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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7296589/
要旨
コロナウイルス2019（COVID-19）のような新しい新興ウイルスの感染は、常に恐ろしいものである。私たちは、それらの感染、行動、臨床症状、転帰についてほとんど知らない。これらの感染症に対処するためのワクチンや治療戦略はまだない。このような状況では、予防策が有望であるかもしれない。手指の衛生管理はウイルス感染を予防する上で非常に重要な問題であるが、免疫反応を高め、感染予防に役立つものは他にもある。ここでは、免疫系を高めるためのいくつかの方策を検討する。
序論
私たちの免疫システムは、異なる微生物感染、悪性細胞、そして私たち以外のものを含む外国の侵略者から私たちを保護している。コロナウイルス2019病（COVID-19）は、1月から 2020年3月3日までの間に世界で約3000人の死亡者を出した新しい新興ウイルス感染症である。中国でCOVID-19の入院患者7736人を対象とした研究では、患者の年齢中央値は47歳で、15歳未満の患者は0.9%にとどまった。主な症状は発熱（入院時43.8%、体温中央値37.3℃）、咳（67.8%）、倦怠感（38.1%）、喀痰（33.7%）、息切れ（18.7%）、咽頭痛（13.9%）、悪心・嘔吐（5.0%）、下痢（3.8%）であった。入院時の検査所見は，リンパ球減少症83.2%，血小板減少症36.2%，白血球減少症33.7%であった．この新型ウイルスは重篤な呼吸器疾患を引き起こす可能性がある。上記の研究では、約6.1%の患者が入院中に機械換気を必要としていた（1）。COVID-19の出現は、ウイルスと宿主免疫系との相互作用に依存する。ウイルス因子は、ウイルスの型、突然変異、ウイルス負荷、ウイルス力価、および試験管内試験（in vitro）でのウイルスの生存率を含む。宿主免疫系因子は、遺伝学（HLA遺伝子など）、年齢、性別、栄養状態、神経内分泌免疫調節、身体状態などである(2)。ウイルス感染は、最も知られている飛沫と接触ルートであるさまざまな方法を介して発生する可能性がある。手指の衛生管理、社会的距離を置くことに関する衛生教育、マスクの適切な使用は、呼吸器ウイルスの感染サイクルを中断させるための最良の方法です(3)。このウイルスに対する防御策についてはほとんど知られていない(1)。現在では、この新しい発症ウイルスに対する免疫システムをどのように強化するかについての疑問が生じている。
COVID-19はどのように宿主細胞と相互作用するのか？
過去20年の間に、いくつかのコロナウイルスがヒトに重篤な呼吸器疾患のアウトブレイクをいくつか引き起こしていた。異なるコロナウイルスは、ウイルス細胞の侵入を媒介する宿主細胞表面の受容体を必要とする。β型コロナウイルスの既知の宿主細胞受容体は、中東呼吸器症候群関連コロナウイルス（MERS-Cov）のためのジペプチジルペプチダーゼ4（DPP-4）であり、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（SARS-Cov）のためのアンギオテンシン変換酵素2（ACE2）であり、さらには2020年1月に中国で最近出現したウイルスである。ACE2は、アンジオテンシン2をアンジオテンシンに変換するエクト酵素である。肺におけるACE2の機能は不明である(4,5)。
ACE2は気道上皮、肺実質、腸に発現している。この受容体の発現は細胞の分化状態と相関している。未分化な細胞はACE2の発現が低い。SARS-Covは、ACE2を発現するよく分化した繊毛上皮細胞に優先的に感染する(5)。
樹状細胞特異的細胞内接着分子3(ICAM-3)-グラッビング非インテグリン(DC-SIGN)（CD209）およびDC-SIGNR（CD209 L）は、ACE2を発現する細胞におけるSARS-Cov感染を悪化させる可能性がある。DC-SIGNは、主に未熟な樹状細胞上で発現するヒトの生得的パターン認識受容体（PRRR）の一つである。これらの受容体は、様々な微生物のフコースやマンノースを認識する。これらの受容体は、免疫制御の役割を持ち、IL-10に基づく応答を誘導し、炎症性サイトカインの産生を抑制すると考えられている(5-8)。
伝導気道上皮細胞での生産的感染では、肺頂上皮から放出されたSARS-Covは粘膜クリアランスによって消化管に到達する。消化管上皮細胞感染は、SARS患者の顕著で重要な臨床症状である下痢を誘発する可能性がある(5)。
高齢者のナイーブT細胞、特にCD8+細胞傷害性T細胞の数は限られている。この集団では、年齢とともにナイーブなB細胞やT細胞が減少し、記憶細胞や高齢化した末期のCD8+細胞傷害性T細胞が多くなっている。思春期前の子供では、血流に放出され、ナイーブなT細胞が胸腺に到達し、そこで処理を受けるナイーブなB細胞とT細胞の前駆体の大規模なリポジトリがある。胸腺が変性すると、これらの細胞の数はますます減少していく。そのため、高齢者は重度の急性感染症にかかりやすくなる(9)。
ビタミンD
抗菌ペプチド(AMP)は、微生物を殺菌する性質を持つパターン認識受容体を分泌している。AMPは即効性があり、上皮細胞表面に発現すると、微生物の接続や侵入に対する殺微生物性の盾を作ることができる。AMPは、広範囲の細菌、真菌、クラミジア、およびカプセル化されたウイルスに対して抗微生物特性を有する。ヒトにおける重要なAMPの2つのカテゴリーには、ディフェンシンおよびカテリシジンLL-37が含まれる。上皮細胞や好中球はカテリシジンLL-37を分泌している。カテリシジンLL-37の産生はビタミンDによって誘導されるため、このビタミンは皮膚や循環食細胞の微生物保護に影響を与える。このことは、結核菌のようなある種のヒト感染症が、ビタミンDが不足している人に多く見られる理由を説明することができる(6, 10-14)。
ビタミンDの状態と、感染症、がん、自己免疫疾患などの免疫調節障害の発生率や重症度との間には、臨床的に強い相関関係がある。ビタミンDの摂取量が25ng/ml以下の人では、ビタミンDサプリメントの投与（単回または月に1回の大量投与ではなく、毎日または週に1回の投与）が呼吸器感染症リスクを低下させることが明らかにされている（15-18）。
多くの国では、COVID-19の予防策として家にいることが推奨されており、特に冬場は日射量が少なくなりビタミンD欠乏症が増加する傾向にある(19)。したがって、ビタミンDの補給は、この新たに出現したウイルスに対して有効である可能性がある。
運動
現在までのところ、新規コロナウイルスCOVID19の予防のためのワクチンは知られていない。このウイルスによって引き起こされる呼吸窮迫症候群に対する有効な治療法はまだ見つかっていない。そのため、多くの国の政府は、自宅待機や他の人との接触を制限するなどの予防策を推奨している。また、学校を閉鎖し、家庭外での活動を最小限に抑えるように勧めている。これらは、大規模な集団の身体活動を低下させ、時には既往の心肺疾患のような基礎疾患を悪化させる可能性がある(20-22)。
一方、中程度の強度の運動は、さまざまな感染症やがんに対する免疫システムを促進することができる。リンパ増殖反応を増加させ、ナチュラルキラー（NK）細胞の数と機能を増加させ、CD4+T細胞とCD8+T細胞の比率を減少させることができる(23)。座りっぱなしのライフスタイルは、ウイルス感染症を含む様々な疾患の素因になると結論づけることができる。
したがって、家庭での身体活動を継続することが強く推奨されている。1日20～30分程度の適度な身体活動は、全身の健康を保護し、抑うつや不安を軽減し、免疫システムの機能を向上させる効果がある。
一方で、長時間の激しい運動は、一部の感染症にかかりやすくなる可能性もある(20)。
ダイエット
栄養不良は、二次性免疫不全の最も一般的な病因の一つである。免疫系の発達と維持には、適切な食事が非常に重要である。タンパク質-エネルギーの栄養失調は、胸腺の異常な変性とT細胞数の低下、特にCD4+T細胞の低下を誘発する。栄養失調では、T細胞の機能異常に加えて、NK細胞や補体機能などの自然免疫の機能低下も起こる。栄養失調の患者は、マイコバクテリウム・結核、ニューモシスティス・ジロベシ肺炎（PJP）、皮膚細菌感染症にかかりやすくなる。栄養失調の患者では、下痢の頻度が高く、下痢が長引いていることが、健常者に比べて明らかになっている(23)。
複雑に統合された免疫システムには、免疫応答の各段階で相乗的に重要な役割を果たすビタミンA、D、C、E、B6、B12、葉酸、亜鉛、鉄、銅、セレンを含む複数の微量栄養素が十分な量必要であることが証明されている。集団によっては、食事による微量栄養素の摂取量が不足している場合もあるが、必要量が増加している状態（感染症、ストレス、汚染など）では、体内に蓄積されている微量栄養素の量がさらに減少してしまう。免疫をサポートする役割を持つ複数の微量栄養素を補給することで、免疫機能が変化し、感染症のリスクが低下する可能性がある。免疫をサポートする最も強いエビデンスのある微量栄養素は、ビタミンCとD、亜鉛である(24)。
小児へのビタミンAの補給（4～6ヵ月ごとに50,000～200,000IU）が下痢や麻疹の発症を減少させるという低～中程度のエビデンスがある（25）。しかし、小児を対象とした他の解析では、ビタミンAが肺炎や下気道感染症の発生率を有意に減少させ、死亡率、罹患期間、入院期間を減少させることは示されていない。新型コロナウイルスにも効果がある可能性がある(25, 26)。我々の知る限りでは、コロナウイルス感染症と症状の重症度とビタミン A との関係を評価した研究はまだない。
ビタミン C の補給は、成人と子供の肺炎のリスク、重症度、死亡リスクを有意に減少させることができるが、特に食事からの摂取量が少ない場合（低～中等度の質の高い研究）には、ビタミン C の補給が必要です（29）。3つのヒト試験では、ビタミンCの投与が風邪の症状と期間の短縮に有用であることが判明した(18)。ビタミンCの免疫調節作用と重症患者への効果に基づき、COVID-19による重症急性呼吸器症候群患者には高用量ビタミンCのコースが有効であるとの仮説が立てられているが、この点に関する文献はまだ発表されていない(30)。
ビタミンCと同様に、ビタミンAもまた、フリーラジカルのスカベンジャーとして作用し、抗酸化物質として作用し得る。ビタミンAの欠乏は、コックスサッキーウイルスB3の重症度を高め、子牛のウシコロナウイルス感染症の重症度を高めることが以前に示されている。セレンはビタミンA以外にも抗酸化作用を担っており、少なくとも重症化をコントロールした後には抗酸化物質が体内で必要とされるという仮説が立てられるが、これらの仮説を裏付けるための更なる研究が必要です(18)。
小児における亜鉛補給（20～140mg/週）後の下気道感染症（RTI）の減少の発生率は、低～中程度のエビデンスによって支持されているが、この結果は、RTIの減少を定義するために使用される基準に依存する;明確な臨床基準を使用した場合、介護者の報告や世界保健機関（WHO）の「非重症肺炎」に基づく基準と比較して、より多くの減少が検出された（18, 31）。亜鉛イオン単独またはその共役物が、SARS-COVウイルスにおけるパパイン様プロテアーゼ2（PLP2）の活性を阻害することが以前に示されている。PLP2酵素は、SARS-COVの病原性や病原性に影響を与えると考えられている非構造性ポリペプチドの産生に関与している。また、多量の亜鉛の投与は、生体内でのSARS-COV感染を減少させる可能性が示唆されている（32、33）。
小児を対象とした研究では、複数のマルチビタミンおよびマルチミネラル（MMN）の補給が、蠕虫による感染および再感染のリスクを減少させる可能性があることが実証されている（34）。低～中程度のエビデンスの研究では、MMNの補充が若年成人の感染エピソード数を有意に減少させることが示されている(35)。柑橘類に含まれるフラボノイドやロサ・ダマセンの芽に含まれるフラボノイドがアンジオテンシン変換酵素（ACE）活性を抑制する可能性があるとする臨床試験がいくつかある。ローザダマセンは、食品の風味付けやハーブティーなどに利用されることがある。柑橘類には咳止め効果の他に、ACE2と結合するフラボノイドが含まれており、サイトカインの暴走を防ぐ効果があると考えられている。しかし、さらなる研究が必要である(36, 37)。
プロバイオティクス/プレバイオティクス
プロバイオティクスは、腸内微生物集団のバランスを整え、結果的に健康を増進させることができる生きた微生物の栄養補助食品である。2016年、FDAは、「現在までのところ、米国食品医薬品局は、いかなるプロバイオティクスの健康クレームも承認していない」と述べている（35、38、39）。
プロバイオティクスは、呼吸器および消化管粘膜のIgA -分泌細胞を強化することができる。この分泌された抗体は、いくつかの病原体に対する免疫力を提供する。それらは、樹状細胞およびTリンパ球に対して免疫調節効果を有する。これらの食品は、抗がん作用、抗酸化作用、抗炎症作用を持つ短鎖脂肪酸（SCFAS）を増加させる（40）。
最近実施されたメタアナリシスでは、系統特異的な予防効果に関する限られたデータがプロバイオティクスについて提案されているが、ラクトバチルス・ラムノサスGGを含むいくつかの系統は、呼吸器感染症の症状の持続時間を控えめに減少させる可能性があった(41、42)。13の無作為化臨床試験に関する2015年の別のコクランレビューでは、プロバイオティクスが急性上気道感染症のエピソードと各エピソードの平均持続時間を短縮する上でプラセボよりも優れていたことが明らかになったが、この観察では証拠の質が低いために非常に低い(42)。
プロバイオティクスの菌株別効果のため、異なる研究を[表1]にまとめた。
表1
ライノウイルス感染後の下気道の炎症、自覚症状スコア、感染率には影響を与えなかった。
実際、現在までのところ、急性呼吸器感染症予防におけるプロバイオティクスの有効性を示す強力なエビデンスはほとんどない(43)。
ストレス
心理的ストレスは健康な人に免疫抑制を誘発する可能性がある。心理的ストレスはTh1サイトカインをTh2サイトカインにシフトさせ、ナチュラルキラー（NK）細胞の活性を低下させることが研究で明らかになっている。さらに、CD4+対CD8+ T比の低下やワクチンへの反応障害、抗体価の低下はストレスで起こる(44)。その結果、ストレスは上気道感染症や粘膜ヘルペスの再発リスクを高める可能性がある(23)。2018年に発表されたコホート研究では、大規模集団を対象に心理的苦痛と感染症死亡率を評価した。その結果、感染症、特にウイルス感染症のリスクは、心理的ストレスで高いことが示された（45）。
考察
微生物対策として最も重要なのは手指の衛生管理であるが、それ以外にも何らかの対策で免疫力を高めることができる可能性がある。最近では、重度の呼吸窮迫症候群を引き起こす可能性のあるコロナウイルスが新たに出現しているため、免疫系がこのウイルスに対処するのに役立つさまざまな方法が懸念されている。私たちは、ビタミンD、ビタミンC、亜鉛などの栄養補助食品や、マクロ・ミクロの栄養素のバランスを整えることで、特に既存の欠乏症がある場合には、免疫機能を改善できると結論付けた。心理的ストレス、睡眠不足、座りっぱなしの生活スタイルは、免疫機能を低下させる可能性がある。ウイルス感染症の予防にプロバイオティクス/プレバイオティクスを推奨する強いエビデンスはない。