Host Polymorphisms May Impact SARS-CoV-2 Infectivity

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7416730/

要旨

広範な公開データベースの編集に基づいて、生殖多型が重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）細胞標的自体の発現を調節し、その脱落または逆にその内部化のプロセスを制御するプロテアーゼの発現を調節している可能性があるという仮説を支持する。その結果、コロナウイルス疾患2019（COVID-19）感染に対する個人の感受性に対する遺伝的影響が強く疑われる。

キーワード：薬理遺伝学、SNP、遺伝的変異、コロナウイルス、感染症

一般的な背景

集団レベルでCOVID-19を管理するためのウイルス検出、個々の血清学的反応の評価[1]、および生物学的分析ツールの必要性に加えて、リスクのある個体を特定するための客観的な情報を得て、特定の集団だけでなく、一般的な疾患の重症度における顕著なばらつきを理解することが急務となっている。現在の仮説として、SARS-CoV-2の臨床症状はヒトの遺伝学に支配されているというものがある[2]。そこで本研究では、以下の2つの補完的なテーマを展開している。(i) SARS-CoV-2の細胞標的であるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）の膜脱落とウイルス伝播への潜在的な影響についてのより詳細な検討、および(ii) ACE2の処理に関与する遺伝子（SNP）の個体間変動性とCOVID-19感染リスクへの潜在的な影響についての記述である。

ACE2発現とCOVID-19

Chenらは最近、大規模な遺伝子型-組織発現（GTEx）データベースを調査し、異なるヒト組織におけるACE2の発現を調査した[3]。著者らは、SARS-CoV-2標的の発現が特定の危険因子とは逆に関連しており、アジア人男性に比べてアジア人女性では高いレベルを示し、2型糖尿病患者では有意に減少していることを強調している。世界的に見て、集団レベルでは、ACE2発現とCOVID-19重症度との間には負の相関があった。最近のデータは、ACE2が膜から効果的に排出されることを示す証拠を提供している。このプロセスは、2つの細胞膜プロテアーゼ、すなわち、ジステンゲリンおよびメタロプロテアーゼドメイン含有タンパク質17（ADAM17）と膜貫通型プロテアーゼセリン2（TMPRSS2）が関与しており、異なるレベルで微調整されている [4] [4]。より正確には、ADAM17はACE2に直接作用し、ACE2の細胞外への脱落を誘導し、一方、TMPRSS2はACE2だけでなく、SARS-CoV-2のSタンパク質も切断し、その結果、膜融合とウイルスの細胞内への取り込みを誘導する。その結果、ADAM17とTMPRSS2の両方がACE2に作用している間、それらはACE2の正味の脱落に反対の効果を持っている可能性がある（図1）。ADAM17とTMPRSS2のそれぞれのタンパク質分解活性が、内部化よりも多くのACE2排出をもたらす場合、この状況は感染に対する自然な障壁を構成している可能性がある。これは、感受性の高い組織から離れた場所での可溶性ACE2とウイルスとの相互作用に起因する可能性がある。このことから、ウイルスの負荷が高い場合には、溶出バリア効果が圧倒的に高くなり、その後の感染が促進されるのではないかという仮説が立てられる。

図1

図1

アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）に関連したウイルスの中和は、ACE2の脱落とウイルスの侵入を制御する酵素膜機構の存在によるものであるという仮説の支持を図示した。

略語

ADAM17、ジシンテグリンおよびメタロプロテアーゼドメイン含有タンパク質17、SARS-CoV-2、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2、TMPRSS2、膜貫通型プロテアーゼセリン2。

ACE2、TMPRSS2、およびADAM17遺伝子多型

Caoら[5]は、X染色体上に位置するACE2遺伝子の領域にある1700のすべての変異体のデータベース解析を行った。彼らは、ヨーロッパ人集団よりもアジア人集団の方がマイナー対立遺伝子頻度（MAF）が高い15のユニークな発現量的形質遺伝子座（eQTL;用語集参照）バリアント（14のSNPと1の挿入/欠失（INDEL））を同定した（MAFは0.05対0.35-0.48、上位6の最も一般的なバリアントでは0.35-0.48）。興味深いことに、彼らのデータでは、11の最も一般的な変異型（MAF＞0.05）は組織内でのACE2の発現増加と関連しており、著者らによれば、SARS-CoV-2感染に対する感受性が異なることを示唆しているとのことであった。しかしながら、ACE2発現に対するSNPの影響の機能的基盤はまだ確立されていない。

そこで、我々は、ACE2だけでなく、ADAM17およびTMPRSS2の遺伝子発現を調節するSNPを含む、相補的なin silico研究を行った（オンライン補足情報の表S1）。全体的に、そして民族間のACE2発現関連MAFに基づいて、アジア人は白人よりも高いレベルのACE2を発現しているようであるが、アフリカ人は中間的なレベルのACE2発現を示している。これは、以前に Cao らによって報告された知見と一致している。[5]. COVID-19の疫学研究において、これらの違いを疾患発生との民族的関連性を考慮に入れるべきかどうかについては、まだ議論の余地がある[6]。重要なことに、高レベルのSARS-Cov-2感染に関連する疾患（高血圧および糖尿病）は、それぞれの対立遺伝子の分布に関連して、ACE2の発現の低下と関連していることが判明した。この関係は、ACE2発現とCOVID-19重症度との間に負の相関があることを指摘したChenらの研究とよく一致している[3]。

21q22.3番染色体上に位置するTMPSRSS2の遺伝子型がrs383510/Tおよびrs2070788/Gの人は、重症のA型（H1N1）インフルエンザおよび急性呼吸窮迫症候群を発症しやすいことが報告されている[7]。注目すべきは、男性は重症型のH1N1インフルエンザを発症しやすいことが示されており、アンドロゲンがTMPRSS2の正の調節因子であるという証拠があることである[8]。重要なことに、リスクのある対立遺伝子（Tはrs383510、Gはrs2070788）は遺伝子発現の増加と関連しており（オンライン補足情報の表S1）、より高いレベルのウイルス細胞の侵入という仮説を論理的に支持している。このSNPの影響をSARS-CoV-2の感染性に外挿したくなる。

2p25.1染色体上のADAM17遺伝子座には、2つのクラスターと3つのユニークなSNPが存在し、これらのSNPは、高血圧[9]および/または敗血症[10]に関連しているアジア人とヨーロッパ人の間で対立遺伝子プロファイルの点で強い違いを誘発している。注目すべきは、これらのSNPのほとんどはADAM17のプロモーター領域に位置しており、SNPと組織に応じて、正または負のeQTLのいずれかに関連していることである（オンライン補足情報の表S1）。したがって、ADAM17の発現に影響を及ぼす遺伝的多型もまた、ACE2の脱落強度の調節に寄与している可能性が高い。

実用的な結果

以上のデータを総合すると、SARS-Cov-2感染のリスクや重症化の可能性には多因子の遺伝的影響があることが示唆される。定量PCR [11] や MASSarray [12] のような比較的簡単で実行しやすい検査であれば、ACE2、ADAM17、TMPRSS2 の大規模な個別SNPプロファイリングを行い、ウイルス感染に脆弱なリスクのある集団を特定することができるだろう。これに基づいて、大規模集団に適用可能な「multiSNPsリスクスコア」が確立され、ACE2、ADAM17、およびTMPRSS2の好ましい対立遺伝子の組み合わせを持つ被験者を特定することで、SARS-Cov-2感染のリスクが低い被験者を特定することが可能となり、またその逆も可能となるかもしれない。このような解析戦略は、個別化された免疫療法のために設計された免疫遺伝学的プロファイリングのために、患者の遺伝的特徴に基づいて最近開発された [12]。COVID-19のリスク評価に対する同様の指導遺伝学的アプローチは、COVID-19の重症度の個人差を説明するために、患者ゲノム全体のDNA変異を調査する大規模な集団研究を必要とする現在の指導なしのGWAS調査を補完することができる［例えば、ハワード・ヒューズ医学研究所（HHMI）遺伝学的プロジェクトやCOVID-19 Human Genetic Effort [2]など］。理想的には、最終段階で、SNP解析と他のより確立された危険因子を組み込んだ多因子予測指数が確立されうる。

要約すると、これまでCOVID-19の個人間感受性に対する遺伝的影響はほとんど過小評価されてきた。したがって、この議論がこのギャップを埋め、実験レベルおよび臨床レベルでの確認的調査への道を開くことを期待する。