ホモシステイン 敵か味方か?
Homocysteine: Friend or Foe?

強調オフ

ビタミンB・メチレーション

サイトのご利用には利用規約への同意が必要です

Homocysteine: Friend or Foe?

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26770102/

2014 Aug; 13(4):8-14.

pmcid: pmc4566450

PMID:26770102

Joseph Pizzorno, ND,編集長

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is 8-14f5.jpg

表1に示すように、ホモシステインの高値がさまざまな病気と関連していることは周知の事実である。このことは、ホモシステインが有害な分子であり、少ないほど良いということを意味する傾向がある。

表1 高ホモシステイン血症に関連する疾患と病態

アルツハイマー病
出生時障害
血栓症
冠動脈疾患
認知症
内皮障害
流産
心筋梗塞
パーキンソン病
子癇前症
ストローク

過去20年間、研究の進展に伴い、推奨される「安全」レベルの上限が何度か下がっているのを、私は興味深く見てきた。数ヶ月前、私が参加した講演会で、栄養医学のオピニオンリーダーの一人が、ホモシステインは6mg/L以下であるべきだと推奨した。私はこの言葉に興味を持ったが、達成するのは非常に難しいだろう。その後、2014年2月の論説のためにグルタチオンの生化学を勉強していたところ、多くの代謝のちょうど真ん中にあるホモシステインとメチル化のサイクルに気づかずにはいられなくなった。コレステロール(2014年6月の論説を参照)ように、もしかしたら私たちは健康にとって重要な分子を不適切に悪者扱いしているのではないかと思うようになった。

当初は、ホモシステインは重要な貯蔵・伝達分子であり、その上昇を引き起こす要因が実際の問題であって、ホモシステインそのものではないような気がしていた。そこで、4つの質問をすることになった。

  • ホモシステインは代謝に重要な役割を果たしているのだろうか?
  • ホモシステインそのものに毒性があるのか?
  • ホモシステインが増加する原因は何か?
  • 血中ホモシステインの最適値はどのくらいか?

以下は、私が調べた内容である。PubMedでホモシステインを検索すると13,000件以上ヒットするので、ここで紹介しきれないほど多くの情報があることは明らかである。

メタボリックの役割

ホモシステインは代謝に重要な役割を担っているか?ホモシステインは食事から摂取できるものではない。むしろ、多段階のプロセスを経てメチオニンから合成される。ホモシステインが体内で重要な役割を担っていることを示す最初の手がかりは、この合成にエネルギーが必要であることだ。ホモシステインはシステインと同じ非タンパク質のα-アミノ酸であるが、図1に示すように、システインとはメチレン架橋(-CH2-)が追加されている点で異なる。メチオニンから末端のメチル基を除去して生合成される。

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is 8-14f1.jpg

図1 メチオニン循環 3

質問を別の形で述べると、低ホモシステイン血症は代謝機能障害や疾患と関連があるか?

ホモシステインの低値は、確かに疾患との相関があることが判明した。例えば、低ホモシステインは末梢神経障害と強い相関があることが示されている。特発性末梢神経障害患者の41%が低ホモシステイン血症であるという驚くべき結果が得られている4。 図2に見られるように、ホモシステインは硫黄の貯蔵分子であり、メチル代謝の伝達分子であると考えることができる。例えば、ホモシステインは、グルタチオン生成の速度制限アミノ酸であるシステインの貯蔵分子であることは明らかである。

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is 8-14f2.jpg

図2 硫黄の貯蔵とメチル分子の移動としてのホモシステイン

略語 MS=メチオニン合成

MTHFR = methylenetetrahydrofolate reductase(メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素)

ホモシステインによって、還元型葉酸プールから細胞内の主要なメチル供与体へと炭素の一単位が移動することが可能になる。6.0mmol/L未満の低ホモシステイン血症は一般的ではなく、人口の0.5%から1.0%にしか発生しないとされている。

ホモシステインが低いと、グルタチオン、タウリン、硫酸を生成するトランス硫酸化経路(図2参照)で使用するシスタチオンへの変換が過剰になる可能性もある。ホモシステインが低いと、グルタチオンのde novo産生能力が損なわれ、酸化ストレスに対する感受性が高くなることが示唆される。

ホモシステインそのものが毒なのか?

ホモシステインの上昇が心血管系疾患と関連していることを最初に発見したKilmer McCully博士(1999年にInstitute for Functional MedicineからLinus Pauling賞を受賞)に感謝したい。それ以来、表1に示すように、さらに多くの疾患との関連性が見出されている。ここで疑問が生じる。ホモシステインそのものが毒なのか、それともホモシステインが実際の原因因子の間接的な指標となるのか?答えは、その両方であるように思われる。

細胞培養では、ホモシステインは、タンパク質合成を阻害することにより、ヒト血管内皮細胞のプログラム細胞死を誘導する5。メチオニンと類似しているため、ホモシステインはタンパク質生合成装置に入ることができる。しかし、タンパク質生合成経路を完了することができず、細胞にとって有害な異常タンパク質や付加物が生じる。これらの異常なタンパク質は、正常な体内組織とは異質なものであるため、免疫反応を引き起こすこともある 図3からわかるように、ホモシステインはタンパク質合成を阻害するだけでなく、小胞体に対して直接的に毒性を示し、グルタミン酸受容体を活性化し、DNAを損傷する。

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is 8-14f3.jpg

図3 ホモシステイン代謝8

同様に、ホモシステインの上昇は、明らかに代謝異常のマーカーである。ホモシステインレベルを上昇させる多くの栄養的、ホルモン的、遺伝的要因は、癌、自己免疫疾患、内皮機能障害、神経変性疾患などの一般的な病態にも関連している。

ホモシステインレベルを下げる経路は3つある。2つはメチオニンへの再メチル化、3つ目はシスタチオンへの変換によるトランススルフィ化である(図4参照)。1つ目は葉酸補酵素である5-メチルテトラヒドロ葉酸に依存し、ビタミンB12依存性酵素であるメチオニン合成酵素の触媒反応により、ホモシステインにメチル基を供与することが可能である。5-メチルテトラヒドロ葉酸の供給は、ビタミンB6とMTHFRの触媒活性に依存しており、MTHFRの一塩基多型 (C677T)が一般的であるため、葉酸依存性のホモシステインの再メチル化が損なわれてしまうのである。ホモシステインの再メチル化の第2の経路は、炭素数1のプールとは無関係に、食事やコリンの酸化から得られるベタインをメチル基源として、ベタイン-ホモシステインメチルトランスフェラーゼ (BHMT)が触媒する反応である。葉酸依存的な再メチル化はすべての組織で見られるが、ベタイン経路は肝臓と腎臓にのみ存在する。

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is 8-14f4.jpg

図4

ホモシステインレベルを下げるためのパスウェイ

意外なことに、高ホモシステイン血症と様々な疾患-心血管系疾患(アテローム性動脈硬化症や血栓症など)、自己免疫疾患(1型および2型糖尿病など)、消化器疾患(便秘、炎症性腸疾患、クローン病、大腸癌など)との相関性を調べた研究のほとんどが、高ホモシステイン血症を原因としている。骨密度、神経変性疾患(アルツハイマー病、うつ病、パーキンソン病)などが、メチル化異常や葉酸代謝異常と有意に強い相関を示すことが明らかになった。ことは、ホモシステインは直接的に毒性があるが、より重要なのは、高ホモシステイン血症が代謝機能障害(主にメチル化障害)のマーカーであるという見方を立証しているように思われる。

ホモシステインが増加する原因は?

ここで臨床的に興味深いことがある。血清中のホモシステインレベルは、健康に重要であることが知られている他の因子の間接的な指標と見なすことができる。

ホモシステインの最適な血中濃度は?

ホモシステインはブドウ糖のようなもので、代謝に重要な役割を果たすが、多すぎると毒になり、少なすぎると代謝に支障をきたする。このことは、体内の多くの代謝産物にも当てはまるようだ。生理機能において重要な役割を担っているが、一般的に狭い範囲から外れると問題が生じる。多くの臨床医や患者がやっている、体内のあらゆる分子を悪者扱いするような習慣をやめることが重要だと思う。鉛のように、どのようなレベルでも毒性があると思われるものも確かにあるが、ヒ素のように、あるレベルでは有益なものもある。問題は分子ではなく、酸化したコレステロールのように分子がダメージを受けたとき、あるいは血糖値が200を超えるような高い値で体内の生理機能が変化したときに何が起こるかである。このような場合、その分子を摂取したことが原因ではなく、その分子を取り巻くすべての生理機能が機能不全に陥ることが一般的である。ホモシステインについては、5.0〜7.0mmol/Lが理想的な範囲だと私は考えている。いかがだろうか?

ホモシステインが低い場合は、メチオニン、N-アセチ ルシステイン、タウリンの補給が必要である。ホモシステインが高い場合は、表3に示した多くの要因に対処するとともに、活性型B6葉酸(葉酸ではない)、B12を補給する必要がある。反応がない場合は、ベタインを使用することも必要である。

表3 ホモシステイン代謝に直接および間接的に関与する遺伝子11

シンボルマーク 遺伝子 名称 機能
エムティーエイチエフアール メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ 5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸から5-メチルテトラヒドロ葉酸への変換について
CBS シスタチオニン-β-シンターゼ ホモシステインとセリンの縮合によりシスタチオニンが生成される。
すいじょうきとうかりょう メチルテトラヒドロフォラートホモシステインメチルトランスフェラーゼ ホモシステインからメチオニンへの再メチル化
MTRR メチオニン合成酵素還元酵素 MTRの機能維持に必要なコブ (I)アラミン補酵素の還元的再生成
アールエフシーワン 還元葉酸キャリア 5-methyltetrahydrofolateの細胞内への取り込み
GCP2/FOLH1 グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII GCP2が発現する酵素であるフォリルポリ-γ-グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ (FGCPI)の働きにより、ポリグルタミン酸がモノグルタミン酸の葉酸に変換されること。
エノス 内皮型一酸化窒素合成酵素 l-アルギニンを l-シトルリンと一酸化窒素合成酵素 (NO)に変換する。
TC2 トランスコバラミンII ビタミンB12の輸送
SHMT1 セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼI セリンとテトラヒドロ葉酸からグリシンと5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸への可逆的変換
TYMS チミジル酸シンターゼ 5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸とデオキシウリジル酸からジヒドロ葉酸とチミジル酸を生成する。
CTH シスタチオニン-γ-リアーゼ シスタチオニンのシステインとα-ケトグルタレートへの加水分解
エムティーエスエフ メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ 5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸から5,10-メテニルテトラヒドロ葉酸への変換について
エムティーエッチエス メチルテトラヒドロ葉酸シンテターゼ 5-ホルミルテトラヒドロフォレートの5,10-メテニルテトラヒドロフォレートへの変換
エーピーオーイー アポリポタンパク質E リポタンパク質粒子の結合、内在化、および異化を媒介する
VEGF 血管内皮細胞増殖因子 血管新生、血管新生、内皮細胞増殖に活性を持つ成長因子
PON1 パラオキソナーゼI 有毒な有機リンを加水分解する。また、LDLの酸化的修飾に対する酵素的保護を媒介する。
ビーエイチティーエム ベタイン-ホモシステインメチルトランスフェラーゼ 肝臓と腎臓で、ベタインをジメチルグリシン (DMG)に変換する触媒となる。
MAT1A メチオニンアデノシルトランスフェラーゼIA ATPのアデノシル基がメチオニンの硫黄原子に転移し、メチオニンからSAMになる
AHCY S-アデノシル-L-ホモシステインヒドロラーゼ S-adenosy-l-homocysteineからadenosineとhomocysteineへの加水分解反応
CBL シスタチオニン-β-リアーゼ シスタチオニンからホモシステインへの変換
F5 凝固第V因子 第Xa因子により活性化されたプロトロンビンから凝固酵素トロンビンへの補因子
パイワン プロトロンビンアクチベーターインヒビターI プラスミノーゲンアクチベーターおよびt-PA阻害剤による線溶抑制効果

葉酸、B6、B12の補給はホモシステイン値を正常化させるが、臨床結果は残念なことにまちまちである。このことは、ホモシステインの上昇は代謝の乱れの間接的な指標であるという考えをさらに裏付けるものと思われる。

地中海食は、ほとんどすべての慢性疾患を減らすという多くの研究結果があり、ホモシステインレベルの低下と関連していることは、非常に明白だと思う。栄養と食物繊維が豊富な食事も同様である。わずか2週間でホモシステインが19%減少した。

今号の内容

バスティア大学の成功と自然医学の発展に基礎的な役割を果たしたサンディ・カトラー氏が7月1日に急逝された。彼の弔辞を光栄にもIMCJ次号に掲載させていただくことになった。彼は私の最も親しい友人だった、早すぎる喪失に打ちのめされている。

私が見た環境医学の本の中で最も説得力があるのは、Rick SmithとBruce Lourieが書いた『Slow Death By Rubber Duck』である。マネージング・エディターのクレイグ・グスタフソンがスミス氏にインタビューしている。これは必読の物語であり、環境毒素について患者を教育するための楽しい資料である。

私たちは臨床医のためのリソースであることに重点を置いているので、通常、教育に関する学術的な記事を掲載することはないだろう。しかし、マイケル・ティムス博士による、学生の世界観を変えることがいかに難しいかという非常に興味深いプレゼンテーションには衝撃を受けた。従来の医療訓練を受けた医療従事者が統合医療に参入するにつれ、彼らは患者について異なる考え方をするよう真剣に挑まされている。病気中心から患者中心のアプローチに移行するには、変幻自在の思考と経験が必要である。アンラーニングは、まさに学習と同じくらい重要なのである。

ミトコンドリアに関する2つの論文があり、IMCJ4月号での私の論説をよく補っている。Alex Vasquez,dc,nd,do,facnによる素晴らしい解説記事で、リーキー・ミトコンドリア膜という説得力のあるアイデアを取り上げている。アレックスの講演を聞いたり、彼の著作を読んだりしたことがない方は、ぜひ一読してみよう。彼の健康や栄養に関する知識は驚くべきものである。私は、3つの異なるヘルスケア専門職で学位を取得した人を他に知らない。私は数年前から、学校を比較する記事で彼に嫌がらせをしてきた。.. ガース・L・ニコルソン博士は、ミトコンドリアのエネルギー生産を促進し、酸化ストレスから保護するための栄養補助食品の使用に関する素晴らしいガイダンスを提供している。臨床試験の数が増えてきているのは、非常に心強い。

ジョン・ウィークス氏が、統合医療における公共政策の進展について、私たちによく知らせてくれていることに感謝している。特に、National Center for Complementary and Alternative Medicineの名称をNational Center for Research in Complementary and Integrative Healthに変更する提案には興味がある。名前よりもはるかに重要なのは、何を研究しているかということだ。私たちは、孤立した療法ではなく、治癒のシステム全体を研究しなければならない。そうでなければ、モデルは変化せず、医療の危機は悪化の一途をたどるだろう。

Bill Benda,md.の全く異なるBackTalk。世界で何が重要かを思い出させてくれる良い話である。

Joseph Pizzorno,nd, 編集長

表2 ホモシステイン高値の原因9

酵素の欠乏
シスタチオン-β-シンターゼ
メチオニン合成酵素
5-メチルテトラヒドロ葉酸レダクターゼ
遺伝子多型(最悪)
MTHFR 677CT (TT)
MTHFR 1298A>C (AA、CC)
MTR 2756A>G (AA)
MTRR 66A>G (AG)
CBS 884ins68 (WW、WI)
(ホモシステイン代謝に関与する遺伝子の全リストは表3参照。これらの多くで多型が検出されている)。
ビタミン欠乏症
葉酸
ビタミンB6
ビタミンB12
人口動態
年齢の増加
男性
タバコの使用
固形臓器移植を受けた人
慢性疾患
腎機能障害
全身性エリテマトーデス
悪性新生物
乾癬
骨粗鬆症
全身性疾患に対する急性期反応
処方薬
コレスチポール
メトトレキサート
亜酸化窒素
ナイアシン
チアジド系利尿薬
この記事が役に立ったら「いいね」をお願いします。
いいね記事一覧はこちら

備考:機械翻訳に伴う誤訳・文章省略があります。
下線、太字強調、改行、注釈や画像の挿入、代替リンク共有などの編集を行っています。
使用翻訳ソフト:DeepL,ChatGPT /文字起こしソフト:Otter 
alzhacker.com をフォロー