のリンパ球で上昇していることがわかった。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17034343
HSP60増加は有害？
他の研究者は、HSP60の発現の上昇は、アルツハイマー病への有害な影響があると考えている。in vitroでは、HSP60がAPPのミトコンドリアへの移行を仲介し、このオルガネラの機能障害を引き起こすことが示された。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22753410
HSP60標的薬剤・要因
HSP60活性
HSP標的候補薬剤
- ゲルダナマイシン
- ストレプトミセス由来HSP90阻害剤[118]、
- 17-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン（17-AAG）
- 新規のHSP90阻害剤
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16741751
メチレンブルー
ハイスループットスクリーニングアッセイにより、メチレンブルーがHSP70 ATPase活性の阻害剤として作用することが明らかになった。メチレンブルーは細胞と脳組織の両方でタウレベルを低下させた。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20523917
セラストロール
HSP90阻害剤であるセラストロールは、HSP70、HSP27、およびHSP32を含む神経保護作用をもつ複数のHSPを誘導するのに効果的であり、アルツハイマー病の治療に有用である可能性を示唆した。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21249311
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22865541
アセチル-L-カルニチン
アセチルLカルニチンは、グルタチオン（GSH）とHSPのレベルをアップレギュレートすることにより、アミロイドβ42毒性と酸化ストレスに対して保護効果を発揮することがわかった。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16634066
高脂肪食
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22315307/
HSP60阻害
エポラクタエン
エポラクタエンは、ペニシリウム属から分離された微生物代謝産物、その誘導体ETB（エポラクタエンターシャリーブチルエステル）のプレインキュベーターはHsp60のシャペロン活性を失った。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15603555
スバニン
天然化合物で行われた化学プロテオミクス手法のスクリーニングにより、HSP60が、海洋起源のセスキテルペン天然物であるスパニンの標的であることが示された。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22829539
ゴシポール
さらに、システイン残基の典型的なチオール/ジスルフィド酸化還元反応は、酸化ストレスを介してアポトーシスを誘導するポリフェノール薬であるゴシポールとのHSP60の相互作用の原因であると思われる。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23532321
低酸素誘導因子阻害剤
薬理学的に異常なカルボラニル部分を含む低酸素誘導因子1アルファ阻害剤は、主にHSP60を標的とすることがわかった。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20695501
銅欠乏
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8299895