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概要
水痘帯状疱疹ウイルス(VZV）またはヒトヘルペスウイルス3は、水痘および帯状疱疹(HZ）の原因となる向神経性型ヒトヘルペスウイルスである。本総説では、帯状疱疹に焦点をあてて解説する。帯状疱疹は水痘の二次感染であるため、その発症率は年齢とともに増加する。小児および若年者では、帯状疱疹はまれであり、代謝および腫瘍性疾患と関連している。成人では、高齢、苦痛、他の感染症(AIDSやCOVID-19など）、免疫抑制が最も一般的な危険因子である。最近、COVID-19のワクチン接種後に帯状疱疹の再活性化が観察されている。
本疾患は、様々な臨床症状を示す異なる病期を示す。いくつかの症状は、合併症のリスクが高くなる。合併症としては、慢性疼痛疾患である帯状疱疹後神経痛が最も頻度の高いものの1つである。帯状疱疹血管炎は、罹患率と死亡率に関連している。腎臓および胃腸の合併症が報告されている。
治療の基本は、アシクロビルまたはブリブジンによる早期介入である。二次治療も可能である。疼痛管理は必須である。二次予防として、現在、健康な高齢者を対象とした2種類の帯状疱疹Vワクチン（弱毒生VZVワクチンと組み換えアジュバントVZV糖タンパク質Eサブユニットワクチン）が利用可能である。後者は重度の免疫抑制状態にある患者にも接種が可能である。
本総説では、帯状疱疹の症状およびその管理について述べる。帯状疱疹に関する論文はいくつか出版されているが、特に合併症のある患者や免疫不全の患者に関しては、文献は進化し続けている。VZVの再活性化は、COVID-19の流行時，特にワクチン接種後の重要な論点として浮上してきた。本総説の目的は、帯状疱疹の臨床症状，合併症，管理に関する最新の情報を紹介することである。
1.はじめに
水痘・水ぼうそうや帯状疱疹の原因ウイルスである水痘・帯状疱疹ウイルス(VZV）またはヒトヘルペスウイルス3(帯状疱疹）は、宿主の水痘・水ぼうそうや帯状疱疹の原因ウイルスである。帯状疱疹は宿主におけるVZVの再活性化であり、臨床症状が多様であるため、疾患の鑑別診断に重要であるとして注目されている。さらに、帯状疱疹の合併症は生命を脅かす可能性がある。COVID-19ワクチン接種後の有害事象として帯状疱疹の再活性化が報告されている。治療法の選択とワクチン接種による予防が臨床的に重要だ。帯状疱疹は様々な臨床症状を呈し、中には合併症のリスクが高いものもある。帯状疱疹に関する文献は、特に合併症のある患者や免疫不全の患者に関して、進化し続けている。VZVの再活性化は、COVID-19の流行時，特にワクチン接種後に重要な論点として浮上した。このような背景から、本総説では、帯状疱疹の臨床症状，合併症，管理に関する最新の情報を紹介する。
文献はPubMedとGoogle Scholarで検索し、帯状疱疹に関連する発表論文を検索した。臨床試験、臨床研究、レビュー論文、システマティックレビュー、メタアナリシス、ケースシリーズ、症例報告などを検討対象とした。キーワード「水痘帯状疱疹ウイルス」「帯状疱疹」「治療 AND帯状疱疹」「予防 AND帯状疱疹」を用いて論文を検索した。2021年までに出版された論文と、関連論文の参考文献リストをレビューの対象とした。
2.病因
VZVは、αヘルペスウイルス属に属する向神経性型ヒトヘルペスウイルスである。世界中に分布している。このウイルスは、水痘を引き起こす一次感染と、潜伏感染の再活性化である帯状疱疹の原因となる。
VZVゲノムは約125,000塩基対の直鎖二本鎖DNAからなり、ヌクレオカプシドは162個のカプソマーから構成されている。このウイルスは細胞結合性が高く、上皮細胞、Tリンパ球、神経節ニューロンなど、ヒトの細胞のみに感染する[1]。神経細胞へのウイルスの侵入は、ヘパラン硫酸プロテオグリカンとグリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (GSK-3) 経路が介在する[2]。ウイルスのコアとなる糖タンパク質B、H、Lは、コア融合複合体に参加している。新しいウイルス粒子は、細胞侵入後、早ければ9〜12時間後に放出される[3]。
水痘は、水痘病巣からの呼吸器飛沫または塗抹標本との気道接触により感染し、最も感染力の強いヒト疾患の1つである。最初のウイルス複製は気道で起こり、その後、局所リンパ節に浸潤する。最終的には、皮膚小胞性発疹を伴うウイルス血症が発生する。これらの病変は、初期の小水疱から痂皮病変、場合によっては瘢痕まで、さまざまな段階のカラフルな絵を見せる。
水痘の潜伏期は 10 日から 21 日間だ。水痘は、皮膚発疹の1～4日前から、すべての小水疱性皮膚病変が乾くまで伝染力がある[4]。
妊娠中の水痘感染は胎盤を経由して広がり、胎児感染につながる。胎児水痘感染は、播種性の生命を脅かす疾患につながる。ワクチン接種により胎児は保護される[5]。
帯状疱疹は小児ではまれであるが、カナダの研究で示されたように、水痘ワクチン接種後の小児の帯状疱疹リスクは64%減少する可能性がある。青年期の水痘ワクチン接種は、加齢期の帯状疱疹リスクを減少させないようだ[6]。
一次感染後、VZVウイルスは神経組織で潜伏する。VZVは、後根神経節、脳神経節、腸管の各種自律神経節、アストロサイトで検出されている。神経細胞で高発現しているNectin-1は、軸索や細胞体へのウイルス侵入に関与していると思われる[7]。
VZVに感染した神経細胞は、Bcl2やBcl-XLといった抗アポトーシス蛋白質を過剰に発現している[8]。VZVの潜伏期間は、オープンリーディングフレーム(ORF）63に関連している[9]。VZVの潜伏期間は主に細胞媒介性免疫によって制御されており、再活性化はそのような免疫モニタリングが失われた結果と考えられている[10]。
再活性化すると、VZVは神経細胞の細胞体内で複製される。次の段階として、ウイルス粒子が細胞体から神経を伝って関連する皮膚部に排出される。罹患した皮膚では、ウイルスが炎症と小水疱を引き起こする。帯状疱疹の痛みは、VZVに感染した神経が炎症を起こすことによって起こる。帯状疱疹は、母体の特異的な抗体が胎児に胎盤感染するため、発育中の胎児に危険を及ぼすことはない[11]。
3.疫学
帯状疱疹は世界中で発生し、発生率に季節的変動はない。帯状疱疹の発症率は年齢に依存し、若年者では年間1000人あたり1.2～3.4人、高齢者（=65歳以上）では年間1000人あたり3.9～11.8人と幅がある[12]。2002～2018年の研究の系統的レビューによると、累積発生率は人口1000人あたり2.9～19.5例と推定され、女性優位であることが示されている[13]。
帯状疱疹の一般的な危険因子は、50歳以上、免疫抑制、感染症、精神的ストレスである[14]。2021年1月までの16件の研究のメタ分析では、糖尿病患者もリスクが高いことが確認されている（プール相対リスク：1.38,95%信頼区間(CI）：1.21-1.57)[15]。
最近発表された（2021）インドの研究では、小児帯状疱疹と巨赤芽球性貧血の間に有意な関連があることが報告されている。巨赤芽球性貧血の主な原因は、ビタミンB12または葉酸の欠乏だ[16]。
Global Burden of Diseaseデータベースによると、65歳以上の患者における帯状疱疹による死亡率は、人口10万人あたり0.0022〜82.21である[17]。ドイツの2007年と2008年の帯状疱疹外来患者発生率データによると、帯状疱疹の年間死亡率は、10万患者年あたり0.29（女性）および0.10（男性）と推定されている[18]。
報告の違いによる疫学データの異質性の可能性に注意することが重要である。効率的で効果的な報告システムのない国は、効率的な報告システムのある国より数値が低いとは限らない可能性がある。
4.クリニカルステージ
臨床症状は、発疹前、急性滲出性、および慢性の3つの段階で現れる[12]。発疹前段階では、皮膚発疹の少なくとも2日前に、患部の皮膚内の灼熱感または疼痛を呈する。頭痛、全身倦怠感および羞明などの非皮膚症状も認められることがある。
急性の発疹期には、臍のような痛みを伴う小水疱が多数発生する。小水疱はしばしば破裂し、潰瘍化し、やがて乾く。この時期が最も感染力が強い。痛みはしばしば強く、非ステロイド系鎮痛剤に反応しない。急性発疹期は2〜4週間続く。痛みはそれ以上続くこともある。
慢性 帯状疱疹感染は、4 週間以上続く激しい疼痛を特徴とする。患者は、感覚異常、知覚異常、時にはショック様感覚を経験する。痛みは障害となり、数ヶ月間続くこともある。
ほとんどの患者において、診断は臨床的に行われる。臨床症状が多様で非典型的な症例のため、帯状疱疹の診断が困難な患者もいる[19]。
ポリメラーゼ連鎖反応(PCR）は、発疹のない帯状疱疹型疼痛が疑われる場合の確認に有用である。
5.特殊なクリニカルパターン
5.1.眼部帯状疱疹(眼部帯状疱疹）
眼部帯状疱疹 は、三叉神経 (V) の眼部 (V1) への VZV 感染と定義される。眼部帯状疱疹 症例の約 50-85% が結膜炎、ブドウ膜炎、上強膜炎、角膜炎、網膜炎などの眼愁訴を経験する[20,21]。まれに無菌性虹彩膿瘍[22]、動眼神経麻痺[23]、上眼窩裂隙症候群[24]、眼窩尖端症候群[25]、孤立性無反応散瞳[26]などの症状が現れる。
眼部帯状疱疹は眼科の救急疾患だ。視力喪失の危険性がある。眼部帯状疱疹の主な危険因子は、50歳を超える年齢と免疫抑制である[24,27,28]。多変量解析では、重度の視力低下は、高齢（ハザード比(HR）：1.1)、薬剤または疾患による免疫抑制(HR：3.1)、提示視力の低下(HR：2.8)およびぶどう膜炎(HR：4.8)と関連している[21]。
眼部帯状疱疹の合併症として恐れられているのは、以下のようなものである。
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二次失明の危険性のある眼窩痰喀症。
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視力低下の可能性のある急性網膜壊死。
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前部ぶどう膜炎
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上皮性点状角膜炎。
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視力障害を伴う角膜の炎症と混濁[21]。
眼部帯状疱疹患者は、若年者であっても、疾患後の脳血管イベントのリスクが1.3倍から4倍に増加する[29]。
5.2.ラムゼイ・ハント症候群
ラムゼイ・ハント症候群は、総症例の1%未満である、粗面神経節および顔面神経（第7脳神経）を含む帯状疱疹のまれな亜型である。典型的な症状は、片側顔面神経麻痺、耳痛、耳介および外耳道上の有痛性小水疱だ。帯状疱疹後神経痛(PHN）はまれな疾患だ。前庭蝸牛神経（第8脳神経）または三叉神経（第5脳神経）の併発がよく観察される[30]。これは、めまい、耳鳴り、聴覚障害、または顔面痛につながることがある。舌咽神経（第9脳神経）または迷走神経（第10脳神経）の関与は、嚥下障害、嗄声、または心臓症状などの症状を引き起こす可能性がある[31,32]。
5.3.播種性帯状疱疹(帯状疱疹 Generalisatus)
播種性帯状疱疹はまれである。免疫不全の患者においてより頻繁に見られる。まれに、帯状疱疹と単純ヘルペスの共感染が原因となることがある[33]。
5.4.ディープ帯状疱疹
間質細胞への感染は、眼部帯状疱疹ではよく知られているが、他の部位ではあまり報告されていない。眼球以外の部位では、肛門周囲および隣接する臀部が最もよく侵され、潰瘍がしばしば発生する。しかし、胃腸系などの内臓が侵されることもある[34]。深在性帯状疱疹の主な危険因子は、免疫抑制である[35]。
5.5.パープリック帯状疱疹
紫斑病性帯状疱疹はまれである。主な鑑別診断は、皮膚血管炎だ。このような症例では、診断用生検が有用である[36]。
5.6.中枢神経系 帯状疱疹
帯状疱疹は中枢神経系(CNS）を侵すことがある。AIDS/HIV患者など免疫不全の患者は、中枢神経系に症状が出やすいとされている。血管壁磁気共鳴(MR）画像により、頭蓋内外の動脈血管炎を検出することができる。典型的な所見は、血管壁の増強、血管壁の肥厚、浮腫、血管周囲の増強である[37]。デンマークの全国調査では、CNS 帯状疱疹の発生率は、年間5.3/1,000,000と推定された。年齢の中央値は75歳で、免疫不全状態との関連が頻繁にみられた。CNS 帯状疱疹は、人格変化、錯乱、頭痛、吐き気、歩行障害を引き起こすことがある[38]。
VZVの血管障害は、脳梗塞や急性脳梗塞を引き起こす可能性がある[39,40,41]。VZVによる胸部脊髄炎は、半身不随を引き起こすことがある[42]。
6.合併症
6.1.帯状疱疹後神経痛
帯状疱疹後神経痛(PHN）は、強い痛みを特徴とする帯状疱疹の合併症として頻度の高い疾患だ。通常の帯状疱疹の痛みが2〜4週間続くのに対して、PHNは4〜9週間後も痛みが持続するものと定義されている。VZVがどのように急性痛を引き起こすのか、また、PHNに移行するメカニズムはまだ明らかになっていない。機械的アロディニアと熱的痛覚過敏は、PHNに含まれる[43]。
いくつかの神経画像研究では、感覚や感情に関連した脳領域で、脳構造の異常や脳 活動の異常が検出された。特定の領域における灰白質体積と固有機能結合の変化は、帯状疱疹からPHNへの時効と密接に関連している[44]。
PHNは、デフォルトモードネットワーク(DMN）、DMN-サリ エンスネットワーク(SN）、SN-基底核ネットワーク接続の異常によって 特徴づけられてきた。利用可能なデータは、PHNにおける後天的なネットワークレベルのアンバランスを主張する[45]。
薬物抵抗性PHNは、さらなる課題である。中国の研究では、潜在的な危険因子を評価し、亜急性帯状疱疹（対急性帯状疱疹;オッズ比(OR）：9.0)、重症病変（対軽度病変;OR:3.8)および抑うつ気分(OR:1.1)を危険因子として特定した[46]。
頸部後根神経節に対するコンピュータ断層撮影(CT）ガイド下ラジオ波焼灼術は、視覚的アナログスケール(VAS）疼痛スコアと皮膚感覚を減少させた。アロディニアは有意に減少した[47]。
6.2.髄膜炎留置症候群
髄膜炎性尿閉症候群はまれな疾患である。無菌性髄膜炎による急性尿閉と定義され、急性散在性脳脊髄症の軽症型とされている。そのため、これらの患者は、発熱、頭痛、肩こり、軽度の錐体 徴候にも悩まされることになる。膀胱は当初、非屈曲性である[48,49]。
6.3.急性大腸擬似閉塞症
急性大腸偽閉塞(Ogilvie症候群）は、帯状疱疹のまれな合併症である。1950年から2008年の間に発表された患者は28例のみである。明らかに男性が優位であった(76%)。平均年齢は61歳であった[50]。
6.4.ケロイドと他のタイプの同位体反応
ケロイドは、創傷治癒時の異常により発生する良性の結合組織腫瘍である。ケロイドは、特に民族的な皮膚において、同位体の皮膚反応として帯状疱疹病変の治癒時に時折観察される[51,52]。
かつて帯状疱疹に感染した地域では、慢性B細胞性リンパ球性白血病の特異的な浸潤が発生している[53,54]。これらは、二次的皮膚疾患の発症リスクがある皮膚の免疫不全地区の例である[55,56]。
6.5.偽腱膜形成とシスト
片側の腹部膨隆は仮性ヘルニア形成の一種である。腹筋の麻痺により発症することがある。片側の腹部膨隆とヘルペス性小水疱の組み合わせは、帯状疱疹による腹部偽ヘルニアである。また、膨隆の後に発疹が生じることもある[57]。
Vermaらは、罹患した四肢の帯状疱疹後の仮性皮膚剥離を報告した。組織学的検査は、驚くことに新生リンパ管形成が原因であることを明らかにした[58]。Rahmatpour Rokniらは、PHNを伴う帯状疱疹後の皮膚嚢胞の形成を報告した[59]。
6.6.多形紅斑
多形紅斑(EM）は、感染症や薬剤に対する過敏症反応である。EMは、黄斑、丘疹および特徴的な “targetoid “病変などの多形の皮膚発疹によって特徴づけられる。帯状疱疹に関連したEMは、これまでに8例報告されている[60,61]。
6.7.血管炎
VZVは、さまざまなタイプの血管炎や血管症を引き起こする。中枢神経系動脈炎は、前述の通りである。網膜血管炎は、抗ウイルス薬で治療された眼部帯状疱疹の重篤な、しかしまれな合併症だ[62]。
巨細胞性動脈炎の生検では、患者の約2/3で罹患した血管にVZVが検出された。帯状疱疹は、最も一般的に動脈外膜に血管症を引き起こし、次いで中膜および内膜に起こる。まれに、VZVは肉芽腫性大動脈炎および側頭動脈炎で検出されることがある。MedicareとTruven Health Analytics MarketScanを使用した数千人の患者に関するレトロスペクティブな調査では、帯状疱疹患者における巨細胞性動脈炎のリスクの増加が示唆された[64]。一方、地理疫学的研究では、VZVと巨細胞性動脈炎との関連は確認されなかった[65]。
白血球破砕性血管炎は、帯状疱疹が罹患しているのと同じ皮膚部位で報告されており[66,67]、一方、片側の小血管炎は、サルコイドーシスを伴うまたは伴わない帯状疱疹で時々観察されている[68,69]。
帯状疱疹の非常にまれな合併症として、消化器症状を伴うIgA血管炎がある[70]。
6.8.リカレント帯状疱疹
高齢者や免疫不全の患者では、帯状疱疹 の再発が懸念される。45歳以上の患者では、3.9%の再発率が推定されている[71]。
45歳以上のリウマチ性疾患で、疾患修飾薬(DMARDS）を服用している患者もリスクのあるグループである。254,065名の対象者を含む大規模試験において、帯状疱疹のリスクは、シクロホスファミド（調整ハザード比（aHR）: 2.7; 95% CI: 1.89, 3.83)を使用している患者で高くなった。83)、アザチオプリン（aHR：1.6,95%CI:1.07,2.30)、ヒドロキシクロロキン（aHR：1.4,95%CI:1.11,1.83)であったが、メトトレキサート、サルファサラジン、レフルノミドでは上昇しなかった[72]。
COVID-19ワクチン接種後にシクロスポリンAで治療した慢性じんましんの患者において、帯状疱疹の再発が観察されている[73]。
6.9.帯状疱疹と潜伏性新生物
発表された研究の系統的レビューおよびメタアナリシスにおいて、帯状疱疹患者におけるあらゆるがんのプールされた相対リスクは、1.42（95%CI:1.18,1.71)であった。帯状疱疹後1年では1.83（95%CI:1.17,2.87)に上昇し、血液学的悪性腫瘍の推定値が最も高かった[74]。このことは、英国で行われた別のケースコントロール研究でも立証されている[75]。台湾のある人口ベースの研究では、帯状疱疹後2年以内にその後のがんのリスクが上昇していた。最も一般的に観察されるがんは、この環境では肺がんであった[76]。特に重症または非典型的な帯状疱疹の経過は、根底にある新生物の徴候である可能性がある[77]。
プロスペクティブ・コホートによると、血液がんおよび固形がんの患者は、がんでない患者と比較して帯状疱疹のリスクが高いことが分かっている。帯状疱疹のリスクは、血液がんの診断前でも増加していた（固形がんの診断前では増加しなかった）。さらに、がんでない人と比較して、化学療法を受けている固形がん患者は、受けていない人に比べて帯状疱疹のリスクが高かった[78]。これらの観察は、がん患者における帯状疱疹の管理において考慮する必要がある。
6.10.VZVの再活性化とCOVID-19
COVID-19に罹患した患者では、水痘様疾患や帯状疱疹が皮膚症状として現れることがある[79,80,81]。
COVID-19ワクチン接種後に起こりうる有害事象は帯状疱疹である。利用可能なすべてのワクチンは、VZVを再活性化する可能性があることが分かっている。イスラエルのtozinameran(BNT162b2 mRNAワクチン(BioNTech, Mainz, Germany; Pfizer, New York, NY, USA））による全国規模の解析では、帯状疱疹感染のリスク比は1.43（10万人あたり15.8件）であった[82]。
欧州のEudraVigilanceデータベースでは、tozinameran/Comirnaty(BioNTec-Pfizer、米国ニューヨーク州ニューヨーク）ワクチン後に4100例以上の帯状疱疹が報告されており、このワクチン接種後の報告事象全体の1.3%を占めている。spikevax（mRNA-1273; モデルナ, Cambridge, MA, USA）では590例（0.7%）、Covishield/ワクチンzevria(CHADOX1 NCOV-19; Oxford-AstraZeneca, Cambridge, UK）では2143例（0.6%）、COVID-19ワクチン(AD26.COV2.S ; Janssen, Beerse, Belgium)では59例（0.3%）であると報告されている[83]。米国ワクチン有害事象報告システム(VAERS）には、トジナメラン／コーミナティ後2512例（報告事象全体の1.3%）、スパイクバックス後1763例（0.9%）、COVID-19ワクチン後302例（0.7%）の帯状疱疹事象が報告されている[84]。
ある系統的レビューでは、COVID-19ワクチン接種後に帯状疱疹を発症した91人の患者について記述している。これらの患者の重要な併存疾患は、高血圧、自己免疫疾患、および免疫抑制であった[85]。岩永らによるCOVID-19ワクチン接種後の帯状疱疹に関する最近の叙述的レビューでは、399症例が報告されている。これらの患者の罹患皮膚部位は、通常の帯状疱疹の分布と変わらなかった。VZVワクチン接種歴のある患者がCOVID-19ワクチン接種後に帯状疱疹を発症した例もある[86]。
7.生物学的製剤による治療
強直性脊椎炎を患う2000人以上の患者を対象としたレトロスペクティブ・コホート研究において、TNF-α阻害剤インフリキシマブによる治療は、帯状疱疹のリスクを増加させなかった[87]。
乾癬患者において、インフリキシマブとエタネルセプトによる治療は、それぞれ2.43と1.65のORで、帯状疱疹のリスクを増加させた[88]。
JAK阻害剤は、帯状疱疹再活性化のリスクを高める。ウパダシチニブは、関節リウマチの治療薬として承認されている経口ヤヌスキナーゼ(JAK）阻害剤である。帯状疱疹の発症率は、ウパダシチニブ15mgで3.0（2.6〜3.5)、倍量投与で5.3（4.5〜6.2)でした[89]。
8.医療処置
帯状疱疹の標準治療は、アシクロビル(ACV）とそのプロドラッグであるバラシクロビルまたはブリブジンである（表1）。バラシクロビルの経口投与は、アシクロビルのバイオアベイラビリティを3～5倍に高めるという利点がある[90]。ACVとバラシクロビルは、ヌクレオシド類似体に加工され、感染した細胞でウイルスのDNA複製を特異的にブロックする。ウイルスのチミジンキナーゼやDNAポリメラーゼの変異が、ACV耐性の原因となっている[91]。
表1
帯状疱疹の医学的治療法。
| 薬剤 | 用法・用量 | 備考 |
|---|---|---|
| アシクロビル | 成人5×800mg/日 p.o.。 | バイオアベイラビリティーの制限 |
| 3×500mg/日 i.v. | 合併症のない帯状疱疹の場合 | |
| 3-5×10mg/kg/日 | 重症の帯状疱疹では、免疫抑制の場合 免疫抑制の場合 |
|
| 10日間、通常5-7日間 | ||
| 小児3×10mg/kg/日 | 1日の最大摂取量 2,5 g | |
| ブリブーダン | 成人125mgを1日1回p.o.する。 | 5日間。 |
| バラシクロビル | 成人3×1000mg/日 p.o. | 7日間 |
| ファムシクロビル | 成人3×250～500mg/日 | ACV耐性患者における2ndライン |
ACVおよび他の抗ウイルス剤治療のまれな有害事象は腎臓毒性だ。腎障害のある患者さんでは、減量が必要な場合がある。腎毒性がないのはブリブジンだけだ。.ただし、過去4週間以内に5-フルオロウラシルまたは他の5-フルオロピリミジン化合物による治療を受けている場合は、ブリブジンの絶対禁忌である[43]。
ACV耐性帯状疱疹の場合，ファムシクロビルが選択肢となる。バルガンシクロビルはガンシクロビルのバリンエステルプロドラッグで、経口投与が可能であり、最近VZVに対する活性を示した[92]。
アメナメビルのようなヘリカーゼ・プライマーゼ阻害剤(HPI）は、DNA合成の最初のステップである複製フォークの進行を阻害し、二本鎖を二つの一本鎖に分離させることができる。アメナメビルは、この新しいクラスの最初の化合物であり、日本では帯状疱疹治療薬として承認されている[93]。
VZVの再活性化の予防は、免疫抑制のある患者において特に重要である。米国の45の移植施設で行われたレトロスペクティブな試験では、2×400mg ACV/dが帯状疱疹予防に最もよく使用されていたが、低用量のファムシロビルも有効であると思われる[94]。
Elaeocarpus sylvestris var. ellipticusESのエタノール抽出物は、試験管内試験でVZV複製関連遺伝子の発現やウイルス感染による細胞死を抑制することが報告されている。また、末梢性および中枢性の炎症性疼痛を軽減することも報告されている[95]。ES16001はESの50%エタノール抽出物からなる錠剤(Genencell Co. Ltd., Yongin, Gyeonggi-do, Korea)で、VZVウイルスの再活性化に対する防御の可能性があると思われるが、さらなる検討が必要である[96]。
9.ワクチン接種
帯状疱疹ワクチンは、帯状疱疹の活性化およびPHNの発症を予防することを目的としている。現在、健康な高齢者には、弱毒化VZV生ワクチン(Zostavax; Merck, Kenilworth, NJ, USA）と組み換えアジュバントVZV糖タンパク質Eサブユニットワクチン(Shingrix, GlaxoSmithKline, London, UK）の2種類の帯状疱疹ワクチンが利用可能である。弱毒生ワクチンは、長年にわたり標準的なワクチンとして使用されてきた。両ワクチンの安全性と有効性は、免疫不全の健康な成人、免疫不全の患者、および免疫疾患を持つ患者を対象とした臨床試験で実証されている。遺伝子組換え帯状疱疹Vワクチンは、弱毒生帯状疱疹Vワクチンと比較して、帯状疱疹の予防に効果的だ。組み換え帯状疱疹Vワクチンは、非繁殖性であるため、免疫不全者にも安全である[97,98]。
腫瘍壊死因子α阻害剤投与中の患者617名を対象とした無作為化比較試験 により、この特定の患者群における弱毒生ワクチンの安全性が好ましく示された[99]。
試験は、5年以上前に弱毒生 帯状疱疹V ワクチンを接種したことがあるか 帯状疱疹V 未経験の高齢患者を対象に、組み換え 帯状疱疹V (Shingrix, GSK) による影響を調査したものである。リコンビナント帯状疱疹Vは、強い体液性および細胞性免疫反応を誘導し、前回のワクチン接種に関係なく、2回目の投与後12カ月間、ワクチン接種前のレベルを超えて持続した[100]。
中国の研究では、北京の 50 歳以上の個人を対象に、ワクチン接種を行わない現状と比較して、組み換え 帯状疱疹V のワクチン接種が公衆衛生に及ぼす潜在的影響を分析した。遺伝子組換え帯状疱疹Vの集団ワクチン接種は、ワクチン接種を行わない場合と比較して、43万人以上の帯状疱疹患者および5万1000人以上のPHN患者を予防すると推定された。著者らは、14,000人以上の入院と1,000,000人以上の外来受診が避けられると示唆した。50～59歳の患者は、帯状疱疹症例、合併症、および関連する医療資源の使用を全体的に最も減少させた[101]。
米国で行われたクレームベースの対照試験で、50～79歳の患者を対象に遺伝子組み換え帯状疱疹ワクチンの有効性が推定された。この研究では、帯状疱疹の発生率は、ワクチン接種者では10万人年あたり258.8件であったのに対し、ワクチン未接種対照者では893.1件であったと推定された。組換え帯状疱疹Vワクチンの有効性は85.5%に達した[102]。
米国で行われた65歳以上の患者を対象とした別の大規模コホート研究では、組み換えワクチンの有効性は2回接種で70.1%、1回接種で56.9%と推定されている。P帯状疱疹に対する2回接種のワクチン効果は76.0%に達した[103]。
組み換え帯状疱疹Vワクチン接種後のまれな有害事象として、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質に関連した視神経炎がある[104]。
10.帯状疱疹後神経痛(PHN）の予防と治療（ワクチン接種を除く）
非ステロイド性抗炎症薬(NSAID）はPHNに有効ではないが[105] 、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、ガバペンチン、プレガバリンなどが第一選択の治療法である。カプサイシン軟膏の外用やリドカインによる経皮吸収型製剤も有効であろう。物理的な代替療法として、経皮的神経電気刺激法(TENS）がある[106]。
現在、ドネペジル、アンブロキソール、スタチン、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR）作動薬(ATx086001)、局所カンナビノイド受容体作動薬N-パルミトイルエタノールアミン、ボツリヌス毒素による局所注射、侵襲性神経刺激アプローチなどが検討されている[107,108]。
帯状疱疹発症後のPHN予防策について、システマティックレビューで分析した。局所麻酔薬とステロイドを用いた持続硬膜外ブロックは、局所麻酔薬とステロイドの皮下注射による抗ウイルス剤、局所麻酔薬とステロイドの皮内注射による抗ウイルス剤よりも、急性帯状疱疹病後の3か月後のPHN発生率が低かった[109]。
11.結論
帯状疱疹は、宿主におけるVZVの再活性化を意味する。帯状疱疹感染者は、さまざまな症状や合併症を呈す。特殊な臨床症状としては、帯状疱疹 opthalmicus、Ramsay Hunt症候群、播種性帯状疱疹、深在性帯状疱疹、紫斑病性帯状疱疹、中枢神経系帯状疱疹がある。帯状疱疹後神経痛やその他の合併症を引き起こすこともある。高齢者や免疫不全の患者では、帯状疱疹の再発の可能性がある。血液癌および固形癌の患者さんは、帯状疱疹のリスクが高くなる。化学療法を受けている固形癌の患者さんは、受けていない患者さんに比べて、帯状疱疹のリスクが高くなる。帯状疱疹の標準治療は、アシクロビル(ACV）とそのプロドラッグであるバラシクロビルまたはブリブジンである。帯状疱疹ワクチンは、帯状疱疹の活性化およびPHNの発症を防ぐことを目的としている。現在、健康な高齢者を対象とした2種類の帯状疱疹ワクチンが利用可能だ。