ホルミシスによるNOAEL(No-Observed-Adverse-Effect Level)のシフト

サイトのご利用には利用規約への同意が必要です

ホルミシス毒性学・薬理学
Hormesis Shifts the No-Observed-Adverse-Effect Level (NOAEL)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7995310/

オンラインで2021年3月23日公開

Evgenios Agathokleous,1 Costas Saitanis,2 and Athina Markouizou3

記事のコンテンツ

要旨

最近の用量反応性毒性学研究から得られたデータによると、無観察逆効果レベル(NOAEL)はホルミシスの有無によって異なる可能性が示唆されている。これらのデータをさらに検討すると、ホルミシスを示す生体単位(生物や細胞)の方が、ホルミシスを示さない生体単位よりもNOAELが大きいことが示され、この仮説が支持された。例えば、ある癌組織細胞は抗癌剤に対してホルミシス反応を示すが、他の癌組織細胞はホルミシス反応を示さない場合がある。これらの知見は、ホルミシスを示す生体ユニットは、ホルミシスを示さない生体ユニットよりも影響を受けにくい可能性を示唆している。しかし、これらの知見は予備的なものであり、一般化したり、規範としたりすることはまだできない。ホルミシスの発生によってNOAELがどのように変化するかを評価するためには、新たな研究が必要である。

キーワード

二相性反応,非臨床リスク評価,生物の許容限界,出発点(POD),感受性スクリーニング,毒性閾値

本文へ

ホルミティック用量(以下、特に断りのない限り、用量と曝露の両方を指す)-反応関係の無観察副作用レベル(NOAEL)は、化学物質の有害性とその(許容できない)用量を特定し、安全と思われる用量までの閾値を設定するために使用できるため、毒性学、生態毒性学、環境毒性学、リスク評価において重要な出発点(POD)となっている1。NOAELは生態学においても重要であり、生物の可塑性を定量的に評価し、生物組織の異なるレベルにある生物グループ間の感受性/耐性をランク付けするのに役立つ。そのため、NOAELは様々な科学分野において重要な意味を持つ。

NOAELの一般的な定義は「悪影響を及ぼさない最も高い実験点」であるが、より正確な定義としては

「慎重な生物学的・統計学的分析に基づき、曝露群と対照群の間で毒性学的に関連する影響の頻度または重症度の増加を引き起こさない最も高い用量」

が提案されている2。 標準的な定義はないが2,NOAELが無視できる/わずかな悪影響を及ぼす用量に設定できることは明らかである。ホルミシスの文献では、NOAELは一般的に用量反応曲線が対照反応線と交差する最高用量と考えられており、ゼロ等価点(ZEP)すなわち対照と等価な点とも呼ばれている3(Edward J. Calabreseの初期の著作も参照1)。このように、NOAELはホルモンの用量反応曲線を、刺激作用のあるゾーン(NOAELの左)と抑制作用のあるゾーン(NOAELの右)の2つの部分に分ける。

ホルミシスがない場合(閾値モデル)と比較して、ホルミシスの発生がNOAELに影響を与えるかどうかは、不明瞭なままの重要な問題である。この研究の特徴は、22名の患者(浸潤性管状癌17名、粘液性癌3名、その他の「特殊型」癌2名)の手術で切除した新鮮な腫瘍標本を、9濃度のパクリタキセル(0および2-256μg/mL)に7日間曝露したことである。ホルミシスは22件の用量反応関係のうち9件(以下、症例)に出現し(ν=69.2%)最大刺激量は幅広いホルミシスの文献と一致していた。すなわち、対照反応の160%までが一般的で(ホルミシス症例の8/9)すべて180%以下であった。青石らは、ホルミシスを示す症例とホルミシスを示さない症例の間でED50がどのように変化するかを検討したが(通常は閾値モデルに従う)彼らの研究は、NOAELも2つのグループ間で異なるという重要な証拠を提供している。

Aoishiら4の用量反応関係を用いて、Adobe Photoshop CS4 Extended v.11(Adobe Systems Incorporated, CA, USA)を用いて、典型的なZEPでのNOAEL(NOAEL-ZEP;より厳密)または5%阻害でのNOAEL(NOAEL-5%;より厳密)を推定した。NOAELについては,Mann-Whitney U検定を用いて,有意水準α=0.05で群間比較を行った(STATISTICA v.10;StatSoft Inc.)。NOAEL-ZEP(U=7.0,P<0.001)およびNOAEL-5%(U=8.0,P<0.001)の中央値は,ホルミシスを示す症例(n=9)では,ホルミシスを示さない症例(n=13)の5.61倍および2.72倍であった。したがって,計算方法によらず,ホルミシスを示す症例の方がホルミシスを示さない症例よりも総じてNOAELが大きいと結論づけられた(図1)。

図1 ホルミシスがある場合とない場合の用量反応関係の仮想例(例:閾値モデル)

NOAEL-ZEP:ゼロ相当点(阻害率0%)でのno-observed-adverse-effect level。NOAEL-5%:5%の阻害率で観察されない副作用レベル。


ホルミシスが雑草の除草剤耐性進化に影響を与えるかどうかを評価した研究では、乳がん研究に基づいて上述した知見を裏付けるデータが得られている4。例えば、Alopecurus myosuroides Huds.の異なるバイオタイプを3種類のアセチル-コエンザイムAカルボキシラーゼ(ACCase)阻害剤に曝露し、ACCaseに感受性のあるバイオタイプと抵抗性のあるバイオタイプ、およびバイオタイプ内の異なる個体群(亜集団群)の間で用量反応関係を調べた5。この論文5で報告されたデータを詳細に検討すると、ホルミシスを示す抵抗性群は、ホルミシスを示さない感受性群に比べて、より大きなNOAELが生じることを示唆する証拠がある。このような証拠は、感受性の高い植物群と抵抗性の高い植物群の用量反応関係を評価したさらに広範な研究でも見られるが6,感受性の程度(パーセンタイル)が異なる亜集団群を用いた他の研究では、一般にこのような証拠は得られない7,8。

ここで取り上げた予備的な証拠は、ホルミシスを示す生物よりもホルミシスを示さない生物の方がNOAELが小さくなる可能性があることを示している(図1)。前者は潜在的に影響を受けやすい生物であり、後者は相対的に影響を受けにくい、あるいは耐性のある生物であると考えられる。現段階では、ホルミシスのない集団と比較して、ホルミシスのある集団のNOAELの変化に関するデータを提供している研究が著しく少ないため、この仮説を一般化することはできない。しかし、これは用量反応評価、リスク評価、生物の感受性・耐性スクリーニングに影響を与える重要な問題であり、ホルミシスを示す生物とホルミシスを示さない生物との間のNOAELの変化を評価する目的で計画された新しい研究が必要である。