ホモシステインの低下　ライフエクステンション

Homocysteine Reduction

www.lifeextension.com/protocols/heart-circulatory/homocysteine-reduction

1　概要

概要と速報

• 血流中のホモシステイン濃度の上昇は、様々な健康問題とリンクしている。
• 高タンパク食、特に赤肉や乳製品を含むものは、ホモシステインの血中濃度を増加させることができる。
• あなたが、高ホモシステインである、またはリスクがある場合は、このプロトコルで議論されているライフスタイル戦略とホモシステイン低下栄養素は、あなたが健康的なホモシステインのレベルを達成し、維持するのに役立つかもしれない。
• 葉酸、ビタミンB6,ビタミンB12を含むビタミンB群の補給は、ホモシステインレベルを下げるのに役立つことが多くの研究で示されている。

ホモシステインは、一般的な食事のアミノ酸であるメチオニンから作られたアミノ酸であり、動脈内膜（内皮）にダメージを与える。ホモシステイン値の上昇は、以下のような多くの疾患と関連している。

• 心血管疾患
• うっ血性心不全
• 偏頭痛
• 片頭痛
• 加齢黄斑変性症
• 聴力低下
• 脳萎縮
• アルツハイマー病

幸いなことに、葉酸、ビタミンB6とB12のようなビタミンB群、その他の統合的な介入は、ホモシステインを減少させ、この破壊的なプロセスに対抗することができる。

ホモシステイン高値（高ホモシステイン血症）の原因

ホモシステイン値の高さには多くの要因が関係している。

• 不十分な葉酸、ビタミンB6,ビタミンB12,ベタイン、ビタミンB2、マグネシウム
• 特定の処方薬（コレスチラミン、コレスチポール、フェノフィブラート、レボドパ、メトホルミン、メトトレキサート、高用量ナイアシン、亜酸化窒素、ペメトレキセド、フェニトイン、スルファサラジンを含む）
• 高メチオニン食（赤身肉・乳製品を含む）
• 喫煙
• コーヒーの消費量が多い
• アルコール摂取
• 加齢
• 肥満
• 葉酸から活性葉酸を代謝する能力の低下を引き起こす遺伝子変異

注: ライフ・エクステンションは、ホモシステインレベルの最適範囲は<8 µmol/Lであり、現在認められている<15 µmol/Lよりもはるかに低いと考えている。

食事とライフスタイルの変化

いくつかの食生活やライフスタイルの変化は、慢性的な炎症を抑えるのに役立つ。

• 赤身の肉や乳製品のようなメチオニンを多く含む食品を避ける。
• 運動、心臓リハビリテーションプログラムの患者が運動のみでホモシステインの減少を示した
• アルコールと喫煙を減らすか、または排除する

統合的介入

• ビタミンB群　葉酸は、ビタミンB6,B12とともに、ホモシステインレベルの低下を助けることが多くの研究で示されている。葉酸、L-メチル葉酸の活性型は、合成葉酸よりも最大700%高い血漿中葉酸レベルを達成することができ、したがって、ホモシステインレベルを下げることでより効果的である可能性がある。
• ベタイン（TMG）とコリン　TMGとコリン（体内でTMGに変換される）の高い摂取量は、低い循環ホモシステイン濃度に関連している。
• N-アセチルシステイン（NAC）　NACは、ホモシステインを低下させ、強力な抗酸化物質であるシステインとグルタチオンの形成を促進するタンパク質の担体からホモシステインを置換する可能性がある。
• S-アデノシルメチオニン（SAMe）　SAMeを補充すると、グルタチオンに変換され、ホモシステインのレベルを低下させるシステインへのホモシステインの変換を促進する。
• タウリン　研究はタウリンがメチオニンの吸収を（体内のホモシステインに変換される）ブロックし、4週間でホモシステインのレベルの有意な減少を作り出すことができることを示唆している。

2　前書き

ホモシステインは必須アミノ酸メチオニンの代謝により体内で作られるアミノ酸である。健康な状態では、ホモシステインは速やかに分解されるが、遺伝的要因、栄養不足、特定の薬剤、一部の病状などにより、ホモシステインが過剰に蓄積され、血管を損傷する可能性がある1。ホモシステイン値の高さは、動脈硬化、脳卒中、神経疾患、糖尿病の合併症、骨粗鬆症、うつ病、勃起不全、妊娠の合併症など、さまざまな健康問題と相関している2,3。これは、心血管および神経学的健康の文脈で特に当てはまる。

ビタミンB群の葉酸（B9)コバラミン（B12)ピリドキシン（B6)リボフラビン（B2）の十分な摂取は、ホモシステインの健康的な分解を促進するのに役立つ。ホモシステインレベルが高い遺伝的傾向を持つ人は、B2,葉酸、B6,およびB12.4オメガ3脂肪酸は、ホモシステインの効率的な代謝を促進する上でビタミンB群を補完する可能性がある5ベタイン（別名トリメチルグリシン、またはTMGとして知られている)マグネシウム、および微量ミネラルのリチウムもまた、ホモシステインのバランスを維持するのに関与している6。

このプロトコルでは、メチオニン代謝、ホモシステインの調節に影響を与える因子、および血中の過剰なホモシステインが害を引き起こす可能性があるメカニズムについて学ぶ。また、ホモシステインのレベルをモニタリングすることの重要性と、高レベルを下げて長期的な健康を守るための効果的な方法を学ぶ。

3　ホモシステイン代謝

アミノ酸ではあるが、ホモシステインは食事から得られるものではない。その代わりに、必須アミノ酸であるメチオニンから細胞内で作られる7 。

1. メチオニンからSAMeへ　メチオニンはまず、アデノシル基と呼ばれる化学基を付加することにより、S-アデノシルメチオニン（SAMe）に変換される。SAMeは重要な細胞内メチル供与体であり、メチル化反応によって他の分子に移行することができるメチル基を含んでいる。メチル化は、DNA、RNA、および多くのアミノ酸、タンパク質、リン脂質の合成などの生合成プロセスにおいて重要である。メチル化はまた、デオキシリボ核酸（DNA）のバックボーンを形成するクロマチンの構造を変化させるための重要なメカニズムでもあり、遺伝物質の発現方法を決定する。このように遺伝子コードそのものを変えずに遺伝子発現を制御するタイプの変化をエピジェネティクスと呼ぶ。
2. SAMeからS-アデノシルホモシステインへ　SAMeがメチル基を手放すと、S-アデノシルホモシステインになる。
3. S-アデノシルホモシステインからホモシステインへ　アデノシル基の除去により、S-アデノシルホモシステインはホモシステインに変換される。

ホモシステインの運命

細胞内で生成されたホモシステインの約半分は再メチル化され、メチオニンに戻される。8 体内のほとんどの細胞では、これは葉酸依存性の経路を介して行われ、葉酸のメチル化形態（5-メチルテトラヒドロ葉酸、または5-MTHF）は、そのメチル基をホモシステイン葉酸の上とオフにメチル基の動きは、ビタミンB6,B2,およびB12だけでなく、メチルネットエトラヒドロ葉酸リダクターゼ、またはMTHFRと呼ばれる重要な酵素が関与している。

ホモシステインはまた、ベタイン（別名トリメチルグリシン、またはTMGとして知られている）がホモシステインにメチル基を供与する葉酸に依存しない経路を介して再メチル化することができる。これは主に肝臓と腎臓の細胞で起こる。

再メチル化されないホモシステインの大部分は、アミノ酸セリン、シスタチオニンベータシンターゼ（CBS）とシスタチオニンガンマリアーゼ（CSE）と呼ばれる2つの重要な酵素、およびビタミンB6を必要とする経硫化と呼ばれる化学的プロセスを介してシスタチオニンに変換される。シスタチオニンはその後、アミノ酸のシステインに変換されたり、エネルギーに代謝されたりする。

4　ホモシステインレベルが高い原因

通常、細胞内で生成されたホモシステインの約5～10%は代謝されずに血中に移行し、腎臓で除去される9 。

栄養学的および遺伝的原因

ビタミンB2,B6,または、より一般的には、B12または葉酸の欠乏は、メチオニンへのホモシステインの再メチル化を中断する。MTHFR酵素のあまり効率的でないバリアントをもたらす遺伝的変化もまた、十分なホモシステインの再メチル化を妨げる。重要なことに、ホモシステインの再メチル化が損なわれると、SAMeレベルが低下し、他の細胞機能のためのメチルドナーの不足につながる。

ホモシステインの経硫化は、ビタミンB6の摂取量が不足している場合、またはCBS酵素のコードにおける遺伝的変異の場合に中断されることがある8。

その他の原因

高ホモシステインレベルは、ホモシステインを処理するための栄養素やエネルギーの利用可能性を制限するあらゆる状態に起因する可能性がある。これらには、6,10-13が含まれる。

• 喫煙
• コーヒーの消費量が多い
• アルコール摂取
• 運動不足
• 加齢
• 更年期障害
• 糖尿病
• 乾癬
• 甲状腺機能低下症
• 腎臓病
• 癌
• 消化器疾患
• 胃腸手術
• 重金属（鉛、カドミウム、水銀、クロム）への暴露

さらに、いくつかの薬剤がホモシステインレベルの上昇に関与している。例えば、制酸剤（ラニチジン［ザンタック］、シメチジン［タガメット］などのH2ブロッカー)プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール［プリロセック］、エソメプラゾール［ネキシウム］など)メトホルミン［グルコファージ］などは、ビタミンB12の吸収を低下させ、ホモシステイン値を上昇させる可能性がある14。コレステロール低下剤のフェノフィブラート（アンタラ、他)血圧降下剤の利尿剤ヒドロクロロチアジド（アポハイドロ、他）もホモシステイン値を上昇させることが確認されている15。

5　ホモシステイン高値の影響

損傷の正確なメカニズムはまだ研究されていないが、ホモシステインが血管を構成する細胞に有害な影響を及ぼすことは明らかである。これらの細胞（内皮細胞）は、血管の調子と機能を維持し、血管壁の炎症性シグナル伝達を調節するために重要である1,8。これらには、1,8,9,16,17が含まれる。

• 抗酸化酵素活性を阻害し、フリーラジカルのレベルを上昇させる。
• 血管を弛緩させる一酸化窒素や硫化水素の正常な産生を妨げる
• ミトコンドリア機能不全の引き金となる
• 炎症性サイトカインの産生増加
• メチル化反応を損なう
• タンパク質の構造や機能を損なう

これらのメカニズムにより、高ホモシステイン濃度は広範囲の血管障害に寄与する。これは、アテローム性動脈硬化、心臓発作、脳卒中だけでなく、脳血管疾患、認知機能の低下、認知症のリスクを増加させる。

心臓病

過去20年間に行われた研究では、ホモシステイン値の高さと冠動脈疾患、急性心不全、心臓発作、および何らかの理由での死亡との間の明確な関連性が確立されている18-20。実際、あるメタ解析では、ホモシステインが5μmol/L増加するごとに、冠動脈疾患による死亡リスクが52%、心血管系疾患による死亡リスクが32%、何らかの原因による死亡リスクが27%増加すると計算されている。

脳卒中

ホモシステインの毒性は血栓の形成に寄与する可能性があり、ホモシステイン値が高いと脳卒中のリスクが増加することと関連している12,24。特に、ホモシステイン値が高いと、80歳以上の患者の脳卒中の最も一般的な原因である心房細動の患者では、脳卒中のリスクが4倍に増加する25。26 複数の対照試験では、ビタミンB12および/または葉酸によるホモシステイン低下療法は脳卒中リスクを少なくとも10%減少させることが示されているが、ベースライン時のホモシステイン値が高く、葉酸の状態が低い患者では、より大きな効果が認められている。

神経疾患

脳に供給する血管を損傷することで、血中の過剰なホモシステインは脳血管性認知機能の低下、認知症、アルツハイマー病の原因となる。また、脳の機能は、メチル化反応を実行するためのSAMeの利用可能性に依存しており、ホモシステインの蓄積はSAMeの枯渇を伴う。

高いホモシステインレベルは、アルツハイマー病やパーキンソン病のリスクの増加と相関していることが示されている2。ホモシステイン値が高い人は、脳組織にアルツハイマー病の進行を示すマーカーを持つ可能性が高い：神経原線維のもつれ、機能不全タンパク質（アミロイドベータとリン酸化タウ）の蓄積、脳の萎縮（収縮）。28 さらに、ビタミンB12,B6,葉酸を用いてホモシステインレベルを低下させると、脳の萎縮と認知機能の低下を著しく遅らせることがわかっている。

その他の疾患等

他にも多くの慢性疾患が高ホモシステイン値と関連している。重要なことは、ホモシステインとこれらの疾患との間の因果関係の方向性は必ずしも明確ではなく、より厳密な研究が必要であるということである。上昇したホモシステインと関連する条件は以下の通りである。

• がん　がん患者は健康な人に比べてホモシステインのレベルが高く、がんの早期よりも末期の方がレベルが高い。遺伝的因子、エピジェネティック因子、および環境因子がそれぞれ役割を果たしていると考えられているが、この関係の正確な性質はまだ調査中である。
• 糖尿病の合併症　31 糖尿病の合併症。血管に対するホモシステインの毒性効果により、高ホモシステインは心血管および微小血管の糖尿病合併症のリスクの増加と関連している。これには、糖尿病網膜症（眼障害）や腎症（腎障害）が含まれる。
• 勃起不全 9件の研究から得られた知見のメタアナリシスでは、勃起不全のある男性は勃起不全のない男性よりもホモシステイン値が高いことが明らかになった。この関連は、ホモシステインによって誘発される血管障害に関連している可能性が高い。
• 妊娠の合併症　高いホモシステインレベルは、妊娠中の子癇前症、高血圧と臓器損傷によってマークされた危険な状態のリスクの増加にリンクされている35.ホモシステインの高い母親のレベルはまた、神経管欠損、口唇口蓋裂、ダウン症候群などの先天性障害の範囲に関連付けられている36.
• 骨粗鬆症　過剰なホモシステインは、骨のターンオーバーに関与する細胞を損傷し、コラーゲンの機能性を妨害することにより、骨密度と骨の質の両方を低下させることが示されている。
• 聴覚および視力低下 ホモシステインレベルの高さは、高齢者の難聴の一般的な原因である感音性難聴と関連している38 。その他の所見では、ホモシステインレベルの上昇と視力低下の頻繁な原因である加齢黄斑変性との間の可能性が示唆されている39。

6　ホモシステイン　適切なレベルを見つける

ホモシステインレベルは通常、血液検査を用いて測定される。一般的に、遊離ホモシステインと蛋白質結合ホモシステインを含むホモシステインの総量が報告される21 。ホモシステインの総量が5～14.5μmol/Lの場合は一般的に正常とみなされ、15～30μmol/Lの場合は軽度の上昇とみなされ、30～100μmol/Lの場合は中程度の上昇、100μmol/Lを超える場合は重度の上昇とみなされる2。

最適レベル

ホモシステインレベルと健康との関係は40 、ある数値を超えると病気が発生するという閾値があるというよりも、もっと連続的なものかもしれない。

ホモシステインと健康との関係を明らかにしようとした初期のホモシステイン研究では、ホモシステイン値の漸増的な増加は心血管疾患と死亡のリスクの増加を伴うことが指摘されている41,44。ホモシステイン値が9.0μmol/L未満の参加者と比較して、9.0～11.9μmol/Lの参加者は心血管死のリスクが30%、非心血管死のオッズが40%上昇し、12.0～14.9μmol/Lの参加者は心血管死のリスクが110%、非心血管死のリスクが90%上昇した。さらに、レベルが 15～19.9 µmol/L の人ではリスクが 2 倍以上、20 µmol/L 以上の人ではリスクが 3 倍以上高くなった44 冠動脈疾患のある人では、入院と死亡のリスクの同様の上昇傾向が、ホモシステインレベルの増分と関連している42,43。40～85歳の日本人を対象としたプロスペクティブケースコントロール研究では、ホモシステイン値が11μmol/L以上の人は7μmol/L未満の人に比べて脳卒中リスクが有意に高いことが明らかになった45。

ホモシステインと脳の健康との関係は類似している可能性があり、ホモシステイン値が現在認められている正常範囲内にある人は、ホモシステイン低下療法の恩恵を受けられる可能性がある。8年間の研究では、ベースラインのホモシステイン値が14.5μmol/L以上の参加者は、低値の参加者と比較してアルツハイマー病のリスクが2倍近くあった46 。別の研究では、ホモシステイン値が10μmol/Lの高齢者は、10年間でホモシステイン値が20μmol/Lに倍増すると、認知機能が著しく低下することが明らかになった47。

2年間の無作為化比較試験では、軽度の認知障害を有する70歳以上の168人にプラセボまたはB-ビタミンサプリメント（葉酸0.8mg、B12 500mcg、B6 20mg）を毎日投与し、脳の萎縮率を評価した。研究者らは、対照群と比較してB-ビタミン群では脳の萎縮速度がかなり遅いことを発見した。重要なのは、治療の反応は、13μmol/L以上のレベルを持つ個人が低いホモシステインレベルを持つものよりもB-ビタミンの補充と脳萎縮の速度でより大きな減少を示したようなベースラインのホモシステインレベルに関連していた。研究者らは、ビタミンB群によるホモシステイン低下療法は、ベースラインのホモシステイン値が9.5μmol/L以上の人に有益であることを指摘している48 。さらに、1997年の研究では、健康な男性において、葉酸の補充は、ベースラインの平均ホモシステイン値が7.07μmol/Lであった最下層を除くすべての層でホモシステイン値を低下させたことが明らかになった49 。

7　ホモシステイン代謝の遺伝学

遺伝的変異（多型）は、ホモシステイン代謝に関わる酵素の活性に根本的に影響を与える。その結果、一部の個体では、遺伝的要因によりホモシステインの代謝効率が低下し、高値になりやすい。

ホモシステインに関連するこれらの多型の中で最も広く研究されているのは、MTHFR遺伝子、すなわち、葉酸代謝酵素メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）をコードする遺伝子に生じる多型である。この重要な酵素は、ビタミン B12 からの助けを借りて、メチオニンを生成するためにホモシステインの再メチル化のためのメチル基を提供する葉酸サイクルでアクティブである。この遺伝子型を持つ人は、MTHFR活性が低く、ホモシステインレベルが高く、心血管疾患や神経疾患のリスクが高い50,51。

ホモシステイン代謝に影響を与える遺伝的要因は、あまり一般的ではないが重要なもので、酵素シスタチオニンβ合成酵素（CBS）をコードするCBS遺伝子に関係している。CBSは、ホモシステインの経硫化を触媒してシスタチオニンを生成する。CBS遺伝子の1つの変異は、脳卒中のリスク増加と相関している54 。CBS遺伝子のあまり一般的ではない変異は、ホモシスチン尿症と呼ばれるまれな遺伝性疾患の原因であり、CBSの活性が低いかまたは全くないこと、血中および尿中ホモシステイン濃度の大量上昇、および多数の重篤な合併症が特徴である55 。

8　治療

ビタミンB群は、高ホモシステイン値の治療に用いられる主な治療薬である。多くの研究で、単独でも組み合わせても、高ホモシステイン値を下げる能力が確認されており、いくつかの試験では、脳卒中や認知症のリスクの低下という形で臨床的な効果が示されている。一般的に、ビタミンB12と葉酸の併用は、どちらか一方だけを単独で摂取するよりも効果的である。ホモシステイン低下治療にビタミンB6とB2を併用することの有用性も報告されている12,24

ビタミンB9：葉酸

葉酸は、ビタミンB9と呼ばれることもあるが、多くの植物性食品に含まれているが、調理や加工によって失われたり、分解されたりすることが多い。

十分な葉酸の状態は、ホモシステインをメチオニンに再メチル化するために必要である。1日あたり0.5-5 mgの量の葉酸のサプリメントは、約25%のホモシステインのレベルを低下させることが判明している。葉酸欠乏症と神経管先天性欠損症との密接な関係のために、穀物製品の強制的な強化は、1998年に米国で導入された。それ以来、中年成人のホモシステイン値は約7%低下している。

62 臨床試験のメタアナリシスでは、葉酸療法でホモシステイン濃度を下げると、脳卒中のリスクが平均10%、心血管イベントのリスクが4%減少することが報告されている。これらの効果はホモシステインの低下の程度と相関しており、ベースラインの葉酸値が低い人ほど顕著である61,63。その効果は、葉酸を12週間以上服用した被験者と、ホモシステイン値が25%以上低下した被験者で最も大きかった。64 2型糖尿病やその他の代謝性疾患を持つ参加者を対象とした試験のメタ解析では、葉酸はインスリン感受性を改善するが、血圧、空腹時血糖値、血糖コントロール、脂質レベルには影響を与えなかったことが明らかになっているので、代謝性疾患を持つ人では葉酸の有用性は低いかもしれない65,66。

葉酸よりもL-メチル葉酸を選ぶことの重要性

サプリメントは通常、ほとんどの人が容易に体内で使用される形態である5-メチルテトラヒドロ葉酸（5-MTHF）に変換されている葉酸の安定した合成バージョンで作られている。しかし、人口のかなりの割合の人々は、葉酸の5-MTHFへの効率的な変換を妨げる1つ以上の遺伝的変異を持っている。

L-メチル葉酸は、一部のサプリメントで利用可能な葉酸の一形態であり、すでに5-MTHFの形態になっている。67 L-メチル葉酸は、一部のサプリメントに含まれている葉酸で、すでに5-MTHFの形をしているものがある。これは、L-メチル葉酸の形は、ホモシステイン代謝に使用される機能的な葉酸を生成するためにMTHFR酵素を必要としないことを意味する。

重要なことは、高用量の合成葉酸が、健常者と5-MTHFR遺伝子変異を持つ人々の両方で葉酸の適切な代謝を妨げる可能性があることが実証されていることである75,76。

ビタミンB12　コバラミン

ビタミンB12（コバラミン）は、食品やサプリメントに様々な形で含まれているが、そのすべてが分解されて遊離のコバラミンを放出する。77 シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、またはメチルコバラミンの形をしたB12は、消化管での吸収が低いため、しばしば筋肉内注射で投与される。

B12の状態を調べる最も一般的な検査は総血清B12検査である;しかしながら、血液中のB12の6-20%しか代謝的に活性化されていないため、総B12値が正常範囲にある人でさえ、活性化B12が不十分である可能性がある25,80,81。正常範囲の半分以下のB12値とホモシステイン値の上昇の組み合わせは、代謝性B12欠乏症であることを示している。

ビタミンB12と葉酸の間には密接な関係があるため、両者の独立した欠乏と治療効果を区別することは困難である。ビタミンB12の欠乏は、葉酸を5-メチルテトラフォレートとして「トラップ」することで機能的な葉酸欠乏を引き起こし、葉酸が他の機能に利用されるのを妨げる。一方、葉酸を補うことで、B12欠乏の初期兆候であることが多い赤血球への変化を正常化することで、B12欠乏を「覆い隠す」ことができる。

臨床的証拠は、1日あたり最大1,000mcgの用量でB12を補給することで、B12欠乏者のホモシステインレベルを安全に低下させることができることを示しており、その効果は用量の増加に伴って増強される。ホモシステイン低下療法にB12を含めることで、治療効果が高まり、脳卒中リスクが低下することが示唆されている12,25 。

ビタミンB6：ピリドキシン

ビタミンB6（ピリドキシン）は、ホモシステインの再メチル化と経硫化の両方を含む、細胞内の140以上の反応における補酵素である。ビタミンB6は食品で広く利用可能であるが、欧米諸国の非入院高齢者の31%にも上る摂取量が低いことが示されている。

ほとんどのサプリメントにはピリドキシンが含まれているが、このピリドキシンは細胞膜を通って容易に輸送され、リン酸化される。90

ビタミンB2　リボフラビン

ビタミンB2（リボフラビン）の摂取量と血中濃度は、高齢者では低値であることが多い。B2 は、ホモシステインの再メチル化に関与する 2 つの酵素：メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素 （MTHFR、葉酸を活性化してメチル供与体として作用するのを助ける）とメチオニン合成酵素還元酵素 （MTRR、ビタミン B12 と協働してホモシステインの再メチル化を促進する）1 を含む多数の細胞酵素の補酵素のための補酵素である。85

リボフラビンの補給は、特に葉酸サイクルに影響を及ぼすMTHFR遺伝子変異を有する患者では、ホモシステイン代謝にプラスの影響を与える可能性がある4,53 。さらに、高いホモシステインレベルを葉酸のみで治療すると、MTHFR遺伝子型に関係なくビタミンB2が枯渇し、葉酸療法の潜在的な有効性が低下する可能性がある93。

ビタミンB群の組み合わせ

ビタミンB2,B6,B12,および葉酸は、ホモシステイン代謝およびメチル化経路の燃料供給における相互依存的な役割を通じて密接にリンクされている。それらの密接な機能的関係は、それらの欠乏症候群が多くの症状を共有しているという事実によって示されている。相互に関連しているにもかかわらず、ほとんどの研究では、ビタミンB群のホモシステイン低下能力を独立して検討しており、葉酸が最も重視されており、次いでB12とB6がそれぞれ、B2についてはほとんど注目されなかった。ビタミンB群を完全に補うことの潜在的な利点については、ほとんど検討されていない。

1つの無作為化比較試験では、500mcgのB12,800mcgの葉酸、20mgのB6を2年間毎日摂取することで、軽度の認知障害を持ち、ベースラインのホモシステインレベルが高い患者において、灰白質（アルツハイマー病に最も脆弱な脳組織）の萎縮を7倍に減少させた。85

ある対照試験では、葉酸単独よりもビタミンB群サプリメントの方が優れていることが示された。この試験では、高血圧でホモシステイン値の高い104名の参加者が、1日5mgの葉酸か、400mcgの葉酸（5-メチルテトラヒドロ葉酸として)5mcgのB12,3mgのB6,2.4mgのB2,12.5mgの亜鉛、250mgのベタインを含むサプリメントを1日に摂取した。平均ホモシステイン値は、葉酸群で22.6μmol/Lから14.3μmol/Lに、併用群で21.5μmol/Lから10.0μmol/Lに低下した。さらに、葉酸併用群では55%以上の人が10μmol/L未満のホモシステイン値を達成しており、これは研究の著者らが理想的だと考えていることがわかった。

9　食事と生活習慣の要因

ダイエット

健康的な食事とライフスタイルは、ホモシステイン値の上昇を防ぐのに役立つ。中国で行われた研究では、ホモシステイン値が正常な参加者は、ホモシステイン値が高い参加者に比べて、果物の摂取量が多く、身体的に活動的であり、体重が正常である可能性が高いことが示された96 。

一方、菜食主義者はビタミンB12の摂取量が不足しやすく、100 これがホモシステインレベルを上昇させる可能性がある。104 同様に、果物、野菜、ジャガイモ、キャッサバ、コーンミール、魚、鶏肉を含む「賢明な食事」と呼ばれる食事パターンは、ブラジルで実施された研究では、ホモシステイン値の低下と関連していた105。

エクササイズ

ホモシステインレベルは有酸素運動直後に上昇することが一貫して 報告されている。タンパク質（したがってメチオニン）代謝の増加、ビタミンB群の枯渇、および脱水がすべてこの現象に寄与する可能性があると提案されている106 。

長期の筋力トレーニングはホモシステインレベルを低下させることが示されているが、ホモシステインレベルに対する長期の有酸素トレーニングの効果はあまり明らかではない106,108 国民健康・栄養調査（NHANES）の2017年の分析では、有酸素運動と筋力トレーニング運動の両方への参加がホモシステインレベルの低下と相関していることが明らかになった109.109 別の研究では、高齢の参加者の間では、B12と葉酸の状態とは無関係に、一般的に身体的に活動的な人の方が、身体的に活動的ではない人よりもホモシステインレベルが低かったことが明らかになった110。

ストレスマネジメント

心血管疾患におけるストレスの役割は十分に文書化されているが、ホモシステイン代謝への影響はあまり注目されていない。111 別の臨床試験では、生理痛のある女性とない女性を8週間のヨガ介入に登録した。痛みのある女性はベースラインのホモシステイン値が高かったが、ヨガ介入の終了時には両群ともホモシステイン値が劇的に低下した。

10　統合的介入

「治療」の項で説明したビタミンB群療法に加えて、ホモシステイン値が高い人にはいくつかの栄養補助食品が有用であることが示されている。

コリンとベタイン

コリンは卵黄、乳製品、肉類、落花生、アブラナ科の野菜、ナッツ類、種子、全粒穀物、大豆など多くの食品に含まれている栄養素である。コリンは、細胞膜の重要な構造成分であり、神経伝達物質アセチルコリンの前駆体であり、脳組織の重要な部分である。113 ベタインは、ホモシステインがメチオニンに再メチル化される際の補酵素であり、特に十分な葉酸が存在しない場合には、ホモシステインがメチオニンに再メチル化される。

コリンとベタインの摂取が不十分な場合、SAMeの産生が減少し、ホモシステインの蓄積が増加する可能性がある。このアンバランスは、細胞内のメチル化プロセスを障害し、細胞機能の破壊とDNAへのエピジェネティックな変化につながる。

ベタインは、特に低葉酸、低B12,および高メチオニン条件で、ホモシステインレベルの調整に重要な役割を果たしている116,117多くの、様々な食品でその存在にもかかわらず、NHANESは、米国人の11%未満が男性のための550 mg/日と女性のための425 mg/日であるコリンのための推奨摂取量を達成していることを発見した118.118。

ベタインサプリメントは、1日あたり1,000-6,000 mgの用量で、血中ホモシステインレベルを低下させ、メチオニンの摂取に続くホモシステインの増加を緩和することが示されている。23名のアスリートを対象としたプラセボ対照試験では、6週間の運動トレーニングプログラム中に1日2,500mgのベタインを投与された人では、運動誘発性の尿中ホモシステインチオラクトンの上昇が低かった122,123。

オメガ3脂肪酸

オメガ3脂肪酸は、健康的なホモシステイン代謝を促進し、心血管疾患や神経疾患を含む高ホモシステインレベルに関連する条件のリスクを低減するために、ビタミンB群と相乗的に働くように見える5 複数の無作為化比較試験で、魚油とそのオメガ3多価不飽和脂肪酸（エイコサペンタエン酸[EPA]とドコサヘキサエン酸[DHA]）がホモシステインレベルを低減できることが示されており、その効果はビタミンB12,B6,葉酸の添加によって増強される126

心血管系や神経系の健康に対するオメガ3脂肪酸の有益な効 果は、十分なホモシステイン代謝に依存している可能性がある。例えば、アルツハイマー病患者を対象としたある臨床試験の分析によると、DHAとEPAによる治療は、ホモシステインレベルが11.7μmol/L以下の患者のみに認知機能を改善することが明らかになった127。ある研究では、ホモシステイン濃度が高い場合には、オメガ3脂肪酸濃度が低い高齢者では脳のβアミロイド（アルツハイマー病リスクのマーカー）が増加し、オメガ3脂肪酸濃度が高い場合には増加しなかったという結果が報告されている。

N-アセチルシステイン

N-アセチルシステイン（NAC）は、重要な抗酸化化合物であるグルタチオンを製造するために体内で使用することができるシステインの源である。グルタチオンの生産を増加させ、酸化ストレスを低下させることで、NAC は過剰なホモシステインのいくつかの毒性効果を緩和するのに役立つかもしれないと考えられている。さらに、NACはホモシステインのレベルを下げるようである。

ホモシステイン値が高く冠動脈疾患のある60人の参加者を対象とした8週間の無作為化比較試験では、プラセボと比較して、ホモシステイン値を低下させるためにNACを1日あたり600mg摂取することは、葉酸を1日あたり5mg摂取するのと同じくらい効果的であった133。134 別の試験では、ホモシステイン値が高く、アルツハイマー病または関連疾患を有する30人の患者に、葉酸（5-MTHFとして)ビタミンB12（メチルコバラミンとして)およびNACを2.5ヶ月から34.6ヶ月の間、非公表の用量で提供するサプリメントを投与した。サプリメントを受けていない同様の患者と比較して、ビタミンB群とNACの併用投与を受けた患者の脳組織の萎縮は大幅に減少した135。

タウリン

タウリンはメチオニン、システイン、およびホモシステインのように、硫黄の源である非必須アミノ酸である。タウリンは体内のシステインから作ることができ、血管、神経学的、代謝、および筋骨格系の健康に関与する。136,137 前臨床証拠はタウリンの補足が高いホモシステインのレベルを減らし、ホモシステインによって誘発される障害.138-140 から心臓および血管細胞を保護するかもしれないことを示唆する予備試験では、22 の中年女性は 4 週間タウリンの 1 日あたり 3 グラムを与えられた。これは 8.5 からの平均ホモシステインのレベルの低下で起因した 7.6 µmol/L.141 ホモシスティン尿症と呼ばれる遺伝的障害による血中ホモシステインのレベル >125 µmol/L を持つ被験者でも、タウリンの補足は血管機能.142 を改善することがわかった。

S-アデノシルメチオニン

S-アデノシルメチオニン（SAMe）は、エピジェネティックな遺伝子改変や神経伝達物質の合成を含む多くの細胞プロセスで重要なメチルドナーである。高いホモシステインレベルは、SAMeの前駆体であるメチオニンへのホモシステインの変換不良の結果であることが多いため、SAMeは通常、ホモシステインが蓄積すると枯渇する。

144,145 ある症例報告では、MTHFR遺伝子変異を有することが判明した不安症患者におけるSAMeの有用性が報告されている：メチル化B12と葉酸による治療は、SAMe 400mgを1日2回投与するまで症状の緩和には効果がなかった146。SAMe 補給がホモシステイン産生を増加させる可能性が懸念されているが、大うつ病性障害の被験者を対象とした試験では、1 日 800～1,600 mg の SAMe を 6 週間投与してもホモシステインレベルは上昇しなかった。

マグネシウム

マグネシウムは、高ホモシステインレベルの負の影響に対抗するのに役立つかもしれない。マグネシウムは高血圧、動脈硬化、不整脈、冠動脈疾患、心不全などの心血管疾患から身を守ることで知られており、多くの研究でマグネシウムの摂取と心臓発作や脳卒中のリスク低下との関連性が実証されている148,149。

151 実験室で培養した血管細胞を用いた別の研究では、ホモシステインがプラーク形成に伴う構造変化の引き金となる化合物の産生を増加させることが明らかになったが、細胞の環境にマグネシウムを添加することで、ホモシステインのこのアテローム性の影響が緩和されることが示された。

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