脂質が自殺行動のリスクにどのように影響するか

強調オフ

脂質・細胞膜・コリン脂質代謝自殺

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How Lipids May Affect Risk for Suicidal Behavior

オンラインで公開2018年6月12日

要旨

自殺や非致死的な自殺行動は、世界的に死亡率や罹患率の主な原因となっている。自殺や自殺行動の発生率には国の内外でばらつきがあり、経済的地位や文化の違いを含む人口や個人の危険因子が原因となっているが、その両方が様々な因子を介した自殺リスクの影響を与える可能性がある。そこで我々は、自殺未遂や自殺のリスク上昇と関連している2つの主要な食事脂質クラス、コレステロールと多価不飽和脂肪酸(PUFAs)に関する科学的文献をレビューする。

我々は、セロトニン輸送体および受容体、トール様受容体(TLR)活性化B細胞の核内因子κ-光鎖エンハンサー(NFκB)およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)を含む潜在的な機序論的中間体を検討する。このレビューに基づいて、コレステロール低下介入によるPUFAバランスへの影響、コレステロールとオメガ3 PUFAの相互作用のネクサスとしての膜脂質ミクロドメイン(ラフト)セロトニン神経伝達や特定の炎症性経路への下流への影響を考慮に入れて、コレステロールとPUFAの状態を自殺リスクに結びつける理論モデルを記述する。

1. はじめに

1.1. 脂質と自殺

自殺や自殺行動は、世界的に死傷者の主要な原因の一つである。毎年約80万人が自殺で死亡しており、15-29歳の集団では自殺が死因の第2位となっている。また、10~20倍以上の個人が自殺を試みることから、自殺と非致死的な自殺行動の両方が蔓延しており、対処する必要があることが示されている。(世界保健機関 2014年)

自殺の原因を理解するために、一般的な説明モデルでは、帰属意識、重荷感、絶望感などの心理的要因(Van Orden et al 2010年)遺伝的リスク、セロトニン作動性機能、ストレス反応の変化(Mann et al 1999年、Oquendo et al 2014)などの神経生物学的要因、文化的要因(Chu et al 2018)に焦点を当てている。

自殺および自殺行動の割合は地理的に異なり、一人当たり所得が低い地域では自殺率が高くなる(世界保健機構 2017)。この変動の一部は、栄養に影響を与える経済的・文化的差異に起因している可能性があり、このようにして自殺行動の病理学的・素因に影響を与える可能性がある。自殺や自殺行動に影響を与えると提案されている1つの栄養学的要因は、おそらく脳への脂質の影響を介して、食事性脂質の摂取である。2つの主要な脂質クラスは自殺リスク、コレステロールおよび多価不飽和脂肪酸(PUFAs)に関与している。我々はここでは、低コレステロールと自殺や自殺行動とn-6 PUFAsに相対的な低n-3を関連付ける証拠をレビューする。最後に、コレステロールとPUFAの状態の作用と相互作用が、セロトニン神経伝達の減少および/または炎症の増加への影響を通じて自殺リスクに影響を与える可能性があることを提案する神経生物学的モデルを提示する(図1を参照)。

図1 n-6からn-3 PUFAの比率に上昇したn-6が自殺のリスクに影響を与える可能性がある経路の理論的な回路図。

(1)食事療法、(2)フィブラート、(3)コレステロールを下げるスタチンによる治療は、(5)セロトニン輸送体と受容体の脂質ラフト調節に起因する、機能的な結果を伴う脂質ラフトの混乱を引き起こし、(6)減少したセロトニン神経伝達をもたらし、(12)自殺リスクを増加させることが示されている。(1)飽和脂肪をn-6 PUFAを多く含む多価不飽和油に置き換えた食事、(2)フィブラートもまた、(7)n-6とn-3 PUFAの比率の増加を引き起こす可能性がある。これは、実質的にはn-3の低下であり、これもまた、(5)脂質ラフトの不安定化に寄与すると予想されるが、PUFAsの脂質ラフトに対する方向性は複雑であり、不完全に理解されていない。より明確には、より高いn-6とn-3のPUFAの比率は、直接、(12)自殺リスクと関連している(10)炎症を促進する。また、低n-3 PUFAsは、DHAが介在する(8)TLRの二量体化および活性化の阻害を低下させ、その結果、下流の(10)プロ炎症性分子である(9)NF-KBの活性化を増加させることにより、間接的に炎症の増加をもたらす可能性がある。(1)n-3摂取量の減少または(2)EPAとのフィブラート競合により、EPAのPPARへの結合が減少する可能性がある。11)EPA*PPARs複合体は(9)NF-KBに対するブレーキとして作用するので、両方のメカニズムを介したEPA*PPARs複合体との干渉もまた、(9)NF-KBの活性化(阻害)に寄与する。これらのプロ炎症性の力に対抗して、(5)脂質ラフト機能の低下は、(8)脂質ラフトへのTLRのリクルートおよび活性化を減少させる可能性がある;および(3)スタチンは、(7)n-6対n-3比に対する影響が少ない可能性があり、それらはまた、(12)自殺リスクを軽減する可能性がある多動的な(10)抗炎症作用を発揮する可能性がある。これらの関係を立証するすべての参考文献については、本文参照

1.2. 低コレステロールと自殺リスク

コレステロールとコレステロール代謝物は脳内に豊富に存在する。体重の2%を占める脳は、総コレステロールの25%を占めている(Dietschy and Turley, 2001)。コレステロールは細胞膜の安定性と神経伝達に不可欠である(Ghaemi er al)。 コレステロールと自殺との関連は、1990年の心血管疾患の一次介入試験のメタアナリシスで最初に報告され、コレステロール低下治療は病気以外の死亡率、主に自殺と傷害の過剰につながることがわかった(Muldoon et al 1990)。ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)還元酵素阻害薬(スタチン)が最も一般的に使用されるコレステロール低下薬のクラスになった後、11年後に同じグループによって2つ目のメタアナリシスが実施された。著者らは、全体的にコレステロール低下治療は非疾患死亡率とは関係がなく、スタチンは非疾患死亡率を減少させる傾向を示したと結論づけた(Muldoon, 2001)。しかし、食事療法を含むスタチン以外の治療では、自殺、事故、外傷による死亡率が増加する傾向(p=0.06)を示した(Muldoon et al 2001)。

これと並行して、精神医学的集団におけるコレステロール状態の観察研究は、血清脂質レベルと「自殺」との関連を研究した51万1392人の参加者を含む65件の疫学研究のメタアナリシスで最近まとめられた(Wu er al)。 含まれていたのは、血清総コレステロール(血清総コレステロール)高密度リポタンパク質コレステロール(HDL-C)低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)および/またはトリアシルグリセロール(TAG)を評価した研究であった。自殺性」の転帰指標は、自殺念慮、自殺未遂、自殺の脅迫をしたことがあること、自殺による死亡を含むと定義した。

主な結果は、血清総コレステロールとLDL-Cレベルが自殺患者では非自殺患者と健常対照者よりも低く、HDL-Cレベルが自殺患者では健常対照者よりも低く、TGレベルが自殺患者では非自殺患者よりも低かったことであった。3群すべてをプールした場合、血清血清総コレステロールの低値は自殺性、自殺未遂、自殺のリスクの高値と関連していた。

1.3. 多価不飽和脂肪酸の低食事摂取と自殺リスク

自殺リスクに関与する別の脂質クラスは、多価不飽和脂肪酸(PUFAs)であり、それはまた、心血管リスク(デLorgeril et al 2005)のために仮定されているように、PUFAの状態は、自殺リスク(HibbelnとSalem、1996)とコレステロールの関連付けで重要な因子である可能性が示唆されている。2つ以上の二重結合を持つ長い炭素鎖で構成され、炭素鎖の最初の二重結合に末端メチル(オメガ)エンドから炭素原子の数に基づいて、n-3またはn-6として分類され、PUFAsは、人体のすべての細胞で発見され、複数の脂質クラスに存在している:トリアシルグリセロール、コレステロール(コレステリルエステルとして)とリン脂質にエステル化されただけでなく、非エステル化(’フリー’)脂肪酸として存在している(ジャンプ 2002)でレビュー)。摂取短鎖脂肪酸、アルファリノレン酸(ALA、18:3n-3)とリノール酸(LA、18:2n-6)は、一連の伸長と脱飽和反応を介して肝臓で長鎖PUFAに変換することができるが、人間と他のほとんどの哺乳類は、これらの化合物をデノボ(Spector、1999)を合成することはできないので、n-3とn-6のPUFAの両方が不可欠であると定義されている。現代の食生活では、n-6 PUFAsは、多くの植物ベースの油とトウモロコシベースの飼料を与えられた動物からの肉に豊富であるのに対し、n-3 PUFAsの主要なソースは、魚介類です(マイヤー et al 2003,Simopoulos 2011)。

いくつかの研究では、自殺のリスクとPUFAsをリンクしている。救急室の患者のケースコントロール研究では、エイコサペンタエン酸(EPA、20:5n-3)の赤血球レベルは、コントロール(フアン et al 2004)と比較して自殺未遂者の方が低かったことを示した。パイロット研究では、総リン脂質脂肪酸の低ドコサヘキサエン酸(DHA、22:6n-3)の割合とn-3比に上昇したn-6は、大うつ病(Sublette et al 2006)を持つ患者の自殺行動を予測した。最後に、現役軍人の大規模な(n=1600)レトロスペクティブケースコントロール研究では、低n-3 PUFAレベルが他の死因と比較して自殺のリスクの増加と関連していることが決定された(Lewis et al 2011)。n-6 PUFAの高い血中濃度も234人の妊婦を対象とした研究で、より高い自殺リスクとうつ病との関連性が報告されている(Vaz et al 2014)。

n-3 PUFAレベルの低下は、健康なコントロールと比較してうつ病患者においても、血漿(Dinan et al 2009,Féart et al 2008,Frasure-Smith et al 2004,Rees et al 2009,Tiemeier et al 2003)および血清(Conklin et al 2007,Maes et al 1999年、Riemer et al 2010,Schins et al 2007)においても観察されている。2007)リン脂質、赤血球膜(Adams et al 1996,Amin et al 2008,Edwards et al 1998,McNamara et al 2010b、Peetら。1998)および脂肪組織(Mamalakis, 2002, Mamalakis et al 2006a, Mamalakis et al 2006b, Papandreou et al 2011, Sarri et al 2008)およびメタ分析的所見によって確認されている(Lin et al 2010)。うつ病は自殺行動に関連する主要な危険因子の1つであるため、これらの関係は関連している(Teti et al 2014)。

別の自殺の危険因子は、衝動的/攻撃的な形質の存在(ファンHeeringenとマン 2014)は、また、より低いn-3 PUFAsと関連付けることが観察されている。故意の自傷行為を持つ患者では、相関関係は、n-3 PUFAsとより高い衝動性のスコア(ガーランド et al 2007)の低血漿レベルの間で見られた。薬物使用障害の文脈では、自殺のための別の危険因子(Tondo et al 1999)低血漿EPAは、MDDと共存する薬物使用障害(Beier et al 2014)を持つ成人の攻撃性と衝動性と関連していた;とドコサペンタエン酸(DPA、22:5n-6)DHA、および総n-3 PUFAの低い血漿レベルは、積極的なコカイン中毒者(Buydens-Branchey et al 2003)で発見された。注目すべきは、非ヒト霊長類の低コレステロール食はまた、セロトニン神経伝達系の欠損とより大きな攻撃的行動に関連付けられている(Kaplan et al 1994)。

メタアナリシスは、うつ病におけるn-3 PUFAsの治療上の利点に関する可変の結論を提供する(Appleton et al 2006,Appleton et al 2010,Appleton et al 2015,BlochおよびHannestad 2012,Grosso et al 2014,Martins 2009,Martinsら。2012,Mocking et al 2016,Sublette et al 2011,Yang et al 2015);格差は、うつ病の重症度、転帰尺度の選択、n-3 PUFAサプリメントの組成、および負の出版バイアスの推定に関する違いに由来するようである。n-3 PUFAサプリメントは、大うつ病の診断を受けている患者で最大の効果があり、n-3サプリメントがDHAと比較してEPAの割合が多い場合に有効であるという知見にはかなりの支持がある(Appleton 2010,Grosso 2014,Martins 2009,Martins 2012,Sublette 2011,Yang 2015)。

コレステロールとPUFAの両方が自殺のリスクに関与していることを考えると、Hibbeln&Salem(HibbelnとSalem、1995,1996)は、PUFAの状態は、n-3からn-6 PUFAのバランスにコレステロール低下薬の効果を引用して、血漿コレステロールと自殺の間の仮定の関係の混乱者であるかもしれないことを示唆している。我々はここでは、コレステロールを下げることは、PUFAsへの影響を介して少なくとも部分的に自殺行動のリスクを増加させる可能性があることを媒介仮説を支持する生化学的および病態生理学的メカニズムを記述し、この考えを展開する。

2. コレステロール低下とPUFAの状態と自殺行動を接続する提案されたモデル

コレステロール、PUFAs、自殺行動との間の病原性および/または因果関係を仮定するためには、生物学的に妥当性が必要である。以下に説明し、図1でモデル化したように、考えられるメカニズムは、コレステロールとn-3 PUFAsの割合による膜脂質ラフト構造の変化を含み、セロトニン受容体とトランスポーター、およびトール様受容体を含む膜結合タンパク質の機能に影響を与える。コレステロールの低下はまた、n-3 PUFAが抗炎症性である傾向があり、n-6 PUFAがプロ炎症性である傾向があるので、n-6:n-3 PUFAの比率を増加させ、それによって炎症を促進することができる((Liu et al 2014年にレビューされている))。より間接的に、低n-3 PUFAsは、2つの炎症性中間体、活性化B細胞(NFκB)とペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPARs)の核因子κ-光鎖-エンハンサーを阻害する。モノアミン作動性神経伝達の異常と神経炎症の存在は、自殺への生物学的経路の2つの有力な説である。

2.1. PUFAsとコレステロールの脂質ラフトへの影響

血漿膜は、Singer & Nicolson (Singer and Nicolson, 1972)によって、脂質とタンパク質の流体モザイク状の混合物として概念化された。脂質ラフトの概念は、コレステロール、スフィンゴ脂質、グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)などのタンパク質を豊富に含むナノスケールの膜の集合体であるグリセロリン脂質二重層を含む。脂質ラフトは相互作用して、シグナル伝達機構の構成要素を結びつけ、細胞構成要素の輸送に影響を与える(Ikonen, 2001, Rajamoorthi et al 2005)。

複数の二重結合のために、長鎖PUFAのアシル鎖は非常に柔軟であり、急速にコンフォメーション状態を変化させることができる(FellerおよびGawrisch 2005)その結果、不十分なパッキングおよびより高い流動性をもたらし、緊密にパッキングされた高度に秩序化されたコレステロール/スフィンゴ脂質ラフトドメインを回避することができる。試験管内試験では、脂質ラフトの破壊は、枯渇(Sjogren et al 2006)隔離(Schnitzer et al 1994)または秩序化されたドメインを形成するのに役立たないステロールとの置換(Vainio et al 2006)のような技術を介してコレステロールを減少させることによって達成される。生体内試験マウスモデル(Fan et al 2004,Fan et al 2003年)細胞培養物(Grimm et al 2011,Kim et al 2008年)およびモデル膜(Kinnun et al 2018,Williams et al 2012)を用いた研究もまた、n-3 PUFAが脂質ラフト組成物を変化させることに同意する。しかし、n-3 PUFAsが脂質ラフトの形成を促進し、より大きなドメインにコレステロールとスフィンゴ脂質を群れさせることにより、膜秩序の増加を引き起こすか(Kim, 2008, Kinnun, 2018)または脂質ラフト内のコレステロール(Ma et al 2004)とスフィンゴ脂質(Fan, 2004, Fan, 2003)のレベルを低下させることにより、コレステロールを非ラフトドメインにシフトさせることにより、膜秩序の減少を引き起こすか(Grimm, 2011)については、矛盾する所見が報告されている。ある研究では、薬理学的枯渇による膜コレステロールのよりグローバルな低下とは対照的に、n-3 PUFAはカベオラのみでコレステロールを減少させることが報告されており(Ma, 2004)、カベオラを持たないT細胞での研究ではコレステロールの減少は示されていないことに注意が必要である(Fan, 2004, Fan, 2003)。逆に、コレステロールと不飽和脂肪酸鎖の間の嫌悪を考えると、T細胞におけるいくつかの研究は、n-3 PUFAが脂質ラフトに取り込まれることを報告している(Fan, 2004, Fan, 2003, Stulnig et al 2001)。したがって、脂質ラフト機能に対するコレステロールとn-3 PUFAsの生体内試験臨床効果についての予測は、必然的にやや推測的である。

2.1.1. 脂質ラフトに対するPUFAsとコレステロールの効果:セロトニン作動性神経伝達

膜脂質ラフトは、PUFAのバランスとコレステロールの減少が交差する1つの領域であり、モノアミン作動性トランスポーターや受容体などの膜タンパク質の機能に影響を与えることで自殺リスクに影響を与える可能性がある。脂質ラフトによって制御されるモノアミン作動性トランスポーターと受容体の中で、セロトニン(5-ヒドロキシトリプタミン、5-HT)トランスポーター(SERT)と受容体への影響を介して、脂質ラフトの変化が自殺リスクに最も大きな影響を与えると仮説を立てた((Mann, 2003, Oquendo, 2014, van Heeringen and Mann, 2014)にレビューされている)。シナプスの5-HT濃度を調節し、5-HT受容体に影響を及ぼすSERT(Magnani et al 2004,Samuvel et al 2005年)および5-HT受容体自体、特に5-HT1A(KalipatnapuおよびChattopadhyay 2005,Kobe et al 2008,Nothdurfter et al 2011,Rennerら。2007, Sjogren et al 2008)5-HT2A(Dreja et al 2002, Mialet-Perez et al 2012, Sommer et al 2009)5-HT3A(Eisensamer et al 2005, Ilegems et al 2005, Nothdurfter et al 2010)および5-HT7A(Sjogren, 2006, SjogrenおよびSvenningsson, 2007a, b)は、脂質ラフトに局在する。

試験管内試験での研究では、コレステロール干渉剤による脂質ラフトの破壊は、平均して、SERTの輸送速度の50%の減少と、5-HTに対するSERTの親和性の同時減少をもたらすことがわかっており、脂質ラフトがSERTの高親和性状態を促進する可能性があることを示唆している(Magnani, 2004, Scanlon et al 2001)。同様に、コレステロールの減少は、5-HT1A(KalipatnapuおよびChattopadhyay 2005,Sjogren 2008)および5-HT7A(Sjogren 2006)受容体におけるアゴニストおよびアンタゴニスト結合を減少させる。興味深いことに、脂質ラフト画分における特定の向精神薬と5-HT3A受容体の共集積は、セロトニン誘導性カチオン電流への影響と関連している(Eisenamer, 2005)ことから、自殺リスクの低減を含む治療効果に対する抗うつ薬や抗精神病薬の脂質ラフト媒介効果の可能性が示唆されている。

PUFAsとセロトニン神経伝達との関係を示す直接的な証拠はラットモデルに限られており、n-3欠乏はセロトニンの高い基底レベルと低い刺激レベルを誘導し(Kodas et al 2004)中枢性5-HTターンオーバーを増加させる(McNamara et al 2010a)一方で、高n-6食は5-HT2Aと5-HT2C受容体と5-HTトランスポーター結合の変化を引き起こす(Dubois et al 2006)。

2.1.2. 脂質ラフトに対するPUFAsおよびコレステロールの影響:トール様受容体

脂質ラフトが関与する自殺リスクのもう一つの潜在的な要因は、脂質ラフトへのToll様受容体(TLR)の二量体化とリクルートに対するコレステロールとDHAの相反する効果のバランスである。TLRはパターン認識受容体であり、病原体を認識し、ミクログリアの活性化とサイトカイン産生を誘導することで免疫応答を誘発する上で重要な役割を果たしている。また、TLRは、活性化されると細胞の核内に急速に移行し、複数のサイトカイン、ケモカイン、接着分子、血管細胞接着分子、および誘導性酵素の発現を制御する標的遺伝子への影響を通じて炎症を促進するヘテロ二量体転写因子である活性化B細胞核因子κ軽鎖エンハンサー(NF-κB)を活性化する(Hayden and Ghosh, 2012)。コレステロールと脂質ラフトはTLR活性化に必要である(Sadikot, 2012)。一方、DHAは、抗炎症作用の一つとして、TLR、特にTLR4の二量体化と脂質ラフトへのリクルートを抑制し(Wong et al 2009)それによってNF-κBの核内へのトランスロケーションも抑制する(Chen et al 2017)。コレステロールの低下は、理論的には脂質ラフトを破壊し、TLR機能および炎症を低下させる可能性があるが、DHAを低下させるコレステロール低下効果は、逆の効果をもたらし、DHAによるTLRの阻害を反転させ、したがって炎症を増加させる可能性がある。このように、効果の複雑なバランスを解析する必要がある。

2.2. PUFAとPPARとの相互作用

NF-κB はまた、EPA、DHA およびエイコサノイドが天然のリガンドである核内転写因子のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPARs)ファミリーによって制御される。EPAや他のリガンドによって活性化されると、PPARはレチノイドXとヘテロ二量体を形成し、標的遺伝子の調節領域にあるPPAR応答性エレメントに結合し、炎症性分子の発現を低下させる。このように、TLR4に対する効果を介したNF-κBの阻害に加えて、n-3 PUFAはPPARγへの結合を介してNF-κBをダウンレギュレートする(Rao and Lokesh, 2017)。コレステロール低下は、TLRに対するDHAの効果とPPARγに対するEPAの効果の両方を減少させるため、炎症の増加が続く可能性がある。

2.3. PUFAバランスと炎症

ホスホリパーゼA2を活性化する膜受容体に結合するホルモンや神経伝達物質は、膜リン脂質のsn-2位からPUFAを放出してエイコサノイド生合成の基質となり、プロまたは抗炎症作用を有する様々な化合物を産生することが古くから知られている。n-3 PUFAから合成されたメディエーターの多くは抗炎症作用を有するが、n-6 PUFAから合成されたメディエーターは主にプロ炎症作用を有する。非常に最近では、マクロファージおよびミクログリアに対する効果を介したn-3 PUFAの抗炎症性の結果にも注目が集まっている(Fourrier et al 2017,Hopperton et al 2016,Rombaldova et al 2017,Shen et al 2017)。n-6:n-3 PUFA比の上昇は、したがって、自殺行動の病態生理において潜在的に重要な因子として浮上しているプロ炎症状態へのシフトを引き起こす。プロ炎症性サイトカイン、特にIL-6は、自殺念慮、および非致死的自殺未遂および自殺の両方と関連している((Gananca et al 2016)にレビューされている)。

2.4. コレステロール低下介入のPUFAレベルへの影響

コレステロール血清レベルの低下と自殺との関連性の最初の観察は、介入研究から来ている(Muldoon, 1990)。しかし、これらの研究では、PUFA血清レベルに対する介入の効果は測定されていなかった。以下に記述するように、コレステロールを修飾する以外に、コレステロール低下介入がPUFA血清レベルに影響を与えることを示すいくつかの証拠があり、これはおそらくコレステロールと自殺の関連のメディエーターである可能性がある。

2.4.1. PUFAsに対するフィブラートの効果

フィブラートはPPARα受容体の合成リガンドであり、これらの核内受容体に結合することで脂質レベルを変化させる作用がある。フィブラートは、主にトリグリセリドを減少させ、HDL-Cレベルに対して中程度の効果を有し、ベースラインのトリグリセリドレベルに応じて、LDL-Cレベルを減少させるか(ベースラインのトリグリセリドレベルの上昇がない患者において)またはLDL-Cレベルを実質的に増加させるか(ベースラインのトリグリセリドレベルが非常に高い患者において)のいずれかである。(Goldenberg et al 2008)

PUFAsに対するフィブラートの効果に関する情報は相反するものであり、その作用はフィブラートの種類によって異なるようである。動物モデルでは、ベザフィブラート、およびより少ない範囲でゲムフィブロジルは、一価不飽和脂肪酸(パルミトオレイン酸およびオレイン酸)を増加させ、ミクロソームリン脂質中のPUFAs(主にリノール酸が研究されている)を減少させる(Vazquez et al 1995)。ヒトでは、ゲムフィブロジルは脂肪酸組成に大きな変化を生じ、飽和脂肪酸を減少させ、n-6 PUFAを増加させる(Nyalala et al 2008)。動物モデル(ラット心臓)での相反する所見は、クロフィブラート処理は、n-6 PUFA(リノール酸およびアラキドン酸)を減少させ、n-3 PUFA(DHA)を増加させ、心筋脂肪酸の不飽和度を増加させるというものである(Tian et al 2006)。合わせて、これらの結果は、フィブラートがPUFAsの血清レベルを変化させ、明らかにn-3 PUFAsを減少させることを示唆している。しかし、この効果はすべての薬剤で同等ではない。

2.4.2. スタチンのPUFAsに対する効果

スタチンはもともと、メバロネートの合成を阻害し、HMG-CoA還元酵素に作用し、それによってLDLの血清レベルを低下させ、HDLを増加させることで、心血管疾患の治療に有効であると考えられていた(Stancu and Sima, 2001)。しかしながら、スタチンは、コレステロール合成の阻害を超える多元的生化学的効果を有し、これらの効果のいくつかは、脱飽和および伸長に影響を与えることによって、明らかにn-3からn-6のPUFAのバランスを変化させ、PUFAのレベルを変更する(Rise et al 2001)。

培養単球細胞において、シンバスタチンは、主にデルタ5脱飽和ステップに作用して、LAからのAAの形成を活性化し、デルタ5脱飽和酵素のmRNAレベルを増加させる(Rise et al 2002)。脂質異常症患者において、ロスバスタチンおよびピタバスタチンは血清DHAを減少させ、AA/DHA比を増加させる(野末および道下 2015);同様に、プラバスタチンおよびシムバスタチン治療はAA/EPA比を増加させ(Harris et al 2004,中村 et al 1998)AA/DHA比を増加させる傾向がある(Harris 2004)。

これらの情報をまとめると、スタチンはPUFA合成に影響を与え、特に血清中のAA濃度またはAA濃度をn-3 PUFA(DHAおよびEPA)と比較して増加させることが示唆されるが、フィブラートと同様に、個々のスタチン薬は異なる効果を有する可能性がある。

2.4.3. PUFAsに対するフィブラートとスタチンの効果の比較

いくつかの研究でフィブラートとスタチンの効果が同時に評価されている。高脂血症患者の血漿脂質を調査したある研究では、スタチン治療を受けた患者ではAAの上昇がみられたが、フィブラート治療を受けた患者ではみられなかった;AAの上昇は、高コレステロール血症患者ではデルタ5脱飽和度のプロダクト/プレカーサー比の選択的な上昇と関連していた(Rise, 2001)。逆の結果は、ヒト血漿および赤血球膜中の脂肪酸組成に対するアトルバスタチン、シンバスタチン、ゲムフィブロジルの効果の大きさを比較した別の研究(Nyalala, 2008)で見られた。最後に、フェノフィブラートとシンバスタチンを3ヶ月間投与された患者を比較した研究では、AAおよび他の中間的なn-6種を含むn-6 PUFAの有意な増加と、n-6前駆体であるLAの減少が両群で認められたが、フィブラートのみでは2つの主要なn-3 PUFA(ALAおよびDHA)の減少が観察された(de Lorgeril, 2005)。現時点では、これらの矛盾した所見の解決はない。しかし、フィブラートのPUFAバランスへの影響が異なるほど強いことは、最新のメタアナリシス(Muldoon, 2001)では、フィブラートに関して自殺/暴力的死亡/事故のリスクが増加する傾向(p=0.06)が見られたが、スタチンに関しては増加しなかった理由に関係している可能性がある。

2.4.4. プロ蛋白変換酵素サブチリシン-ケキシン型9型セリンプロテアーゼ(PSCK9)阻害剤の効果

新規で効果の高いコレステロール低下薬であるPSCK9阻害薬は、17の臨床試験で13,083人の患者を対象としたメタアナリシスによると、自殺行動との関連性は認められていない(Lipinski et al 2016);しかしながら、神経認知的な副作用(健忘症、記憶の変化、錯乱状態)が報告されている。まだ発表されている研究が少なく、短期の追跡調査であることを考慮すると、PSCK9阻害薬の自殺行動への潜在的な影響を否定すべきではない。心血管系の文脈では、食事性n-3 PUFAの効果は、PCSK9に対するDHAの直接的な効果によって媒介される可能性がある。(Graversen et al 2016,Rodriguez-Perez et al 2016,Yu et al 2017)

2.4.5. コレステロール低下食のPUFAレベルへの影響

Muldoonら(Muldoon、1990年、Muldoon 2001)のメタアナリシスでは、食事介入(Zスコア=1.77,p=0.08(Muldoon、1990))または食事介入を非スタチン治療と一括して受けた被験者(OR=1.32;CI=1.32-0.98;p=0.06(Muldoon 2001))では、非病死率による死亡が増加する傾向が示された。食事介入の詳細は不明であった。

3. 考察

我々は、 “脂肪酸は、自殺やうつ病にコレステロール低下療法をリンクする重要な変数である可能性がある”(HibbelnとSalem、1996)と仮定したHibbelnとSalemの以前の仕事を拡大している。我々の理論モデルは、コレステロール低下治療がPUFAsおよび脂質ラフトに影響を与え、セロトニン神経伝達および/または炎症の変化をもたらし、それによって自殺リスクを増加させることができるいくつかの可能性のある経路を説明している。

提案されているモデルの複雑さは、コレステロール低下の効果とPUFAバランスの変化が脂質ラフトにどのように影響するかを中心にしており、「ブラックボックス」の資質のいくつかを持っている。我々は、高度に不飽和脂肪酸と大規模なコレステロールとスフィンゴ脂質分子の間の回避的な関係は、機能的な結果を伴う脂質ラフト構造に生物物理学的な効果を有することを知っている。しかし、脂質ラフトは時間的にも分子的にもナノスケールの動的なシステムであるため、臨床研究には非常に技術的な課題がある。したがって、現在までのところ、現在の知見は、モデル膜、細胞培養、およびいくつかの生体内試験げっ歯類を用いた研究に依存している。

もう一つの複雑さは、スタチンは、コレステロールを減少させ、n-3レベルと比較してn-6 PUFA血中濃度を増加させることが示されているが 2001年に実施されたメタアナリシスでは、フィブラートおよび食事療法とは対照的に、スタチンは、事故、暴力、および自殺による死亡の有意な増加を示さないだけでなく、むしろ非病死率を減少させる傾向を示したことである(Muldoon 2001)。我々の説明モデルと一致しているが、これは、スタチンと比較してフィブラートがPUFA状態に与える影響が大きいことに起因すると考えられる(de Lorgeril, 2005, Nyalala, 2008)。さらに、スタチンの脂質減少以外の作用機序は、抗炎症性を含むことが認められている(Tousoulis et al 2014)。メタアナリシスは、動脈硬化に対するスタチンのベネフィットが主に抗炎症作用と関連していることを示唆している(An et al 2017,Li et al 2018年)特に親油性スタチンの場合(Bonsu et al 2015年)これはまた、自殺リスクに対する脂質効果が炎症状態に対する効果と関連している可能性があるという我々のモデルにおける前提と一致するものである。したがって、スタチンの抗炎症性は実際に自殺リスクを緩和する可能性がある。

もう一つの関連する問題は、スタチンが自殺行動の精神医学的メディエーターまたはモデレーターとなる可能性のある攻撃性に影響を与えるかどうかである。ある無作為化臨床試験(Golomb et al 2015)では、この疑問に取り組んでおり、スタチン治療の年齢と性別の効果が認められている:男性、特にベースラインの攻撃性が低い男性では、外れ値を除去した後、攻撃性が減少した;これらの外れ値には、スタチンによって攻撃性が著しく増加した男性が含まれており、これはスタチンによって誘発された睡眠障害の副作用と関連していることが明らかになった。さらに、閉経後の女性では攻撃性が増加していた。また、同じ研究グループは、スタチンを服用し、自己申告で過敏性、抑うつ気分、自殺念慮、自殺未遂、自殺完了を含むその後の気分や行動の変化を評価した12人の患者の症例シリーズを報告している(Cham et al 2016)。精密医療の観点から、これらの知見は、全体としてはスタチンは自殺リスクを減少させる傾向があるが、特定の個人はスタチン誘発性の攻撃性、抑うつ、自殺リスクに対する脆弱性をもたらす生物学的または行動的表現型を有している可能性があることを示唆している。

我々は、コレステロール低下薬がn-6 PUFAsの割合を増加させるメカニズムを説明してきた。また、食事介入は自殺死亡率の増加傾向を示した(Muldoon, 1990, Muldoon, 2001)。これは、自殺リスクへのコレステロールの関係が基礎となるPUFAバランスによって混同されるという仮説とどのように関係しているのであろうか?これらのメタアナリシスに含まれる食事介入の詳細は、容易に検討のために利用可能ではない。しかし、1990年の脂質消費に関する米国の食事ガイドライン(Office of Disease Prevention and Healthy Promotion, 2017)では、”液体植物油を最も頻繁に選択してほしい。”と述べられており 2000年も同様に、”固体脂肪(肉や乳脂肪、ショートニング)よりも植物油を選択してほしい “と述べられている。地中海式食生活は以前にも提案されていたが(Keys and Keys, 1975)オリーブオイルとn-3が豊富な油を使用することの可能な利点は、その時期には広く認識されていなかった。心臓の健康を改善するための食事介入が当時の栄養学の知恵に従っていたと仮定すると、研究参加者は動物性脂肪よりも植物性油を選択するように指示されていた可能性が高い。14種類の植物油(オリーブ油とキャノーラ油は含まれていない)のサンプリングにおけるn-3およびn-6 PUFA濃度の分析では、n-6 PUFAの平均量は43.4±24.7%であることがわかったが、n-3 PUFAは0.47±0.53%しか構成されていなかった(Orsavova et al 2015)。したがって、私たちのモデルと一致し、植物油の摂取量を増加させると、飽和脂肪は減少するが、n-6 PUFAの摂取量が増加すると予想される。

任意の理論的なスキーマのように、私たちの提案されたモデルは、過度に単純化されている。まだ理解されていないとして、我々が同定した2つの経路は、セロトニン作動性神経伝達と炎症が関連している可能性があり、自殺のリスクに最終的な共通の経路を作成する程度である。これらに沿って、セロトニン再取り込み阻害薬がミクログリアの活性化を阻害するという報告があり(Su et al 2015年)アストロサイトとミクログリアのバランスの異常がセロトニン作動性機能の低下と関連しているという報告がある(Müller and Schwarz 2007)。

PUFAsの治療効果をよりよく理解するために、今後の研究では、PUFAsの濃度だけでなく、パーセンテージ組成や異なる脂質クラス(リン脂質、コレステリルエステル、未エステル化画分)に関するリピドーム全体の相対的な影響を考慮に入れて、食事を評価する必要がある。研究すべき追加の重要な因子には、自殺リスクに対する脂質状態の影響を調節する脂質関連の遺伝的変異やエピジェネティックなマークが含まれる。

4.1. 限界

コレステロール、PUFAs、自殺リスクに関連する文献を検討してみたが、a) 自殺行動を転帰指標とした臨床試験や、b) リピドームの特徴を完全に把握した研究がないことが足かせとなっている。したがって、我々の仮説モデル(図1)の各ステップを支持するエビデンスが得られており、モデルの妥当性は確認されているが、我々のモデルで想定される作用機序を確立するためには、大規模なサンプルサイズを必要とする媒介分析を行う必要があると考えられる。

4.2. 結論

関連する科学文献の調査に基づいて、我々は低コレステロール、n-6からn-3のPUFAの上昇、5-HTの神経伝達の低下、炎症、自殺リスクとの関連を提案する。

脂質ラフト上のコレステロールとPUFAのバランスの効果は、この点で追加の研究に値するメカニズムの要点である。

我々のモデルが正しければ、コレステロール低下治療の使用は、個別化医療だけでなく公衆衛生にも影響を与える。コレステロール低下が医学的に重要であり、精神医学的な脆弱性を持っているか、または開発している心臓病患者にn-3 PUFAサプリメントを投与することには、自殺に関して、予防的な価値があるかもしれない。

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