ミトコンドリア熱ショックタンパク質 HSP60(シャペロン)

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シャペロニンHSP60・HSP10とアルツハイマー病

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神経変性疾患の治療標的HSP90 16のHSP90阻害剤

ミトコンドリア熱ショックタンパク質 HSP60

低分子量HSP(スモールヒートショックプロテイン)

概要

ミトコンドリアのHSP

HSP60は古典的にはミトコンドリアタンパク質として記述されており、熱ショック、酸化ストレス、およびDNA損傷としてさまざまな種類のストレッサーによって発現が誘導される。

Heat shock protein 10 and signal transduction: a "capsula eburnea" of carcinogenesis? - PubMed - NCBI
Cell Stress Chaperones. 2006 Winter;11(4):287-94. Review

これまでの証拠からは、HSP60がアルツハイマー病患者、またはシャペロン障害の標的として有望な候補になり得ることが示されている。

シャペロニン

HSP60とHSP10と相互作用し、それらはしばしば「シャペロニン」と呼ばれる。

HSP60はシャペロニンであり、HSP10はそのコシャペロニン(シャペロニンの補助因子)

HSP60は、HSP10とともに、ミトコンドリア内部においてミトコンドリアタンパク質の正しい折り畳みを行うフォールディング機能を示す。

Identification of Elements That Dictate the Specificity of Mitochondrial Hsp60 for Its Co-Chaperonin
Type I chaperonins (cpn60/Hsp60) are essential proteins that mediate the folding of proteins in bacteria, chloroplast and mitochondria. Despite the high sequenc...

過去数年にわたって行われた一連の研究では、HSP60の新しい場所での細胞内局在と機能が実証されており、HSP60は健康と疾患において複数の役割を持つユビキタス分子として説明されている。

Chlamydia trachomatis Infection and Anti-Hsp60 Immunity: The Two Sides of the Coin
Chlamydia trachomatis (CT) infection is one of the most common causes of reproductive tract diseases and infertility. CT-Hsp60 is synthesized during infection ...

生存促進とアポトーシス促進

HSP60は、組織、細胞型、アポトーシス誘導因子に応じて、生存の促進とアポトーシスを促進する機能の両方を備えている。

Cytosolic accumulation of HSP60 during apoptosis with or without apparent mitochondrial release: evidence that its pro-apoptotic or pro-survival fu... - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2007 Oct 26;282(43):31289-301. Epub 2007 Sep 6. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov...
Heat shock genes - integrating cell survival and death. - PubMed - NCBI
J Biosci. 2007 Apr;32(3):595-610. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
腫瘍標的としてのHSP60

HSP60は、前立腺がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、骨肉腫などのいくつかのがんにおいてアップレギュレーションを示し、腫瘍の進行に関与することが実証されている

多くの研究者は、HSP60を抗癌療法の標的として使用できるという仮説をすすめている。

アポトーシス促進作用

HSP60はアポトーシスを促進する機能をもつという証拠が存在する。

ミトコンドリアHSP60はJur​​katおよびHela細胞のプロカスパーゼ3に結合し、アポトーシス中に上流の活性化因子カスパーゼによるプロカスパーゼ3の成熟を促進する。

Presence of a pre-apoptotic complex of pro-caspase-3, Hsp60 and Hsp10 in the mitochondrial fraction of jurkat cells. - PubMed - NCBI
EMBO J. 1999 Apr 15;18(8):2040-8. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.

これらの観察結果と一致して、食道扁平上皮癌におけるHSP60の陽性発現は、患者の良好な予後と相関する。

Expression of heat-shock protein Hsp60 correlated with the apoptotic index and patient prognosis in human oesophageal squamous cell carcinoma. - PubMed - NCBI
Eur J Cancer. 2004 Dec;40(18):2804-11. Research Support, Non-U.S. Gov't

これまでの蓄積された証拠からは、HSP60にはまだ完全に理解されていない機序により、組織や細胞のアポトーシス機能の恒常性を調節する繊細なメカニズムがあることを示唆する。

アンチエイジングシャペロン?

老化に関連した病気の発症にHsp60が関与していることを示す論文の数は増え続けている。

高齢者のHsp60にはさまざまな役割があるようであり、細胞、組織、生体の状態に依存して影響を与える可能性が最も高い。

細胞保護から細胞障害へと変化するHSP60

Hsp60は、加齢や疾患などによって細胞保護性分子から危険な分子へと変化する可能性がある。

これはおそらく、その遺伝子発現を調節する未知のメカニズム、翻訳プロセスの変数、および翻訳後修飾によるものである。

さらに、Hsp60の役割は、シャペロニンが細胞外シャペロン、シグナル分子、自己抗原、またはサイトカイン様または内分泌様分子となる細胞外空間への分泌など、他の細胞内タンパク質および他のプロセスとの相互作用の影響を受ける場合がある。

Hsp60 and human aging: Les liaisons dangereuses. - PubMed - NCBI
Front Biosci (Landmark Ed). 2013 Jan 1;18:626-37. Review

HSP60のレベルの増加と皮膚線維芽細胞の老化との相関には、HSP60とmtHSP70の相互作用が関与することが示されている。

Quantum dot-based protein imaging and functional significance of two mitochondrial chaperones in cellular senescence and carcinogenesis. - PubMed - NCBI
Ann N Y Acad Sci. 2006 May;1067:469-73.

自己免疫作用

HSP60は、ヒトとコロニーを形成する細菌および寄生虫由来のヒトおよび外来HSP60間の高い配列類似性(分子模倣)のために自己抗原として作用し、抗HSP60抗体交差につながるため、多くの自己免疫プロセスに関与する可能性がある。

The Chaperonopathies - Diseases with Defective Molecular Chaperones | Alberto J.L. Macario | Springer
This Brief provides a concise review of chaperonopathies, i.e., diseases in which molecular chaperones play an etiologic-pathogenic role. Introductory chapters ...

HSP60は、ミエリン関連タンパク質、グルタミン酸デカルボキシラーゼ、アセチル、コリン受容体などの他のヒトタンパク質とも高い構造的類似性をもつ。

さらに、循環しているHSP60自身も、自己免疫応答を生成することで自己抗原として機能する可能性があることが示唆されている。

Sequence homologies between hsp60 and autoantigens. - PubMed - NCBI
Immunol Today. 1993 Mar;14(3):115-8. Comparative Study; Review

その結果、HSP60は、多発性硬化症や重症筋無力症などの神経系に影響を与えるものを含む、自己免疫性の病的状態を引き起こす可能性がある。

The Chaperonopathies - Diseases with Defective Molecular Chaperones | Alberto J.L. Macario | Springer
This Brief provides a concise review of chaperonopathies, i.e., diseases in which molecular chaperones play an etiologic-pathogenic role. Introductory chapters ...

シャペロカイン

HSP60は、炎症細胞を活性化しサイトカインや他の炎症性メディエーターを産生するように誘導する能力があるという証拠があり、HSP60は「シャペロカイン」として機能する。

CD14、CD40、CD91、TLR

細胞外HSP60は、CD14、CD40、CD91、TLRなど、細胞の原形質膜表面に存在するさまざまな受容体と相互作用する。

The dual immunoregulatory roles of stress proteins. - PubMed - NCBI
Trends Biochem Sci. 2008 Feb;33(2):71-9. doi: 10.1016/j.tibs.2007.10.005. Epub 2008 Jan 7. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov...
炎症性脂肪細胞の誘導

さらに、HSP60は炎症性脂肪細胞活性のインデューサーであることが実証されている。

HSP60は、脂肪細胞受容体に結合する脂肪細胞の炎症誘発性能力に影響を与え、糖尿病につながる肥満関連炎症性疾患に寄与する。

Heat Shock Protein 60 as a Mediator of Adipose Tissue Inflammation and Insulin Resistance
The stress protein heat shock protein 60 (Hsp60) induces secretion of proinflammatory mediators from murine adipocytes. This study aimed to study Hsp60 as a med...
クローン病および潰瘍性大腸炎

Hsp60およびHsp10は、クローン病および潰瘍性大腸炎の結腸粘膜で増加する。

Hsp60 and Hsp10 increase in colon mucosa of Crohn’s disease and ulcerative colitis. - PubMed - NCBI
Cell Stress Chaperones. 2010 Nov;15(6):877-84. doi: 10.1007/s12192-010-0196-8. Research Support, Non-U.S. Gov't
Changes in immunohistochemical levels and subcellular localization after therapy and correlation and colocalization with CD68 suggest a pathogeneti... - PubMed - NCBI
Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2011 Dec;19(6):552-61. doi: 10.1097/PAI.0b013e3182118e5f. Clinical Trial; Comparative Study; Randomized Controlled Trial; Rese...
炎症性腸疾患(IBS)
Hsp60 as a Novel Target in IBD Management: A Prospect. - PubMed - NCBI
Front Pharmacol. 2019 Feb 8;10:26. doi: 10.3389/fphar.2019.00026. eCollection 2019. Review
慢性閉塞性肺疾患

慢性閉塞性肺疾患(COPD)患者において、Hsp10、Hsp40、Hsp60が、疾患の進行中に増加した。好中球数とHsp60レベルの間に正の相関関係があることもわかった。

Convergent sets of data from in vivo and in vitro methods point to an active role of Hsp60 in chronic obstructive pulmonary disease pathogenesis. - PubMed - NCBI
PLoS One. 2011;6(11):e28200. doi: 10.1371/journal.pone.0028200. Epub 2011 Nov 28. Research Support, Non-U.S. Gov't
慢性炎症と関与するHSP60

アテローム性動脈硬化症などの慢性炎症性疾患の病因にも関与している。脳では、HSP60は星状細胞、ニューロン、ミクログリア、希突起膠細胞、および上衣細胞で内因的に発現している。

アストロサイトおよび神経芽腫細胞の表面に露出したHSP60は、TREM2と相互作用する。

TREM2は、変異すると、骨や脳に影響を及ぼす遺伝性疾患の原因となる受容体。

Constitutive expression of heat shock proteins Hsp90, Hsc70, Hsp70 and Hsp60 in neural and non-neural tissues of the rat during postnatal development
Heat shock proteins (Hsps) are a group of highly conserved proteins, that are constitutively expressed in most cells under normal physiological conditions. Prev...

HSP60の発現は、くも膜下出血、前脳または限局性脳虚血、および新生児低酸素虚血後の脳幹で増加することがわかっている。

Heat shock proteins: cellular and molecular mechanisms in the central nervous system. - PubMed - NCBI
Prog Neurobiol. 2010 Oct;92(2):184-211. doi: 10.1016/j.pneurobio.2010.05.002. Epub 2010 Jun 4. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S....

HSP60欠乏によるミトコンドリア障害

HSP60の神経系での発現は、発達過程で増加する。これは、脳内のミトコンドリア含有量の変化と一致する傾向にある。

Constitutive expression of heat shock proteins Hsp90, Hsc70, Hsp70 and Hsp60 in neural and non-neural tissues of the rat during postnatal development. - PubMed - NCBI
Cell Stress Chaperones. 1998 Sep;3(3):188-99. Comparative Study; Research Support, Non-U.S. Gov't

HSP60欠乏はミトコンドリア機能障害の一般的な原因である可能性がある。

ミトコンドリアHSP60と関連分子シャペロンは、アミロイドβによるミトコンドリア複合体Ⅳの阻害を防ぎ、アポトーシスを抑制する。

Differential effects of mitochondrial heat shock protein 60 and related molecular chaperones to prevent intracellular beta-amyloid-induced inhibiti... - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2006 Oct 6;281(40):29468-78. Epub 2006 Aug 3. Research Support, N.I.H., Extramural

アルツハイマー病

アルツハイマー病で減少するHSP60

HSP60の発現は、アルツハイマー病患者の頭頂皮質およびアルツハイマー病ラットモデルの小脳で有意に減少しており、アルツハイマー病脳におけるこのシャペロニンの保護的役割の欠陥を示唆している。

Increased heat shock transcription factor 1 in the cerebellum reverses the deficiency of Purkinje cells in Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Brain Res. 2013 Jun 26;1519:105-11. doi: 10.1016/j.brainres.2013.04.059. Epub 2013 May 9.

HSP60の神経保護効果を支持して、ヒト神経芽腫細胞株では、HSP60の誘導発現が細胞内のアミロイドによる複合体IVの阻害を抑制し、その結果アポトーシスを減少させることが実証された。

Differential effects of mitochondrial heat shock protein 60 and related molecular chaperones to prevent intracellular beta-amyloid-induced inhibiti... - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2006 Oct 6;281(40):29468-78. Epub 2006 Aug 3. Research Support, N.I.H., Extramural
アミロイドβによるHSP60の機能喪失

アミロイドβ25–35は、アルツハイマー病患者由来の線維芽細胞のHSP60の酸化を誘発した。

Anti-apoptotic proteins are oxidized by Aβ25–35 in Alzheimer's fibroblasts
We have examined the effects of the beta-amyloid peptide (Aβ25–35) on fibroblasts derived from subjects with Alzheimer's disease (AD) and from age-mat…

HSP60はアミロイドβ42によって著しく酸化され、HSP60の機能喪失を引き起こし、タンパク質のミスフォールディングと凝集を増加させた。

Proteomic identification of proteins specifically oxidized by intracerebral injection of amyloid beta-peptide (1-42) into rat brain: implications f... - PubMed - NCBI
Neuroscience. 2005;132(2):313-24. Comparative Study; Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S...
リンパ球では増加するHSP60

HSP60レベルは、コントロールよりもアルツハイマー病患者のリンパ球で上昇していることがわかった。

Nitrosative stress, cellular stress response, and thiol homeostasis in patients with Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Antioxid Redox Signal. 2006 Nov-Dec;8(11-12):1975-86. Comparative Study; Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
HSP60増加は有害?

他の研究者は、HSP60の発現の上昇は、アルツハイマー病への有害な影響があると考えている。in vitroでは、HSP60がAPPのミトコンドリアへの移行を仲介し、このオルガネラの機能障害を引き起こすことが示された。

Swedish Alzheimer mutation induces mitochondrial dysfunction mediated by HSP60 mislocalization of amyloid precursor protein (APP) and beta-amyloid. - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2012 Aug 31;287(36):30317-27. doi: 10.1074/jbc.M112.365890. Epub 2012 Jun 29. Research Support, N.I.H., Extramural

HSP60標的薬剤・要因

HSP60活性

HSP標的候補薬剤
  • ゲルダナマイシン
  • ストレプトミセス由来HSP90阻害剤[118]、
  • 17-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン(17-AAG)
  • 新規のHSP90阻害剤
Modulation of Hsp90 function in neurodegenerative disorders: a molecular-targeted therapy against disease-causing protein. - PubMed - NCBI
J Mol Med (Berl). 2006 Aug;84(8):635-46. Epub 2006 Jun 2. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
メチレンブルー

ハイスループットスクリーニングアッセイにより、メチレンブルーがHSP70 ATPase活性の阻害剤として作用することが明らかになった。メチレンブルーは細胞と脳組織の両方でタウレベルを低下させた。

Hsp70 ATPase Modulators as Therapeutics for Alzheimer's and other Neurodegenerative Diseases. - PubMed - NCBI
Mol Cell Pharmacol. 2010 Jan 1;2(2):43-46.
セラストロール

HSP90阻害剤であるセラストロールは、HSP70、HSP27、およびHSP32を含む神経保護作用をもつ複数のHSPを誘導するのに効果的であり、アルツハイマー病の治療に有用である可能性を示唆した。

Enhancement of radiation sensitivity in lung cancer cells by celastrol is mediated by inhibition of Hsp90. - PubMed - NCBI
Int J Mol Med. 2011 Mar;27(3):441-6. doi: 10.3892/ijmm.2011.601. Epub 2011 Jan 18. Research Support, Non-U.S. Gov't
Induction of heat shock proteins in cerebral cortical cultures by celastrol. - PubMed - NCBI
Cell Stress Chaperones. 2013 Mar;18(2):155-60. doi: 10.1007/s12192-012-0364-0. Epub 2012 Aug 3. Research Support, Non-U.S. Gov't
アセチル-L-カルニチン

アセチルLカルニチンは、グルタチオン(GSH)とHSPのレベルをアップレギュレートすることにより、アミロイドβ42毒性と酸化ストレスに対して保護効果を発揮することがわかった。

Acetyl-L-carnitine-induced up-regulation of heat shock proteins protects cortical neurons against amyloid-beta peptide 1-42-mediated oxidative stre... - PubMed - NCBI
J Neurosci Res. 2006 Aug 1;84(2):398-408. Research Support, N.I.H., Extramural
高脂肪食
Heat shock protein 60 as a mediator of adipose tissue inflammation and insulin resistance. - PubMed - NCBI
Diabetes. 2012 Mar;61(3):615-25. doi: 10.2337/db10-1574. Epub 2012 Feb 7. Research Support, Non-U.S. Gov't

HSP60阻害

エポラクタエン

エポラクタエンは、ペニシリウム属から分離された微生物代謝産物、その誘導体ETB(エポラクタエンターシャリーブチルエステル)のプレインキュベーターはHsp60のシャペロン活性を失った。

Epolactaene binds human Hsp60 Cys442 resulting in the inhibition of chaperone activity. - PubMed - NCBI
Biochem J. 2005 May 1;387(Pt 3):835-40. Research Support, Non-U.S. Gov't
スバニン

天然化合物で行われた化学プロテオミクス手法のスクリーニングにより、HSP60が、海洋起源のセスキテルペン天然物であるスパニンの標的であることが示された。

Chemical proteomics reveals heat shock protein 60 to be the main cellular target of the marine bioactive sesterterpene suvanine. - PubMed - NCBI
Chembiochem. 2012 Sep 3;13(13):1953-8. doi: 10.1002/cbic.201200291. Epub 2012 Jul 24. Research Support, Non-U.S. Gov't
ゴシポール

さらに、システイン残基の典型的なチオール/ジスルフィド酸化還元反応は、酸化ストレスを介してアポトーシスを誘導するポリフェノール薬であるゴシポールとのHSP60の相互作用の原因であると思われる。

Gossypol induces apoptosis in ovarian cancer cells through oxidative stress. - PubMed - NCBI
Mol Biosyst. 2013 Jun;9(6):1489-97. doi: 10.1039/c3mb25461e. Epub 2013 Mar 27. Research Support, Non-U.S. Gov't
低酸素誘導因子阻害剤

薬理学的に異常なカルボラニル部分を含む低酸素誘導因子1アルファ阻害剤は、主にHSP60を標的とすることがわかった。

Identification of HSP60 as a primary target of o-carboranylphenoxyacetanilide, an HIF-1alpha inhibitor. - PubMed - NCBI
J Am Chem Soc. 2010 Sep 1;132(34):11870-1. doi: 10.1021/ja104739t. Research Support, Non-U.S. Gov't
銅欠乏
Dietary copper deficiency reduces heat shock protein expression in cardiovascular tissues. - PubMed - NCBI
FASEB J. 1994 Jan;8(1):97-102. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S.; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.

 

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