論文：紫外線が皮膚を通して脳と内分泌系に触れる仕組みとその理由

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29546369

オンライン公開 2018年3月12日. doi: 10.1210/ja.2017-03230

PMCID: PMC5905393

PMID: 29546369

Andrzej T Slominski,1,2 Michal A Zmijewski,3 Przemyslaw M Plonka,4 Jerzy P Szaflarski,5 and Ralf Paus6,7

要旨

皮膚は、自己調節機能を有する保護バリア器官であり、環境ストレス因子に対抗し、乱れた皮膚のホメオスタシスを維持・回復するための感覚・計算機能を備えている。これらの複雑な機能は、中枢神経系、内分泌系、免疫系とも双方向に連絡を取り合う皮膚神経内分泌系によって調整されており、すべてが協調して作用し、身体の恒常性をコントロールしている。UVエネルギーは生命の起源と進化において重要な役割を果たしてきたが、皮膚によるUV吸収は、皮膚の完全性を守り、グローバルなホメオスタシスを制御するメカニズムを誘発するだけでなく、皮膚の病理学（例えば、がん、老化、自己免疫反応）を誘発する。これらの作用は、紫外線の電磁エネルギーが化学的、ホルモン的、神経的シグナルに変換されることによる二次的なもので、特定の紫外線波長を受け取る発色団や組織区画の性質によって規定される。紫外線は局所的な神経内分泌軸をアップレギュレートし、UVBはUVAよりも顕著に効率的である。局所的に誘導されたサイトカイン、コルチコトロピン放出ホルモン、ウロコルチン、プロオピオメラノコルチンペプチド、エンケファリンなどは循環中に放出され、ビタミンD合成とは無関係に、中枢性の視床下部-下垂体-副腎軸の活性化、オピオイド誘発作用、免疫抑制などの全身的作用を及ぼす。UVBは視床下部の室傍核と弧状核を活性化し、脳に対して非常に急速な刺激作用を及ぼす。このように、紫外線は脳と中枢神経内分泌系に作用し、身体の恒常性をリセットする。このことは、例えば自己免疫疾患や気分障害、中毒、肥満の管理など、紫外線の多方面にわたる治療への応用を期待させる。

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紫外線エネルギーは、皮膚-神経内分泌系によって調整されるストレスに対する皮膚保護反応を誘発し、グローバルなホメオスタシスを制御する中枢神経内分泌系経路を活性化する。

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皮膚の感覚と計算能力は、皮膚と身体のホメオスタシスを制御するように設計されている(1)。表皮、真皮、真皮脂肪層、皮下脂肪（皮下脂肪）と付属器官からなるその構造、神経支配、血管系、（神経）内分泌、免疫、色素、代謝活動、マイクロバイオームと皮膚の双方向の相互作用はすべて、本質的に敵対的な環境に対する自己制御的な保護バリア器官として、皮膚の中心的な機能を果たしている(1-3)。この重要なインターフェイス器官は、体温調節、エネルギー貯蔵、社会的コミュニケーションにも関与しているため（1, 4-8）、これらの複雑な機能は、局所および中枢神経内分泌系による調整を必要とする（1, 8）。

紫外線が地球上の生命を決定する重要な要素であり、哺乳類が紫外線に接触するのはもっぱら皮膚と目であることを考えると(9)、紫外線がこの2つの生物学的侵入口から皮膚生物学や病理学に影響を及ぼすだけでなく、皮膚生理や病理学だけでなく、生物全体に及ぼすさまざまな影響を再考することは時宜を得たものである。ビタミンDに対するUVBの有益な作用はよく知られているが（10-12）、それゆえ、ここではざっと論じるにとどめ、この総説では、中枢神経系（CNS）と内分泌腺の機能、および身体全体の恒常性の調節におけるUVと、より程度は低いが可視光線（VIS）の役割に焦点を当てる。

AI解説

 

なぜ紫外線が重要なのか？

地表に到達する太陽放射の電磁エネルギーは、赤外線（700nm～1mm）、可視光線（400～700nm）、紫外線（290～400nm、UVCを含む短波長域は大気により濾過される）を含み、それぞれ天頂における太陽の地上レベルスペクトル放射の53％、44％、3％を占める(13, 14)。

生物学的に活性の高い紫外線スペクトルは、単純な有機分子がそのエネルギーを利用し、高エネルギーの化学結合に変換して分子の複雑性を生み出し(15-17)、おそらく自己組織化パターンを開始した(18)ときに、地球上の生命の起源において基本的な役割を果たした(図1)。この文脈では、紫外線のエネルギーが共有結合のエネルギーに匹敵することを言及することが重要である。例えば、カルボニルn→π*遷移（λ = 280 nm）は約4 eV（すなわち約400 kJ/mol）のエネルギーを必要とする。つまり、紫外線による分子の電子励起は、共有結合を生成または切断するのに十分である。生物システムでは、紫外線は細胞をエネルギーで支える補助的な手段でもある。圧力と体積が一定であれば、これは系の全エンタルピーの増加につながるはずである。自由エンタルピー（ギブス自由エネルギー）の正味負の変化は、熱力学的プロセスが自然発生的であるための第一条件である。このような過程は、系の内部レベルの組織化（自己組織化）を増大させた可能性がある。したがって、紫外線がVISとともに熱力学の法則に従って生物進化を形成し、ヒトを含む生物と種の多様性を促進したことは驚くべきことではない(16, 20, 21)。このように、基本的な光化学プロセスは、生物学的反応の性質を定義してきただけでなく、熱力学的法則に従って生物学的進化を決定してきた（図1）。例えば、UVBによる炭素-炭素結合の切断後、エルゴステロール（最古の植物プランクトン生命体の一部に存在）からビタミンD2が、また7-デヒドロコレステロールからビタミンD3が生成される(22)。

図1.

生物進化のイニシエーターおよびドライバーとしての紫外線。熱力学第二法則によれば、いかなる自己組織化も、高温の容器（太陽）から低エントロピー放射の形でエネルギーが流れ、低温の容器（空間）に高エントロピー放射の形で放散するという不可逆的なプロセスによって駆動されなければならない。紫外線は、代謝とは無関係に化学反応を促進し、細胞を損傷させるのに十分である。DNAは励起のエネルギーを効果的に散逸させ(19)、紫外線によって誘発される限られた数の突然変異を含む遺伝情報を保存することができる。細胞はまた、修復と光防御のプロセスを起動させるためにUVの情報を取得し、その結果、恒常性を維持し、エンタルピーを保存し、進化を促進する。(背景： ハッブル・ディープ・フィールド；NASA、https://www.nasa.gov/。DNAアイコン： PngTree、https://pngtree.com/free-icons)

太陽光の電磁エネルギーは化学エネルギーに変換される

生物学的に重要な紫外線スペクトルは、UVC（200～280nm）、UVB（280～320nm）、UVA（320～400nm）である（1、13、23、24）。UVCは変異原性が強く、致死的であり、人工光源による照射後に角質層に吸収される(24)。UVBは、UVの形で地球に到達する太陽エネルギーのごく一部（全紫外線エネルギーの5%、すなわち地球表面に到達する全太陽放射エネルギーの0.03×0.05=0.0015=0.15%）にすぎないが、生物学的影響を及ぼすのに非常に効率的で、ヒトの表皮上層で主に吸収されるが、真皮乳頭部にも浸透する（13, 23）。UVAは網状真皮までよく透過するが、生物学的効果（最小紅斑線量として表される）を誘発する効率はUVBより1000倍低い（25, 26）。VISは皮膚に深く浸透し、皮下真皮まで達するが、表皮での吸収が比較的悪いためか、実質的な光線損傷を与えないようである（9, 13, 23）。地球に到達する太陽光の波長は、光子エネルギー（eV）がほぼ同じである： VIS：1.65～3.1、UVA＝3.10～3.94、UVB＝3.94～4.43、UVC＝4.43～12.4である（http://www.spacewtwitter.com/pdf/SET_21348_2004.pdf）。このことは、生物学的反応の大きさは、発色団の性質と電子励起の量子力学によって規定されることを示している。

この文脈では、芳香族アミノ酸、生体アミン、または対応するアミノ酸を含むタンパク質を含むベンゼン環を持つ化合物、ピリミジン、プリンなどの生物学的に関連性のある発色団のほとんどは、単独または核酸中のそれらの誘導体である、 トランス-ウロカニン酸（UCA）、キノン、メラトニン、インドール、メラニンモノマー、ポリマー、前駆体、不飽和脂質、7-デヒドロコレステロールを例に挙げると、UVCとUVBを吸収し、UVCの範囲では驚くほど高い吸収スペクトルを示す（1、10、12、13、17、20、21、23、24、27-29）。したがって、UVBは皮膚に代表される表皮構造の進化に大きく関係しているが（1）、UVCシグネチャーは過去の分子記録である可能性がある。この文脈では、発色団によるUVB吸収と、生物学的に関連する効果をもたらすための構造変換が非常に重要である(1, 13, 27, 30)。対照的に、UVAはDNAや限られた細胞内の発色団（NADH、還元型NADP、リボフラビン、ポルフィリンなど）には弱く吸収されるが、主に活性酸素種によって生じる細胞内の酸化的変化により、二次的に表現型に影響を与える(13, 23, 27)。もう一つの例は、ニトロソグルタチオンからの一酸化窒素（NO）の生成（31）と、ニトロキシルNO-の光反応性（32）である。

VISに関連して、その主要な網膜発色団は、オプシンと共に、視覚や概日リズムの制御に必要な光伝達に関わっている(13)。フラビンとプテリンは、VISの短波長を捕捉し、クリプトクロムと結合して光受容と光伝達に関わっており、概日リズムに影響を与える可能性がある(13)。ニトロソグルタチオンからのNOの光生成は、光照射量や微小環境によっては、NOが副ホルモン調節物質や神経調節物質・神経伝達物質として作用したり、酸化的・ニトロソ的ストレスの要因として作用したりするため、生物の全体的な恒常性に寄与する可能性がある(33)。光による概日リズムに関しては、昼間に紫外線を浴びている間は紫外線によるダメージに対抗するために必要な防御機構を誘導し、夜間は紫外線によって乱されたホメオスタシスを回復するために必要な防御機構を誘導することも含まれる。

皮膚-脳軸は主要な神経内分泌活性を示す

皮膚は、循環から（ホルモンや神経ホルモン）、あるいは神経終末を介して（神経伝達物質、神経ペプチド、ニューロトロフィン）伝達される神経内分泌シグナルの標的として認識されており、特定の膜結合受容体および／または核内受容体の活性化を通じて、皮膚の常在細胞と循環細胞の両方に作用する(8, 34, 35)。皮膚の機能を調節する中枢内分泌系で生成される古典的なホルモンや神経伝達物質の例としては、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、性ホルモン、甲状腺ホルモン、成長ホルモン、プロラクチン、様々な神経ペプチド、神経伝達物質、生体アミンなどがある。

内分泌器官と皮膚、および脳、脊髄と皮膚の間で交換されるシグナルが表現型に及ぼす影響については、これまでにも多くの総説が発表されている（1, 5, 8, 34-39）ので、ここでは深くは論じない。

皮膚は完全に機能的な末梢神経内分泌器官として機能している

全身的な意味を持つ局所的ストレス反応に関与する神経内分泌器官として皮膚が最初に認識されて以来(8, 34)、中枢神経内分泌系で働くものと同じメディエーターやシグナル伝達経路が皮膚内でも使用されていることを示す証拠が数多く蓄積されてきた[総説(1, 4, 34-42)]。 カテコールアミン（46、47）、セロトニン（48）、メラトニン（30、49）、甲状腺放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、甲状腺ホルモン（50、51）、アセチルコリン（47、52）、オキシトシン（53）、アディポカイン（54）、プロラクチン（55）、成長ホルモン（56）、ニューロトロフィン（57、58）。哺乳類の皮膚におけるこれらの神経メッセンジャーと対応するレセプターとの間の複雑な相互作用は、通常、視床下部-下垂体-副腎（HPA）（59）および視床下部-下垂体-甲状腺軸（50、 51,54）、プロラクチン（4,60）、あるいは副腎皮質ステロイド生成（1,36,40,61）、コリン作動性（52）、オピオイド（41）、生体アミン（47,48）、メラトニン（49,62）、エンドカンナビノイド（45）回路などの中枢制御パラダイムに従う。2). これらの相互作用は、ビタミンDの形成とその活性化に加えて、正準経路（11, 12）および非正準経路（43, 63, 64）を介して起こる。

図2.

皮膚神経内分泌系。皮膚神経内分泌系は、局所および中枢で産生される古典的な神経内分泌または内分泌シグナル分子を統合しており、したがって内臓と環境との間の相互作用の自然なプラットフォームを提供している。さまざまな内的・外的シグナルに反応するために、皮膚細胞は神経ホルモン調節に敏感であるだけでなく、HPA軸や視床下部-下垂体-甲状腺軸の要素、その他の神経ペプチド、生体アミン、セロトニン、メラトニン、NO、オピオイド、カンナビノイド、カテコールアミン、アセチルコリン、ステロイド、セコステロイド、成長因子のアディポカインやサイトカインも産生する。皮膚の神経内分泌系は、皮膚とその付属器の常在免疫細胞、神経終末、感覚受容体を含む表皮細胞と真皮細胞から構成されている。BMは基底膜、ICは免疫細胞、HPTは視床下部-下垂体-甲状腺。

皮膚免疫系は、同じ神経内分泌メッセンジャー、サイトカイン、同族レセプターを用いて、この拡散性神経内分泌系と双方向的に連絡を取り合っており、おそらく外的ストレス因子から皮膚の局所的恒常性を守るためであろう(1, 4, 8, 37)。可溶性の神経内分泌-免疫因子が循環系に放出されると、全身性、内分泌系、中枢神経系に影響を及ぼす可能性がある。このことは、紫外線照射（UVR）によって誘発されるβ-エンドルフィン（1, 65-67）やCRH（66, 68）の皮膚からの放出によって印象的に示されている。一方、皮膚で紫外線刺激を受けた免疫細胞は、皮膚神経内分泌-免疫系の細胞性「セカンドメッセンジャー」として作用し、グローバルな生体の恒常性に影響を及ぼす可能性がある（図2）。

NOとその供与体（ニトロソ チオール）は、皮膚のホメオスタシスの重要なホルモ ンのような調節因子であり、同時に、NOは紫外線の 免疫学的、メラニン生成学的、神経学的作用のメディエーターで ある(69, 70)。NOは酵素的、非酵素的に産生される。様々な遺伝子座にコードされる3種類のNO合成酵素があり(71)、皮膚の状態（正常対炎症）(72)や毛包のサイクルの優勢相(73, 74)に応じて、様々な皮膚細胞に発現する。多量に産生されると、NO自体が非特異的な炎症促進因子となり、酸化/ニトロソ化ストレスの重要なエフェクターとなる（ペルオキシナイトライトの生成など）(75)。

NOは、正常メラノサイトと悪性メラノサイトの両方においてメラニン生成に影響を与える可能性があり(76, 77)、パラクリン的に局所血流を強力に調節する(70)。これらのNO関連作用は、UVに強く依存している。重要なことは、ニトロソグルタチオンなどの血中ニトロソチオールは、UVAや短波長のVISの作用により、非酵素的に多量のNOを放出することである(31, 78)。このように、ニトロソチオールは、一過性のNO貯蔵分子として、またNOを体内の離れた部位に輸送する輸送体として機能し、内分泌的なNOの作用を実行している。生理的条件下では、Cu,Zn依存性スーパーオキシドジスムターゼがNOをニトロキシルアニオンNO-に逆還元することがある(79)。後者は紫外線の発色団であり、主に一重項酸素1O2と等電子的な一重項ニトロキシル1NO-に光遷移する(80)。

皮膚-脳軸内の神経内分泌コミュニケーションは双方向性である

ほとんどの皮膚成分は、脊髄、脳神経、交感神経鎖（傍脊椎）、副交感神経節を介して脳から、また脳へ信号を伝達する自律神経線維および/または体性感覚神経線維によって支配されている(8, 38)。さらに、脳からの直接入力を必要としない直接的な脊髄-皮膚神経反射が確立されている(38)。触覚、痛覚、痒み、温度、伸張、振動など、古典的な感覚活動と信号伝達経路はよく確立されている(38)。同様に、体温調節、汗腺機能、血流、その他の付属器機能など、皮膚機能の調節に関与する下行性経路も比較的よく定義されている(38)。

皮膚科学における心理学的要因の重要性は以前から認識されていたが(81-83)、精神皮膚科学は最近ルネッサンス期を迎えている(84-87)。特に、知覚された（精神感情的）ストレスが、（神経原性炎症の誘発などを介して）どのように皮膚病態を悪化させたり誘発したりするかについての理解が深まったことが大きい(1, 5, 37, 38, 88-94)。このような知識は、嗅覚受容体やTRPを介したシグナル、VIS、UVなど、比較的最近になって皮膚生理学で考慮されるようになった、定義された生物学的（95-97）および物理化学的な刺激/刺激の感知を含む、非古典的な皮膚感覚活動に関する最近の知見によって補完されている（1, 98-100）。

体性感覚神経は、脊髄や脳神経を通じて脳から、あるいは脳へ信号を伝達するだけでなく、前向反射や逆向反射を利用して、異なる皮膚区画、付属器構造、皮下組織間で信号を伝達する局所ネットワークを形成している（図3）。例えば、知覚神経終末は角質層の直下まで表皮細胞層の遠位を貫通し、表皮、すなわち触覚円板（Pinkus Haarscheiben）と毛包の外根鞘の両方にあるメルケル細胞を支配し、毛包のバルジ幹細胞領域を密に支配している(101-103)。したがって、表皮上部と毛包上皮の障害は感知され、電気インパルスに変換され、脊髄に、あるいは逆行性反射弓を介して迅速に伝達され、当初提案されたように、感覚神経線維からの神経ペプチド、神経伝達物質、および/または神経トロフィンの皮膚内放出の増強につながる(8)。

図3.

ストレス反応における皮膚内分泌系と中枢神経内分泌系の相互作用。皮膚ストレス応答系は、その直接的な恒常性、代謝、および表現型の結果を伴う中枢神経内分泌応答を活性化することができる。ストレス反応の局所的要素と中枢的要素の間のクロストークは、表皮の裸神経終末と付属器構造（毛包；皮脂腺、エクリン腺、アポクリン腺；アリークト筋）の神経支配を介した双方向の神経刺激によって維持されている。活性神経内分泌メディエーターはまた、ニューロン、表皮ケラチノサイト、メラノサイト、ランゲルハンス細胞、真皮に存在する肥満細胞、マクロファージ、線維芽細胞、あるいは浸潤リンパ球や顆粒球が刺激に反応して直接分泌することもある。さらに、循環系は、皮膚の神経内分泌系と、HPA軸の要素を含む中枢内分泌器官との間で、シグナル伝達分子を交換するための新たな経路を提供している。皮膚と他の臓器間の神経内分泌メディエーターの絶え間ない交換は、局所的・全体的な恒常性の維持と、外的・内的シグナルに対する皮膚の反応を担っている。BMは基底膜、Fは線維細胞／線維芽細胞、ICは免疫細胞、Kはケラチノサイト、LCはランゲルハンス細胞、Mはメラノサイトである。

これらの感覚神経支配経路はまた、神経線維関連肥満細胞を活性化し、神経原性炎症の 「中央スイッチボード 」として重要な役割を果たし、他の皮膚内免疫細胞にも影響を及ぼす神経原性皮膚炎症イベントの炎症性連鎖を引き起こし(104-107)、さらには全身的な免疫調節効果をもたらすと思われる(図3)。興味深いことに、創傷治癒の条件下で皮膚は電場を発生し、逆に電気刺激は創傷治癒と神経分化マーカーの誘導の両方を促進することが知られている(108)。

したがって、真皮乳頭叢の内皮が局所的に活性化されることで、真皮深層叢や真皮下層叢に電流が伝わり、これらの叢が1つの連続体を形成して、表現型の活性や可溶性メディエーターの放出が起こることも考えられる（図3）。

UVRは中枢神経内分泌系の活性化を介して身体の恒常性を調節する

哺乳類の皮膚には中枢性HPA（cHPA）と同等の末梢性HPAが存在するという当初の概念（109）から、HPAの組織化は進化の過程でまず外皮で発達し、後に中枢性神経内分泌系によって初めて適応されたという概念へとさらに発展した（110）ため、皮膚とその付属器がHPAの分子要素を用いてストレス因子に対する反応を調整しているという考え方を強く支持する、かなりの証拠が蓄積されている［総説（4, 5, 37, 59, 104, 111-116）］。

UVRは皮膚内とcHPA軸の両方を刺激する

しかし、中枢レベルでは、HPAのすべての調節要素（視床下部、下垂体、副腎、サイトカインシグナル伝達）は解剖学的に分離されており、直線的な階層構造を持っている(117, 118)が、これらは互いに近接して存在し、しばしば哺乳類の皮膚の同じ上皮細胞内にも存在するため、進化的に保存された非線形相互作用が確保されている(1, 4, 5, 37, 110)。したがって、原理的には、局所のCRH/ウロコルチン(119-121)、α-メラノサイト刺激ホルモン(MSH)、β-エンドルフィン、ACTH(34, 122)などのPOMC由来ペプチドを含むPOMCシグナル軸、および皮膚ステロイド生成系(43, 61, 123)はすべて、局所組織のホメオスタシスを調節するために、個々に、あるいは協調して作用することができる(4, 35, 37)。これらの相互作用が阻害されると、乾癬で最近証明されたように、皮膚病態を引き起こす可能性がある(1, 5, 36, 37, 104, 111, 112, 124-126)。

UVBはα-MSH受容体(MC1R)の発現と活性(127, 128)、POMCの発現、α-MSH、β-エンドルフィン、ACTHを含むPOMCペプチド産生をアップレギュレートし(127, 129-131)、おそらく哺乳類の皮膚の色素沈着を調節し、紫外線による傷害から皮膚を保護し、皮膚の免疫反応を調節するためと考えられている(1, 34, 122, 128, 132-135)。UVBはまた、CRHとウロコルチンの産生を刺激し(131, 136-138)、CRH受容体1型(CRH-R1)の発現パターンと活性を変化させる(139-141)が、これらはすべて局所のホメオスタシスを回復し、UVB損傷に対する防御を構築するためである(1, 37, 142)。しかし最近になって、UVはグルコステロイド生成を含むcHPAの全ての要素を同時に刺激することが証明された(66, 131, 136, 143)。この刺激は波長に依存し、最もスペクトルの短いUVCが最も強い効果を示し、UVBがそれに続くが、UVAはCRHとβ-エンドルフィン・ペプチドの増加にとどまり、その効果はないか、わずかである(131, 136)。

重要なことは、剃毛したC57BL/6マウスの背部皮膚にUVBを照射すると、照射後すでに12時間と24時間が経過しているにもかかわらず、cHPA軸活性が有意に刺激されることである(66)。さらに、UVBはCRH、ウロコルチン、β-エンドルフィン、ACTH、コルチコステロンの皮膚および血漿レベルを上昇させ、同時に視床下部の室傍核におけるCRH遺伝子およびタンパク質の発現、副腎におけるMC2R、StAR（ステロイド生成急性調節タンパク質）、CYP11B1遺伝子の発現を刺激する。視床下垂体切除術は、血漿コルチコステロン濃度のUVB刺激を消失させるが、皮膚コルチコステロン濃度のUVB刺激は消失させず、CRHとウロコルチンのUVB刺激には影響を及ぼさないことから、cHPA軸を介したUVBによる体の恒常性の調節には、全身的な影響を及ぼす無傷の下垂体が必要であることが証明された。

UVBによるPOMCペプチドおよび副腎皮質ホルモン産生に対するこの全身的刺激は、UVBによる全身性免疫抑制というよく知られた現象（144）に対して、もっともらしい内分泌機構論的説明を与えるものである。これらの全身的な免疫抑制作用は、UVBによるビタミンDの産生とは無関係のようである(145, 146)。結果として、ケミカルメディエーターの両方を包含する局所および全身のHPA軸またはその個々の要素（POMCシグナル伝達とステロイド生成）の刺激と、同族受容体の刺激が、皮膚内または全身の免疫抑制において、重要ではあるが長い間無視されてきた役割を担っているに違いない。

これと並行して、平本らのグループ(147-150)は、C57BL6マウスの眼にUVBを照射すると、UVB照射後数時間以内にα-MSH(147-149)、ACTH、CRH、ウロコルチン2(149,150)の血清レベルが上昇するという顕著な全身的効果を報告している。平本ら(147)は、この全身性神経内分泌UVB効果は、視神経を介さず、三叉神経（眼神経）の第1枝に関与する毛様体（副交感神経）神経節を介して、NO依存的に視床下部下垂体軸を刺激することによって媒介されると提唱した。このように、UVBは皮膚から、あるいは眼球を介して、cHPAまたはその要素を活性化することができる(98)。さらに、UVAによる眼の照射は、全身性のα-MSH、ACTH、β-エンドルフィンを刺激し、その下流に免疫抑制効果をもたらし(150-152)、脳へのシグナル伝達には視神経は関与するが三叉神経は関与しない(151)。このように、眼球から伝達される全身の神経内分泌作用も、少なくともある程度は、UVBエネルギーの眼球伝達を左右する皮膚構造によって調節される可能性がある。

この観点から、UVBエネルギーは、小葉結膜、眼窩結膜、霰粒結膜、隣接する結合組織、まぶたの後縁および縁間皮膚要素によって吸収されることを忘れてはならない（98）。

興味深いことに、耳に照射するとPOMC由来のα-MSH血中濃度が上昇することから(147-149)、UVBが皮膚を通して中枢性POMC活性を活性化することが示唆される(66-68)。われわれのデータでも、UVB照射30分後および/または90分後に、脳および血漿CRH、β-エンドルフィン、ACTH、コルチコステロン濃度が急速に刺激され、虫垂切除術はUVBによる全身のコルチコステロンの上昇に影響を及ぼさなかったことからわかるように、古典的なHPAパラダイムから部分的に逸脱した、皮膚から中枢神経系への神経信号伝達の関与が示されている(68)。まとめると、UVRは、波長依存的で、UVエネルギーを感知する解剖学的構造によって規定される神経および体液性メカニズムを通して、cHPA軸の全体または選択された要素を調節することができる。

中枢のPOMCおよび関連システムの刺激は、下流で恒常性維持作用を発揮する。

最近、紫外線は脳や脊髄の反射を通して内臓機能さえも調節することができるという仮説(8)が実験的に支持されるようになった(67, 68)。具体的には、UVBを背中の皮膚に照射すると、視床下部のPomcとMC4RのメッセンジャーRNAの発現が刺激され、それに伴ってAgRPが時間および用量依存的に抑制された。Pomcに対する効果は、UVB照射の1時間後という早い段階で見られた(67)。遺伝子発現におけるこのような変化は、弧状核におけるα-MSHとMC4R免疫反応ニューロンの増加、およびα-MSHとβ-エンドルフィンの脳内レベルと血漿レベルの上昇を伴っていた(67)。この刺激経路は、UVBが体の代謝や摂食行動の中枢制御と関連している可能性が示唆された(67)。

この驚くべき発見は、UVBを浴びると脳と血漿中のCRHとβ-エンドルフィンのレベルが急速に（すなわち30分後と90分後に）上昇するという発見によって補足された。さらに、ACTHとコルチコステロンの血漿レベルも速やかに上昇し、副腎StARとCYP11B1遺伝子の発現も上昇した(68)。このように、UVBは脳内のPOMC系を速やかに活性化し、その後、HPA軸とは別個の方法で、中枢由来のPOMCペプチドが循環系に放出される。

皮膚におけるUVB受容は、中枢神経内分泌経路を活性化させるだけでなく、急速な全身性免疫抑制作用を誘発し、その持続時間は、UVB照射30分後および/または90分後の脾臓におけるTh1およびTh2活性の抑制によって示され、少なくとも24時間持続した(68)。全身CRH、ACTH、β-エンドルフィン、コルチコステロンの急激な刺激と、脾臓細胞に対する免疫抑制作用が同時に起こることは、cHPA軸とは無関係であるように思われた(68)。提唱されているメカニズムには、脊髄の自律神経系経路（例えば、神経節前部中間外側核）の上行性および下行性を介した信号の迅速な伝達が含まれ、脳の自律神経制御ネットワークのいくつかのノード（例えば、扁桃体、視床下部）に影響を及ぼす、 扁桃体、視床下部、後頭葉周囲灰白質、ラペ核、選択された脳幹核など）に影響を及ぼし、その結果、副腎皮質におけるコルチコステロイド生成の活性化と、脾臓における免疫活動の交感神経抑制を引き起こした可能性がある(68)。

平本グループ(147-157)はまた、眼球のUV照射が、NOシグナル伝達を利用した波長依存的な方法（UVB対UVA）で中枢（下垂体）POMCシグナル伝達系を活性化するだけでなく、UVR照射後6時間（151、152）、数日（149、153）、20週間（157）と大幅に変化する照射後の時間によって、内臓や皮膚に明確な機能的影響を及ぼすことを示した。これらの著者らは、UVB誘発α-MSHによる皮膚メラノサイトの刺激(147, 149)、UVAによる皮膚ランゲルハンス細胞のダウンレギュレーション(151)、UVBによるデキストラン硫酸ナトリウム誘発潰瘍性大腸炎の悪化とUVAによるその改善(150)、UVAによるアトピー性皮膚炎の改善(156)を示した。さらに、β-エンドルフィンやメチオニン-エンケファリンのUVA刺激によるアゾキシメタンやデキストラン硫酸ナトリウムで誘発される結腸癌の改善(157)や、UVAによる粘膜腸管機能の調節(153)も報告されている。

これらのUVA誘発作用のメカニズムとして、視床下部-下垂体軸(147-149, 151)またはHPA軸(152)の活性化が提案されている。UVAによるシグナル伝達には無傷の視神経機能が必要であることから(151)、このプロセスには網膜が重要な役割を果たしていることが示唆されるが、UVBにはそのような要件がないことから(147)、眼球に関連する内臓構造（結膜や眼瞼など）の関与が示唆される(98)。興味深いことに、UVBを繰り返し皮膚に照射すると、HPA軸の活性化とともに、海馬の神経新生とシナプス可塑性に悪影響を及ぼす可能性がある(158)。

UVはオピオイド生成系を刺激する

皮膚(66, 131, 143)、血漿(65-68)、脳(66-68)におけるUVB刺激によるβ-エンドルフィン濃度は、「UVB中毒」現象(65, 159, 160)や侵害受容作用、その他の行動作用(1, 65, 67)と関連している可能性がある。これらのUVB誘発性、β-エンドルフィン依存性の行動およびPOMC色素形成活性は、p53によって制御されているという仮説がある(65, 161)。というのも、POMC遺伝子にはp53に応答する領域がなく、C57BL6マウス（すなわち、これらの研究で用いられたモデル）はPOMCを必要とせずに構成的にユーメラニンを産生するからである(162, 163)。いずれにせよ、UVBが皮膚だけでなく（66、131、143）、脳においてもβ-エンドルフィン産生を刺激する可能性があること（68）、あるいは照射後時間が経過した後（66、67）、光が脳にどのように「触れる」のかについて、今後の研究が期待される。

UVAはまた、皮膚(131)や大腸のβ-エンドルフィンを刺激し、それに伴ってメチオニン-エンケファリンが増加し、大腸発癌が抑制される(157)。このことは、UVAがオピオイド生成効果を発揮しうること(1, 41)だけでなく、このことが選択的に有益な健康効果をもたらす可能性があることを示している(157)。エンケファリンに関しては、UVBが皮膚細胞におけるプロエンケファリン遺伝子の発現を、用量および時間依存的に刺激することが実証されている(44)。

UVBはビタミンD作用を介して間接的な効果を発揮する

内分泌活性を含むビタミンDの多面的作用については、よく知られており、多くの総説がある(10-12, 164, 165)。活性型ビタミンDが脳機能に及ぼす影響については、生体アミンレベルの調節(166, 167)や神経ステロイド活性(168)など、徐々に明らかにされつつある。最近のエビデンスでは、トリプトファン水酸化酵素2型のアップレギュレーションにビタミンDが関与し、脳内セロトニンの増強が複雑な行動学的効果を発揮することが報告されている(169-171)。さらに、1,25(OH)2D3や最近発見された非カルシウム型ビタミンDアナログ(43, 172, 173)は、ヒトの皮膚においてCRH、ウロコルチン、POMC、およびそれらの受容体であるCRHR1、CRHR2、MC1R、MC2R、MC3R、MC4Rの発現を刺激することが証明されている(174)。したがって、ビタミンDの活性代謝物は、UVBによる行動誘発効果に間接的に寄与しているか、あるいは末梢または中枢レベルでのHPAおよび/またはCRHおよびPOMCシグナル伝達系の刺激に影響を及ぼしている可能性がある。

主な未解決問題とその対処法

最も興味深く、かつ挑戦的な現在の疑問のひとつは、ヒトの皮膚がVISを感知し、組織化された局所的・中枢的反応に変換できるかどうかというものである。

皮膚には眼に似た光感覚システムがある

このようなシステムは、無脊椎動物や下等脊椎動物が眼球外の光感受性にメラノプシンや無脊椎動物のオプシンを用いていることから、保存されたメカニズムとして作動しているはずだと主張することができる（175-177）。この機構は、以前から予想されていたように、皮膚UVR受容システムと重なる可能性がある（128, 178）。実際、ロドプシン、メラノプシン、ニューロプシン、エンセファロプシンといった異なる光感受性オプシンと、光感受性概日時計タンパク質からなる皮膚光感覚機構が確立されていることを示す実験的証拠が蓄積されつつある（179-183）。可視光線やUVA光によって皮膚や皮膚細胞のこれらの光感受性系が活性化されると、測定可能な表現型効果(184-186)が生じるが、その中で最もよく特徴付けられるのはメラニン色素沈着である(180, 187-189)。例えば、メラノサイトにおけるUV光伝達には、Gαq/11依存的なホスホイノシチドカスケードの活性化を伴う網膜依存的なシグナル伝達カスケードが関与しており、これは眼球における光伝達と類似していると提唱されている(190)。この紫外線受容機構は、一過性受容体電位A1（TRPA1）イオンチャネルの活性化を伴う(190-192)。

おそらく、この皮膚光受容システムを解明する上で最大の実験的課題は、VISとUVの効果をどのように区別するか、また、UVランプにはVISスペクトルも含まれているため、関連する経路をどのように定義するかであろう。また、局所的な概日リズムの調節や、セロトニノ-メラトニン作動性経路（30、48、49）を含む局所的な神経内分泌系（193）とのコミュニケーションにも関係している。さらに、皮膚には光発色団であるプテリン類が豊富に存在し、それらのデノボ合成と再利用のための効率的なシステムを持っている。これらは、局所的な表現型効果と恒常性だけでなく、生体アミンの局所合成にも重要である(194-198)。このことは、皮膚による太陽光エネルギーの波長依存的な検出と、局所および全身の神経内分泌系に影響を与える正確なシグナル伝達経路への変換について、さらなる疑問を投げかけるものである。さらに最近、紫外線で損傷したヒトのメラノサイトに対して、赤外Aスペクトルの太陽光線が生存促進効果を持つことが発見された（199, 200）。また、メラノサイトとケラチノサイトはUVRに対して特徴的な反応を示し(201)、異なるスペクトルの光は、皮膚のフリーラジカル形成と脂質組成に異なる影響を及ぼす(202)。

皮膚によるUVエネルギーの吸収がどのように中枢神経内分泌活動に変換されるか

もう一つの重要な問題は、直接的なUVR効果と間接的な効果、さらにその下流のシグナル伝達をどのように区別するかである。直接的な作用は、特定の発色団による波長依存的なUVエネルギーの吸収と、それに続く相互作用するタンパク質（光受容体）の構造変化による二次的なものである。後者の効果には、曝露された神経終末またはその近傍の物理化学的環境（例えば、pH、温度、フリーラジカル、局所イオン濃度）のUV誘発変化を介した感覚神経終末の直接的活性化も含まれる。あるいは、細胞膜の脱分極による損傷によって、活性化閾値に達した後に電気インパルスが伝達される可能性もある（8, 178）。

興味深いことに、プラナリアではTRPA1が活性酸素種によって活性化され、物理化学的要因によって誘発される動物の侵害受容のメカニズムが保存されていることを示している(203)。したがって、TRPA1を含むTRPファミリーのようなイオンチャネルに結合した受容体によって、紫外線応答の特異性が増強される可能性が考えられる。加えて、UVは、神経堤由来の細胞であるメラノサイトの発色団レチナールを介して、TRPA1を直接活性化することができる(190-192)。

もう一つの重要な疑問は、どの発色団が、皮膚細胞や神経終末において、シグナル伝達経路の引き金となる適切なタンパク質のパートナーを持ち、電磁エネルギーの周波数を化学伝達物質に変換するのかということである。このシナリオでは、発色団がどの周波数の電磁波を吸収するかによって、UVB、UVA、VIS反応の特異性が決まる。典型的な例は7-デヒドロコレステロールであり、UVB吸収後に光異性化してプレビタミンDになる(10, 12)。UCAは別の発色団であり、その光生成物であるcis-UCAは強力な免疫抑制剤であるが(204)、セロトニン受容体とも相互作用することができる(205-207)。また、トリプトファンの光生成物はアリール炭化水素受容体と相互作用することがある(208-210)。さらに、UVBがDNAに吸収されDNA損傷が起こると、UVRの間接的な影響として、色素沈着やPOMCの発現と活性が刺激される(211, 212)。最後に、表皮バリア機能における脂質の重要な役割 (2, 3)、および短波長のUVBは角質層で主に吸収され、顆粒層への浸透は低いことを考えると(9, 23, 24)、UVの伝達における脂質の寄与を過小評価してはならない。

UVRの間接的な化学メッセンジャーとしては、皮膚細胞によって産生・放出される局所神経ホルモン（例えば、ACTH、α-MSH、β-エンドルフィン、CRH、ウロコルチン、エンケファリン、サイトカイン、ステロイドなど）がある［総説（1、35、37）］。それらの局所的・全身的作用は、そのようなメッセンジャーを産生する細胞の種類、血管や神経終末に近接するなどの空間的位置によって規定される。前者では、可溶性メディエーターが循環に 入ることが確実であり(8)、後者では、局所的に産生されたエン ケファリン、β-エンドルフィン、α-MSH、セロトニン、 その他の神経ホルモンが、皮膚神経終末に発現する 受容体に結合すると、中枢神経系に速やかに伝達 される(8)。感覚神経は、オピオイド、カンナビノイド、MC1、セロトニン、その他、局所で産生される神経伝達物質や神経ペプチドの受容体、サイトカイン受容体を発現していることに注意しなければならない(38, 41, 96, 97, 104, 133)。今後の課題は、ヒトの皮膚内における感覚神経の解剖学的・空間的分布に関連して、このような受容体発現をマッピングすることであり、また、できれば機能的磁気共鳴画像法や経頭蓋磁気刺激法などの非侵襲的脳イメージング技術によって、皮膚内受容体刺激後の中枢入力を測定することである(88)。

下流のシグナル伝達には、内分泌器官(39)または全身性免疫系(213-215)の刺激、すなわちUVによる体液性シグナル(CRH、ウロコルチン、POMC-ペプチド、サイトカイン、セロトニン、メラトニン)の循環への侵入による二次的な刺激、あるいは体性感覚系や自律神経系を介した神経伝達による器官の活性化が含まれ、シグナルは脳から発信されるか、脳を迂回する(1, 8, 30)。下流のシグナル伝達は、下垂体、副腎、場合によっては甲状腺、膵臓、生殖腺などの内分泌活動によって代表され、身体の恒常性と代謝活動を調節する。最終的なエフェクターは、皮膚の紫外線暴露によって活動が変化する内臓（消化管、肝臓、脾臓、腎臓、肺など）である。

最終的な課題は、どの皮膚細胞タイプがUVエネルギーを感知・計算し、それを皮膚神経内分泌コンサートに定義された生物学的反応に変換する主要システムとして機能するかを定義することである。UV感受性のケラチノサイトの他に、UVを感知し、メラニン生成、合成、神経ホルモンやサイトカインの放出を通じてUVに応答できるメラノサイトが明らかな候補である。さらに、メラノサイトは、以前に提案されたように（216-219）、UV刺激を受けた樹状突起のネットワークを通じて、複数の細胞ターゲットと通信し、直接細胞間接触を行うことができる（図4）。代わりに真皮では、UV感受性のマスト細胞（221-223）が、光エネルギーを生物学的反応に変換するマスターレギュレーターとして働いている可能性がある（104, 223）。毛包周期が同期しているネズミの皮膚では、色素沈着からIV型免疫や光アレルギー反応、神経内分泌活動や創傷治癒に至るまで、数多くの皮膚機能が毛周期に関連した大きな変動を示すことから（4, 224-229）、毛包もUVRに対する皮膚反応に大きな影響を与えている。

図4.

表皮神経内分泌コンサートにおける、コンピューティングUVセンサー、エフェクター、マスターレギュレーターとしてのメラノサイト。メラノサイト-神経内分泌機能を持つメラニン産生細胞(122, 218)-は、UV電磁波を受信した後、周波数に応じてそれを解読し、吸収されたエネルギー／情報を生物学的に関連するシグナルと活動に変換し、複数のエフェクターターゲットに伝達する(217, 218)。UVによって誘起された複数の樹状突起（122, 128, 212, 220）の形成は、生物学的効果を増幅するだけでなく（右、出力）、異なる、時には時空間的に離れた場所にある複数の構造から情報を収集することによって、表皮のホメオスタシスにおけるUV誘起の乱れを感知する能力を高める（左、入力）。

求心性ニューロンによる紫外線誘導シグナル伝達経路は皮膚に由来する可能性がある。

皮膚の感覚神経支配はよく特徴付けられているが（1, 38, 230, 231）、どのような種類の感覚神経が紫外線に反応するのか、また紫外線によって誘発されたシグナルが、どこで、どのように、どのような神経経路を介して伝達されるのかについては、十分な情報が得られていない。シグナル伝達は、皮膚神経支配の神経解剖学的差異（頭頸部、胴体、四肢など）に依存すると考えられる。この文脈におけるもう一つの主な課題は、視床下部（66-68, 147, 151）に加えて、弧状核や脳室傍核（66-68）など、どの重要な調整脳構造が活性化されるのか、また、紫外線誘発シグナルがどの伝達ネットワークを通じて伝達されるのかを明らかにすることである（98）。また、どのエフェクター系（交感神経系または副交感神経系）が活性化されるのか、どのUV誘発脊髄神経回路または脊髄外神経回路が脳を迂回し、脾臓（68）やその他の内臓などの免疫器官を直接標的とするのか（98, 150, 153, 157）も不明である。神経生物学的に明確な特徴を持つ夜行性の種であるマウスを使った実験では、ヒトに直接転用できる情報は限られているため、これらの疑問は未解決のままである(1, 35, 37)。

結論と今後の方向性

UVエネルギーは生物学的進化と恒常性反応の両方を形成してきたため、UVが吸収された後、その電磁エネルギーを化学的、ホルモン的、神経的シグナルに波長依存的に変換し、グローバルな恒常性を調節することは驚くべきことではない。この恒常性維持活動には、神経伝達や皮膚に由来する化学伝達物質を介した中枢神経系や内分泌腺の活性化が含まれる。この種の調節は、生物学的進化の初期からの遺物ではあるが、HPA、CRH-POMC、オピオイド誘発性、セロトニン/メラトニン作動性、セコステロイド/ステロイド誘発性、NO系などに代表される正確な神経内分泌調節機構に従っている。

皮膚科では、光線療法は炎症性、色素性、その他の皮膚疾患の治療に用いられている(23, 87)。光線療法には、UVBまたはUVAの直接使用、UVAを用いたプソラレン、またはそれらの様々な組み合わせが含まれる。VISを用いた光線療法が適応となる皮膚疾患や美容皮膚疾患も増えている（232-234）。このように、UVRやVISのヒト皮膚への応用が進むにつれ、UVやVISの光が、本総説で総合された経路に沿って脳にどのように「触れる」のか、また、UV療法の臨床的に望ましい結果が、中枢神経内分泌経路の活性化を通じて身体のホメオスタシスをリセットすることから生じる二次的な現象をどの程度反映しているのかを理解することが、ますます重要になってきている。

光線療法は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、強皮症などの全身性自己免疫疾患の治療にも有望である（59, 66, 68, 150, 152）。このことは、紫外線療法が、そのオピオイド生成作用により、化学物質中毒や気分障害の治療にも用いられる可能性があること（1, 44, 65-67）や、紫外線がPOMC、CRH、アゴチ関連タンパク質のシグナル伝達に対する作用を介して、身体代謝、食物摂取、食欲を調節するのに用いられる可能性があること（67, 98）という新たな証拠によって、さらに強調されている。

このように、われわれは、おそらく「光神経内分泌学」と呼ぶのが最も適切であろう内分泌学研究のエキサイティングな新領域に長い間足を踏み入れており、体系的な探求と治療目標が待ち望まれているのである。

謝辞

英文校正をしていただいたR. Slominski博士に感謝する。

資金援助： このミニレビューの執筆の一部は、米国国立衛生研究所からの助成金1R01AR056666-01A2、1R01AR071189-01A1、R21AR066505、1R01AR073004-01A1（A.T.S.へ）、および国立衛生研究所マンチェスター生物医学研究センター（R.P.へ）により支援された。クラクフにあるヤギェウォ大学の生化学・生物物理学・生物工学部は、ポーランド科学高等教育省の支援を受けたLeading National Research Center (KNOW)のパートナーである。本論文の一部は、KNOW 35p/10/2015（P.M.P.へ）の助成を受けている。

情報開示の概要：著者らに開示すべき事項はない

用語解説

略語：

• ACTH 副腎皮質刺激ホルモン
• cHPA 中枢視床下部-下垂体-副腎
• CNS 中枢神経系
• CRH コルチコトロピン放出ホルモン
• HPA 視床下部-下垂体-副腎
• MSHメラノサイト刺激ホルモン
• NO 一酸化窒素
• POMC プロオピオメラノコルチン
• TRPA1 一過性受容体電位A1
• UCA ウロカニン酸
• UVR 紫外線
• VIS 可視光線