COVID-19による神経・認知機能障害に対する高用量ビタミンCの効果

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High dose vitamin- C in Covid-19 induced neuro- cognitive dysfunction

www.ijbamr.com/assets/images/issues/pdf/c5K3wu_1ZnO5J_B180xq_ZftQ59_196300.pdf

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1DR. g.shakthi raja guru , 2DR. M.Raveendran , 3DR.T.Ravi kumar *.

– Dr(captain).K.Govindha Rajan

1. インド、コインバトール、政府医科大学およびESI病院、医学部助教授

2. インド、コインバトール、政府医科大学およびESI病院、医学部長および教授

3, インド、コインバトール、政府医科大学とESI病院、医学の医療管理者と教授

4. コインバトール医科大学の神経学の元教授であり、Hodである。* コレスポンディング・オーサー

sites.google.com/a/books-now.com/en3211/9798635881415-27conssulGEbiofos35

概要

背景

現在のパンデミックCOVID-19は、無症状から重篤なSevere Acute Respiratory Syndrome (SARS)まで、いくつかの臨床症状を引き起こす。COVID-19に対する特異的な抗ウイルス治療法はなく、治療は主に対症療法である。COVID-19には特異的な抗ウイルス剤がなく、治療は主に対症療法である。症状としては、大部分の患者で神経障害や認知障害が見られる。

狙い

本研究は、Government Medical College & ESI Hospital, Coimbatore, Indiaに入院している患者を対象に、Covidによる神経学的症状と認知機能障害を調べ、高用量の経口リポソームビタミンCの役割を明らかにすることを目的としている。

材料 材料: RTPCRでcovid19が陽性と確認された入院患者を無作為に抽出し、インフォームドコンセントを得た上で、18歳から60歳までの年齢の患者を対象とし、男女合わせて150名を研究対象とした。

結果

12-88%の患者が1つ以上の神経症状を経験し、82%の患者が認知機能障害を経験した。対症療法と口当たりの良いジュース状のリポソーム型ビタミンC2gの補給により、76%の患者が5日以内に改善し、残りの患者は10日で改善した。

結論

ビタミンCは最も過小評価されているビタミンである。ビタミンCは安価で入手しやすく、より効率的であり、体がコービッド19と闘うのにも役立つ。高用量の静脈内投与および経口リポソームビタミンCは、covid -19による神経認知機能障害の保護および回復に、より効果的である。

キーワード:COVID-19, 高用量経口リポソームビタミンC, 神経認知機能障害

序論

認知とは、人に提示された情報を認識、獲得、理解、対応するために用いられる思考能力や知的能力のことである。認知機能障害(ブレイン・フォグ)とは、これらの知的能力が失われることである。認知機能障害(ブレイン・フォグ)とは、これらの知的能力が低下した状態のことで、思考、記憶、言語、言語能力、精神運動速度、推論能力などに影響を及す。この障害は、言葉を思い出すことができない、数学の問題が解けない、集中力が続かないなどの症状として現れる。しかし、その原因は、免疫系に影響を与えるバクテリアやウイルスなどの病原体にあると言われている。認知機能障害は一時的なもので、病気や障害が改善し始めると時間の経過とともに改善していくものもあるが、全く改善せずに悪化していくものもある。

ビタミンC(アスコルビン酸)は水溶性ビタミンの一種で、重症・重篤な疾患の患者さんに有益な効果があると考えられている。抗酸化物質およびフリーラジカルスカベンジャーであり、抗炎症作用、細胞性免疫および血管の健全性に影響を与え、内因性カテコールアミンの生成における補酵素としての役割を果たす。ビタミンCが脳や神経細胞の機能に及ぼす生物学的メカニズムはよく知られている。ビタミンCは、コラーゲン、カルニチン、チロシン、ペプチドホルモン、ミエリンなどの生合成に不可欠な補酵素であり、神経伝達や神経細胞の成熟と機能に重要な役割を果たしている。

人類の進化の過程で、ビタミンCの生合成を司るL-グロノ-γ-ラクトンオキシダーゼ(GLO)遺伝子の変異により、ビタミンCの合成能力が失われた。そのため、ビタミンCの人体への有益性は外部から得られるものであり、インディアングーズベリー、ライム、オレンジ、レモン、トマト、キウイフルーツ、ジャガイモ、葉野菜などに多く含まれている。ビタミンCは水溶性ビタミンであるため、通常のビタミンCの経口バイオアベイラビリティは15〜30%に過ぎない。しかし、ナノテクノロジーの登場により、リポソーム化されたビタミンCは90%以上の吸収率を実現した。リポソームは、大豆やヒマワリのレシチンからなるリン脂質で構成された新しいデリバリーシステムで、ビタミンCをより高い吸収率で腸管細胞に運び、血中のビタミンCを増加させる6。1日の推奨摂取量は、男性で90mg、女性で75mgとなっている。ビタミンCの経口摂取の耐容上限は、胃腸障害を伴わない1日2gmである。しかし、1日10gmの投与量でも毒性を示す科学的証拠はない7。
材料と方法

研究対象

調査対象者

COVID-19に入院した、認知機能障害を伴う神経学的な訴えを持つ患者、約150名を対象とした。レシチンを配合したビタミンCの高用量経口投与を受けた全患者を対象に、クロスセクション観察研究を実施した。ジュース1箱は200mlで、1gmのリポソーム型ビタミンCが入っている。合計4gのリポソーム型ビタミンCを10日間毎日投与した。

方法

患者の医療記録は、Government Medical College & ESI Hospital, Coimbatore, IndiaのDepartment of Medicineの研究チームによって分析された。疫学、臨床、検査、治療、転帰のデータは、電子カルテからデータを収集して得た。すべてのデータは、内科の専門家によって検討された。すべての患者は 2019-nCoV RNAのリアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)アッセイにより、鼻腔スワブからCOVID-19を検査した。主要評価項目である認知機能については、以下のような採点と計算を行った。

基準

組み入れ基準
  • COVID-19の診断で入院し、PCR検査で診断が確定した者
  • 18歳以上、60歳未満。
除外基準
  • 腎不全
  • 肝機能障害
  • 末期の悪性腫瘍
  • 糖尿病性ケトアシドーシス、インスリン注射の使用、または治療担当医が判断したポイントオブケアのグルコースモニタリングの頻繁な必要性(24時間に6回以上)があること。
  •  Spo2が94%未満で、ICUに収容されている重症患者
Primary Outcome Measures
    • 短期記憶テスト
    • ミニメンタルスコア
    • 簡単な不整脈計算
    • 問題解決

病態生理

神経の炎症は、認知機能障害の主要な原因の一つであると考えられている。これまでの研究で、抗酸化物質であるビタミンC(Vit C)は、免疫賦活作用や抗炎症作用など多くの有益な機能を果たしていることが明らかになっているが、炎症性認知障害における役割は不明である。今回の研究では、リポポリサッカライド(LPS)誘発性の認知機能障害に対するビタミンCの効果とその作用機序について検討した。神経炎症性認知機能障害のモデルとして、脳室内LPS誘発記憶障害を用いた。ビタミンCは、LPS投与の30分前に脳室内マイクロインジェクションで投与された。その結果,Vit Cは,LPSによる記憶障害から動物を有意に保護することがわかった。Vit Cの前処理は,ミクログリアの活性化と,腫瘍壊死因子-α(TNF-α)およびインターロイキン-1β(IL-1β)を含む炎症性サイトカインの産生を抑制した。さらに、ビタミンC前投与は、LPS投与マウスの海馬において、マロンジアルデヒド(MDA)レベルを顕著に低下させ、スーパーオキシドディスムターゼ(SOD)活性を増加させ、Bax/Bcl-2比とp-p38 MAPK活性化を調節した。これらの結果を総合すると、ビタミンCの前処理は、酸化ストレスや炎症反応の調節を通じて、LPSによる認知機能障害からマウスを保護する可能性が示唆された。

文献のレビュー

Covid -19の病態は、ウイルスによって誘発された宿主の過剰な免疫反応によるものである。活性化された白血球は、炎症性サイトカイン(主にIL-6)やケモカインを大量に産生し、これは「サイトカインストーム症候群」(または高サイトカイン血症)と呼ばれ、広範囲の組織損傷を引き起こす。

最近、いくつかの研究では、末端の補体成分C5b-9(膜攻撃複合体)を介して壊滅的な微小血管損傷(内皮炎)が起こり、それに伴う凝固促進状態が血栓性血管障害を引き起こすとしている。現在、COVID-19の管理は、対症療法と緩和的治療に限られている。COVID-19が重症化するのを防ぐ治療法は見つかっていないが、いくつかの薬剤が研究されている。期待されている薬剤の一つにビタミンC(アスコルビン酸)がある。

病気や老齢に伴う脳機能の低下は、感染症による免疫細胞の機能低下が原因である可能性が高い。ニューサイエンティスト誌に記載されているように、免疫反応が神経系の修復に役立つという研究に促されて、バージニア大学のジョナサン・キプニスらは、T細胞の一種であるCD4細胞を欠いたマウスを作成した。そのマウスは、学習や記憶を伴う課題での成績が極端に悪かったが、健康なマウスのCD4細胞を注入すると、記憶力が向上することがわかった。同様に、健康なマウスのCD4細胞を殺したところ、記憶力が低下した。キプニス教授らの動物実験によると、新しい課題を学習すると、脳内で軽いストレス反応が起こり、CD4細胞が脳を包む膜である髄膜に集まってくる。CD4細胞はここでIL-4を放出し、ストレス反応のスイッチを切ると同時に、アストロサイトと呼ばれる脳細胞に、学習効果を高めるタンパク質である脳由来向神経性因子を放出させる。このような動物実験が、人間の学習や記憶に関係するかどうかはまだ不明だが、間接的な証拠はいくつかある。

脳のような臓器は、ビタミンCの枯渇に特に強い。これは、アスコルビン酸がアストロサイトのグルタチオンによってペントースリン酸経路を介してリサイクルされるためである。血漿中のアスコルビン酸濃度が低下すると、恒常性を維持するために、より多くのアスコルビン酸が脳脊髄液に送り込まれる。このことは、急性壊血病では、末梢組織の枯渇によって脳内アスコルビン酸濃度が維持されるのに対し、長期にわたる限界的な欠乏状態では、脳内アスコルビン酸の枯渇が大きくなることを示している(モルモットの脳組織では、14日間で27%の枯渇)。

脳におけるビタミンCの再利用能力と、ビタミンCの欠乏による神経症状は、ビタミンCが中枢神経機能に果たす重要性を反映している。アスコルビン酸は、神経伝達物質、特にカテコールアミンであるドーパミンとノルエピネフーリンの合成において補酵素として働く。

ビタミンCは、神経伝達物質の受容体への結合や放出を調節することで、このプロセスに影響を与えることが示唆されている。また、ビタミンCは、セロトニンの生成において、トリプトファンから5-ヒドロキシトリプトファンへの変換に必要なトリプトファン-5-ヒドロキシラーゼの補酵素でもある。ビタミンCが欠乏すると、大脳皮質と線条体の両方でセロトニン代謝物が減少することが示されている

さらに、アスコルビン酸は、N-メチル-D-アスパラギン酸などの興奮性受容体やアミノ酪酸(GABA)などの抑制性受容体の活性を調節し、グルタミン酸のNMDA受容体への結合を阻害することから、神経細胞の機能障害や変性を引き起こすグルタミン酸の興奮毒性を防止する直接的な効果があることがわかっている

さらに、ビタミンCは、脂肪酸をミトコンドリアに運んでエネルギーを生産する役割を果たすL-カルニチンの生合成にも関与していることがわかっている。酵素は、細胞の代謝ニーズに応じて、カルニチンをアセチルカルニチンに、またはアセチルカルニチンをカルニチンに容易に変換することができる。アセチルカルニチンは、血液脳関門を通過し、アセチルコリンを生成する前駆体として働き、健康な脳血流をサポートする ビタミンCは、神経細胞の代謝を調節する役割も果たしており、シナプスの活動を維持する神経細胞の主なエネルギー源として、グルコースよりも乳酸を優先するように変化させる。また、アスコルビン酸に依存したコラーゲンの合成は、多くの神経線維を取り囲むミエリン鞘の形成や損傷した鞘の再生にも関係している。アスコルビン酸は、細胞の代謝中に発生する活性酸素と窒素種を除去することで直接作用し、さらに細胞膜の健全性に関与するビタミンEを再利用する。さらに、ビタミンCは、いくつかの生存経路の構成要素である脳由来向神経性因子(BDNF)の発現を誘導することが分かっている。血液サンプルは、自己申告によるビタミンC摂取量よりも信頼性の高いビタミンCの状態の測定方法であるが、熱、光、pH(酸性度)の上昇など、多くの要因が生体サンプル中のアスコルビン酸の不安定性を引き起こす可能性がある。

結果

COVID-19陽性で入院中の神経認知障害を有する患者150名を対象とし、以下のような観察と分析を行った。

表1: 年齢分布 n=150
表2:性別分布
表3 神経性認知症状
表4: 神経認知機能の回復にかかる日数
表5.年齢別の神経学的認知機能の回復状況
原文参照

 

本研究では、150名のCOVID-19患者を対象とした。表1に示すように、患者の大半は31~40歳の年齢層に属していた。最小年齢は20歳で、最大年齢は60歳であった。表2に示すように、COVID-19患者のほとんどは男性であった(61%)。このように男性が多いのは、男性の旅行者が多いためであろう。我々の研究では、一般的な臨床症状は注意欠陥と即時想起記憶である。すべての患者は、入院5日目と10日目にミニメンタルスコアを受けた。表4に示すように、検査結果は、74%の患者が5日目に、26%の患者が10日目までに改善したことが確認された。高用量の経口リポソームビタミンCを投与した患者は、認知機能障害からの回復率が高かったのである。この結果は、COVID-19患者の治療に希望の光をもたらすものである。現在、世界中の多くの施設で、入院中のCOVID-19患者の支持療法としてビタミンCが使用されているが、その有効性を裏付ける臨床データは極めて限られている。しかし、私たちのセンターでは、高用量のリポソーム型ビタミンCをドリンク剤として経口投与し、顕著な成果を得ている。しかし、COVID-19患者の標準的な治療プロトコルを作成するためには、高用量の経口リポソームビタミンCに関する大規模な多施設共同臨床試験が必要である。

考察

本研究は、紙とペンを用いて、認知機能に問題のない成人を対象に、高用量の経口リポソームビタミンC濃度と認知機能との間に関連性があるかどうかを調べる目的で考案された。我々は、ビタミンCと認知機能の間には正の相関関係があり、高用量のビタミンCを投与された人は他の人よりも高い認知機能を示すという仮説を立てた。

神経学的な臨床症状を調べてみると、参加者の大半が認知機能障害を持ち、次いで頭の痛みがあり、年齢層も様々であった。また、若年層では回復率が高く、高齢者層では良好な結果が得られた。通常、年齢が高くなると、免疫抑制状態や併発疾患と関連し、回復速度が遅くなるが、今回の高齢者の研究参加者は、研究期間の5日目に実施されたテストで顕著な回復を示した。これは、リポソーム化されたビタミンCの吸収率が高く、血中のビタミンCが増加することで、神経伝達物質や神経代謝が調整され、先に述べたように認知機能の改善につながるためと考えられる。今回の研究では、回復が遅れる患者さんがいる理由を説明することはできなかったが、自己免疫機構が原因である可能性が示唆された。

世界各地でさまざまな研究が行われたが、そのうちの1つの研究では、米国感染症学会が定めたCOVID-19の定義をすべての患者が満たしているにもかかわらず、検査結果が陽性の長距離COVID-19患者50人と検査結果が陰性の患者50人を追跡調査した。Koralnik氏によると、研究参加者は21州に居住していた。COVID-19の診療所では、52人が直接診察を受け、48人が遠隔治療を受けた。患者は限定的または包括的な認知機能検査を受けており、記憶障害や注意欠陥の問題がよく見られた。多くの患者(42%)がCOVIDの診断を受ける前にうつ病や不安を訴えており、長期にわたるCOVID-19の発症に対して「神経精神医学的な脆弱性」があることが示唆されたとKoralnik氏は述べている。本研究では、なぜ一部の患者がLong-COVID-19を発症するのかを説明することは目的としていないが、自己免疫メカニズムが関与している可能性を示唆している。症状の範囲は多岐にわたり、嗅覚や味覚に問題がなく、認知障害やめまいを経験する患者もいれば、その逆の患者もいる、とKoralnik氏は述べている。特定の症状の回復を予測することはまだできない。人は時間の経過とともに改善する傾向があるが、それはそれぞれのペースで行われる。私たちは、発症から時間が経てば経つほど、患者さんが回復を実感できるのではないかと期待していた。しかし、実際にはそうではなかった」とコラルニクは言う。例えば、2カ月で95%回復したという人もいれば、9カ月で10%しか回復しなかったという人もいる。つまり、特定の症状を持つ患者に、特定の期間後に回復を期待するように伝えることはできないということである

結論

COVID-19は、恐ろしい勢いで世界中で急速に増加している。現在のところ、この病気に対抗できる標的型の抗ウイルス薬はない。したがって、対症療法と支持療法という現在の治療戦略が、いまだにCOVID-19の主な治療法となっている。したがって、COVID-19感染症の神経認知機能障害に対抗するための補助療法として、高用量のリポソームビタミンCの経口投与を、他の支持療法と併用することが推奨されており、すべての年齢層において、短期間で有意な改善が得られている。しかし、COVID-19の感染を防ぐ最も効果的な方法は、石けんによる20秒以上の頻繁な手洗い、70%以上のアルコールを含む手指消毒剤の使用、咳やくしゃみのカバー、目や鼻、口に触れないこと、社会的な距離を置くこと、一般的なフェイスマスク、頻繁に触れる表面を清潔に保ち消毒することであり、これらが感染の拡大を防ぐ鍵となる。

利害の衝突

いずれの著者も利益相反はない。

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