集団免疫 COVID-19の理解

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集団免疫

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Herd Immunity: Understanding COVID-19

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7236739/

オンライン版2020年5月19日掲載

ヘイリーE.ランドルフ1,ルイスB.バレイロ1,2,3,∗。

要旨

重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)とその関連疾患であるCOVID-19の出現は,新しい感染性病原体が感受性の高い集団に与える壊滅的な影響を示している。ここでは、集団免疫の基本的な概念を説明し、COVID-19の状況におけるその意味を議論する。

本文

集団免疫の基本概念

獲得免疫は、病原体の自然感染またはワクチンによる免疫によって、個人のレベルで確立される。集団免疫(Box 1)は、個人の免疫の効果を集団のレベルにまで拡大したものである。これは、集団の中に十分に大きな割合の免疫を持つ個体が存在する場合に、感受性のある個体に与えられる感染からの間接的な保護を意味する。この集団レベルの効果は、ワクチン接種プログラムの文脈で考慮されることが多い。ワクチン接種プログラムは、幼い子供や免疫不全者など、ワクチンを接種できない人々が病気から守られるように、集団免疫を確立することを目的としている。集団における病原体に対する既存の免疫の有病率に応じて、感染した個体の導入は異なる結果をもたらす(図1)。完全にナイーブな集団では、感染した個体に感受性の高い宿主が効果的にさらされた後、病原体は抑制されることなく感受性の高い宿主を介して増殖する。しかし、集団の一部が同じ病原体に対する免疫を持っている場合、多くの宿主が免疫を持っているため、病原体を伝染させることができず、感染した宿主と感受性のある宿主が効果的に接触する可能性は低くなる。集団中の感受性のある個体の割合が少なすぎると、病原体はうまく広がらず、そのパンデミックは減少してしまう。感受性の高い個体の割合が伝播に必要な閾値を下回る点は、集団免疫閾値として知られている(Anderson and May, 1985)。このレベルを超えると、集団免疫が作用し始め、感受性の高い人は感染から間接的に保護されることになる(図1B)。

ボックス1

用語解説

集団免疫:集団内に十分に大きな割合の免疫を持つ個体が存在する場合に、感受性のある個体に与えられる感染からの間接的な保護。

集団免疫閾値:集団内の感受性の高い個体の割合が感染に必要な閾値を下回る点

R 0:完全に感受性の高い集団に一人の感染者を導入した場合に生じる二次感染の平均数

R e:部分的に免疫を持った集団において、1つの感染者が感染期間中に発生させる二次感染の平均数

往路感染:感染者から感受性の高い宿主への病原体の効果的な伝播

症例死亡率(CFR):ある病気と診断された人のうち、その病気が原因で死亡した人の割合

Infection Fatality Rate (CFR):ある病気に感染した人のうち、その病気が原因で死亡した人の割合

図1 集団免疫

(A) R0=4の完全免疫感染のSIR(susceptible, infectious, recovered)モデル。このモデルでは、人が出て行かず、新しい感染者が入ってこない閉鎖的な集団を想定している。1人の感染者が現れた後、感染者の割合(赤線)は急激に増加し、集団免疫力の閾値に相当するピークに達する。この時点以降は、集団の十分な割合が耐性を獲得しているため、新たな感染者が感染する割合は1人未満となり、病原体のさらなる拡散を防ぐことができる(オレンジ色の線)。

(B) 完全に感受性の高い集団に1人の感染者を導入した場合(上段)と、集団免疫の閾値に達した集団に1人の感染者を導入した場合(下段)の病気の伝播の様子を模式的に示したもの。素朴な集団では、すぐにアウトブレイクが発生するのに対し、集団免疫のシナリオでは、ウイルスが集団内に広がらず、持続してしまう。


最も単純なモデルでは、集団免疫の閾値は、R0(基本再生産数)と呼ばれる1つのパラメータに依存する(図2 A)。R0とは、完全に感受性の高い集団に1人の感染者を導入したときに生じる二次感染の平均数を意味する(Anderson and May, 1985)。仮にR0が4の病原体を考えると、集団に免疫が存在しないと仮定した場合、感染期間中に1人の感染した宿主が平均して4人の他の宿主に感染することになる。数学的には、集団免疫閾値は1 – 1/R0で定義される(例えば、R0 = 4の場合、対応する集団免疫閾値は0.75です)(Anderson and May, 1985)。したがって、伝染性の高い病原体ほどR0が大きく、持続的な感染を阻止するために免疫を持たなければならない集団の割合が大きくなる(図2B)。集団レベルの免疫力を理解する上で重要な同様のパラメータに、有効再生産数(ReまたはRt)がある。Reは、部分的に免疫を持つ集団において、1つの指標症例が感染期間中に生み出す2次症例の平均数として定義される(Delamater er al)。 R0とは異なり、Reは完全な感受性を持つ集団を想定していないため、集団の現在の免疫状態に応じて変化し、それはアウトブレイクイベントやワクチン接種キャンペーンの展開に伴って動的に変化する。ワクチン接種プログラムの最終的な目標は、Reの値を1以下にすることである。これは、免疫を持つ集団の割合が集団免疫の閾値を超えたときに起こる。この時点では、病原体の拡散を維持することができないため、集団内の感染者数が減少する。

図2 ワクチンを接種しないで集団免疫を獲得した場合のCOVID-19の潜在的な健康負荷

(A) 基本再生産数であるR0(囲み記事1)と、集団免疫が成立するために免疫を獲得する必要のある集団内の個体の割合に対応する集団免疫閾値との関係(y軸)。R0が増加すると、集団免疫を獲得するために免疫を獲得しなければならない集団の割合が増加する(1 – 1/R0)。

(B)様々な感染症における基本再生産数(R0)とそれに対応する集団免疫の閾値。R0の推定値は、報告された各病原体について一般的に受け入れられているR0の範囲を示している。

(C)2020年4月10日時点でCOVID-19の発生率が高い上位20カ国について、各国で一律67%(R0=3)の閾値で集団免疫が成立していると仮定した場合の予想絶対死亡者数。COVID-19の全体的な感染致死率(IFR)は0.2%,0.6%、1.0%と考えられる。なお、これらの数値は、集団免疫の閾値に達した後も、新たな感染者がいなくなるまで、つまり新たな死亡者がいなくなるまでには、長い時間がかかることを考えると、必ずしも過小評価であることに留意していただきたい。

集団内での集団免疫の確立

上記のR0と集団免疫閾値との関係の解釈は、これらの用語の最も単純な理解である。この解釈は、集団内の個体が均一に混合されていることや、ワクチン接種や自然感染によってすべての個体が殺菌免疫(再感染に対して生涯にわたって保護される免疫)を獲得することなど、いくつかの重要な仮定に依存している。現実の状況では、これらの疫学的・免疫学的な仮定が満たされないことが多く、集団免疫に起因する間接的な保護の大きさは、これらの仮定の違いによって異なる。

R0は、病原体と、その病原体が循環する特定の集団の両方によって定義される。したがって、単一の病原体は、アウトブレイクを経験している集団の特性や感染動態に応じて、複数のR0値を持つことになる(Delamater er al 2019)。これは本質的に、集団免疫閾値が集団間で異なることを意味しており、これは十分に証明されている(Dramater er al 2019)。どのような感染症でも、伝達性は、人口密度、人口構造、人口動態グループ間の接触率の違いなど、伝達力学に影響を与える多くの要因に依存する(Anderson and May, 1985)。これらの要因はすべてR0に直接または間接的に影響し、その結果、集団免疫の閾値にも影響する。

集団免疫を確立するためには、ワクチン接種や自然感染によって生成された免疫が、臨床的な疾患だけでなく、その後の感染も防ぐ必要がある。重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)のような特定の病原体では、無症候性の宿主が高い感染力を持ち、パンデミックの拡大に寄与することがあるため、臨床症状は伝達性の指標としては不十分である。集団免疫の閾値に達した後、集団免疫の有効性は、獲得した免疫の強さと期間に大きく依存する。麻疹の予防接種や感染症のように生涯免疫が誘導される病原体の場合、集団免疫は非常に有効で、集団内での病原体の拡散を防ぐことができる。しかし、百日咳やロタウイルスなど他の多くの感染症では、時間の経過とともに免疫力が低下するため、このような状況は比較的まれである。その結果、集団免疫はあまり効果的ではなく、周期的なアウトブレイクが発生する可能性がある。最後に、集団内で免疫が不均等に分布している場合、頻繁に接触する感受性の高い宿主のクラスターが残る可能性がある。集団全体で免疫を持つ人の割合が集団免疫の閾値を超えたとしても、これらの感受性の高い人の集まりは、局所的な大発生の危険性がある。

集団免疫とSARS-CoV-2

現在進行中のSARS-CoV-2パンデミックは、臨床的に確認されたCOVID-19の症例が350万件を超え、世界で25万人以上の命を奪っている(2020年5月4日現在)。現在、SARS-CoV-2感染症の予防および治療のための新規ワクチン候補および薬剤の再利用戦略を評価するための数多くの臨床試験が進行中である。しかし、これらの試験で効果的な介入策が得られるかどうかは不明であり、また、これらの試験で有効性と安全性が確立されるまでにどれくらいの期間がかかるかも不明である。ただし、どのワクチン試験でも、楽観的に見積もっても少なくとも12~18カ月はかかると思われる。ワクチンがない場合、自然感染によってSARS-CoV-2の集団免疫を構築することは、理論的には可能である。しかし、この目標を達成した場合の社会的な影響は壊滅的であるため、倫理的にわかりやすい道筋はない。

SARS-CoV-2の感染が始まって以来、さまざまな研究により、ウイルスの基本再生産数(R0)は2~6の範囲と推定されている。中国の武漢で確認された425人の初期コホートから、R0は約2.2と推定された。これは、平均して、1人の感染者が2.2人の他の感染者を生み出すことを意味する(Li er al)。 最近の推定では、R0は5.7と高くなっているが、多くの推定値はこの範囲内に収まっている(Sanche er al 2020)。このようなばらつきは、現在進行中のパンデミックにおいて正確なR0推定値を得ることの難しさを反映しており、現在推定されているSARS-CoV-2のR0値は、すべての国における感染ダイナミクスの全体像を示していない可能性が高い。

SARS-CoV-2のR0推定値を3と仮定すると、集団免疫の閾値は約67%となる。つまり、SARS-CoV-2に対して獲得した免疫を持つ人の割合が0.67を超えると、感染率が低下し始めることになる。上述したように、このモデルは、均一な人口混合や、人口動態グループ間で回復した個人の均一な殺菌免疫などの単純化された仮定に依存しており、これらが成り立つ可能性は低い。とはいえ、この基本的なモデルは、おおよその集団免疫の閾値と国の人口があれば、ワクチンがない場合に集団免疫を獲得するために感染する必要のある人の数を大まかに知ることができる。

ワクチンがない状態でSARS-CoV-2の集団免疫閾値に達した場合の影響

SARS-CoV-2の感染拡大の影響を評価する重要な指標の1つに、全体の症例死亡率(CFR)がある。CFRとは、ある期間に特定の病気と診断されたすべての人(すなわち症例)のうち、その病気が原因で死亡した人の割合を示すものである。COVID-19のCFRには、国ごとの検査能力のばらつき、検査を受ける人の選択バイアス、COVID-19に起因する死亡の公式発表方法の違いなどにより、依然として大きな不確実性があることに留意してほしい。さらに、CFRは、人口間の基礎的な年齢構成や併存疾患の分布の違いにも影響を受ける。そのため、CFRは時間の経過や国によって大きく異なる可能性がある。COVID-19の場合、実験室でSARS-CoV-2感染が確認された41人の小規模コホートにおけるCFRの初期推定値は15%と高かった(Huang et al 2020)。しかし、より多くのデータが入手できるようになってからは、この数値は著しく低下している。Verityらは、中国本土の実験室で確認された症例と臨床的に診断された症例のすべてのデータを用いて、打ち切り、過小評価、および中国の基本的な人口動態を調整した推定全体CFRを1.38%としており、同様の推定値が他のグループからも得られている(Verity et al 2020,Wu et al 2020a)。他の多くの感染症と同様に、COVID-19のCFRは年齢層によって異なることが報告されており、死亡者の大部分は60歳以上の個人で発生している。

SARS-CoV-2の世界的な集団免疫の達成にかかる社会的コストを評価する上で最も適切な指標は、全体の感染死亡率(IFR)である。IFRは、全感染者のうち、ある病気が原因で死亡した人の割合と定義されている。特に無症候性の宿主や症状の軽い人の中には報告されないケースがあるため、IFRはCFRよりも本質的に低くなる。感染死亡率のデータと、集団免疫の閾値に達するために免疫を獲得する必要のある人の数の推定値を組み合わせると、この閾値を満たす結果として予想される死亡数を予測することができる。COVID-19のIFRには不確実性があるため、今回の分析では3つの異なる点推定値を用いた。(1) 0.2%のIFR、(2) Verityらが決定したIFRと同程度の0.6%のIFR、(3) 1%のIFRである(図2C)。一様な集団免疫の閾値を67%(R0=3)IFRを0.6%と仮定すると、全世界で予想される死亡者の絶対数は3,000万人を超えることになる(図2C)。この分析では、IFRが国によって異なることはないと仮定されており、医療資源へのアクセスの違いや併存疾患の有病率の違いなど、IFRの不均一性につながる要因は考慮されていない。

実際には、CFRとIFRは国によって大きく異なる。そのことは、世界各国における調整前CFRの現在の推定値(イタリア:13.7%、米国:5.77%、韓国:2.33%、The Centre for Evidence-Based Medicine 2020)からも明らかである。これらの地域的なCFRの上昇には、検査の偏りや各国の年齢層の違いもあるが、それ以外の要因も影響している可能性がある。イタリアでは、3月にCOVID-19の患者が急増したため、集中治療室のベッドやその他の重要な医療資源が不足し、病院に大きな負担がかかった。この事例は、地域の医療インフラの限界を考慮することの重要性と、限界を超えるとCOVID-19の負の転帰を悪化させることを示している。

特に、SARS-CoV-2に対する集団免疫を獲得するという文脈では、この政策が本質的に人口の大部分の感染を許容することに依存しているため、限りある医療資源への配慮を強調することはできない。SARS-CoV-2の感染が拡大すれば、医療システムは急速に疲弊する。医療資源の枯渇は、COVID-19による死亡率の上昇だけでなく、全死亡率の上昇にもつながる。この影響は、病院のサージ能力が限られている国や、公衆衛生のインフラが最低限しか存在しない国、そして刑務所やホームレスなどの社会的弱者に特に大きな影響を与えるであろう。

SARS-CoV-2の集団免疫に関する疫学的考察

SARS-CoV-2は新規の病原体であるため、その感染と感染動態の多くの特徴はよくわかっていない。そのため、上記の分析は、自然感染によって集団免疫を獲得するというシナリオを想定した場合の潜在的な影響を示すに過ぎない。SARS-CoV-2のコミュニティ感染の全体像を理解するためには、R0の時間的・集団的変動、人口集団間の攻撃率・接触率の不均一性、コミュニケーション能力や病気の重症度の個人間変動など、ウイルスの拡散と感染性の複雑さについては考慮していないが、これらの側面は不可欠である。これらの疫学的要因は集団免疫の観点から重要な意味を持つが、現状では入手可能なデータが限られているため、推定は困難である。

コミュニティ内での感染動態には、人口密度、文化的行動、人口の年齢構成、基礎的な併発率、グループ間の接触率などの違いが影響するため、集団全体で一様なR0を仮定することは現実的ではない。また、SARS-CoV-2の感染拡大には、個人間の感染力の違いが大きく影響している可能性がある。超拡散現象は、高率の感染に適した状況が発生したときに起こる。これは、SARS、中東呼吸器症候群(MERS)麻疹などの感染症の大パンデミックに重要な役割を果たすことが知られている(Lloyd-Smith et al 2005)。SARS-CoV-2のスーパースプレッディング現象が報告されていることから、感染力の不均一性がその伝搬のダイナミクスに大きく影響している可能性が示唆されている(Liu er al)。 最後に、COVID-19の感受性、臨床病理、病気の転帰における個人間の不均一性に影響を与える要因はよくわかっていない。性別や民族によるCFRの違いが報告されていることから、COVID-19に対する感受性やCOVID-19の合併症の重症度の違いの背景には、遺伝的、環境的、社会的な決定要因があると考えられるが、この点については今後の研究が必要である(Nasiri et al 2020)。

SARS-CoV-2の集団免疫に関する免疫学的考察

SARS-CoV-2に対する集団免疫を確立できるかどうかは、ウイルスに感染することで十分な防御免疫が生成されるという前提に基づいている。現時点では、ヒトがSARS-CoV-2に対してどの程度の殺菌免疫を生成できるかは不明である。SARS-CoV-2の再感染の可能性をアカゲザルの少数のコホートで評価した最近の研究では、最初のウイルスチャレンジから1カ月後には再感染が起こらなかったことから、これらの動物では少なくとも短期的な殺菌免疫が存在することが示唆された(Bao er al 2020)。COVID-19患者175人のコホートでは、SARS-CoV-2特異的血清中和抗体(NAbs)が、変動はあるもののほとんどの個体(n=165)でかなりの力価で検出され(Wu er al 2020b)SARS-CoV-2に対するNAbの産生が比較的一般的であることを示している。

これらの発見は有望であるが、考慮すべき他の重要な問題は、NAb力価が時間の経過とともに衰えるかどうか、そして獲得免疫がどのくらい持続するかである。SARS感染が確認された患者を対象としたこれまでの研究では、SARS-CoVに対するNAb反応は数カ月から2年間持続したが、約15カ月後にはすべての人が低い力価を示した(Mo er al)。 さらに、風邪の原因ウイルスの一つである新型コロナウイルス29Eに対する特異的な抗体が、感染から1年後に高濃度で検出されたが、この抗体価はすべての人の再感染を防ぐのに十分ではなかった(Callow et al 1990)。これらの研究を総合すると、コロナウイルス種の再感染に対する防御力は、十分な時間が経過すると低下する傾向があることが示唆される。ただし、SARS-CoV-2の免疫力の持続期間を評価するには、長期的な血清学的研究が必要である。これがSARS-CoV-2にも当てはまるとすれば、ワクチンを何度も接種しない限り、持続的な集団免疫は得られないかもしれない。実際、SARS-CoV-2の感染動態をモデル化したところ、短期的な免疫(約10カ月)では毎年発生し、長期的な免疫(約2)では2年に1度の発生になると予測されている(Kissler er al 2020)。どれだけの人が感染したのか、どれだけの人が免疫を持っているのか、集団免疫の閾値に到達するまでにどれだけの時間がかかるのかを判断するためには、大量の血清学的検査が必要となる。とはいえ、殺菌免疫が衰えた後に再感染することがあったとしても、適応免疫系の永続的な記憶細胞があれば、ウイルスに対する免疫制御が促進され、病気の病理を抑えることができ、その後の感染の臨床的な重症度が低下することが期待される。

まとめ

十分に免疫力のある集団では、集団免疫は、感受性のある個体と感染した宿主との間の有効な接触の確率を最小化することにより、感受性のある個体を間接的に保護する。最も単純な形では、集団が集団免疫の閾値に達したとき、すなわち病原体に対して免疫を持つ個体の割合が1 – 1/R0を超えたときに、集団免疫は効果を発揮し始める。この時点では、持続的な感染は起こらないので、アウトブレイクは減少する。しかし、現実の集団では、状況ははるかに複雑であることが多い。集団の構造、集団間の感染力の変化、免疫力の低下などの疫学的・免疫学的要因により、集団免疫がもたらす間接的な保護の程度にはばらつきがある。したがって、集団内での集団免疫の確立を議論する際には、これらの側面を考慮に入れなければならない。SARS-CoV-2の免疫を広範囲に構築するには、2つのアプローチが考えられる。(1)効果的で安全なワクチンの開発を必要とする大規模なワクチン接種キャンペーン、(2)時間をかけて全世界の集団にウイルスを自然免疫させること、である。しかし、後者の場合、その影響は深刻かつ広範囲に及ぶ。人口の大部分がウイルスに感染する必要があり、何百万人もの人々がウイルスに感染することになる。したがって、ワクチン接種プログラムがない場合、集団免疫の確立を最終目標とすべきではない。むしろ、最も脆弱なグループを保護する政策に重点を置くべきであり、そのような対策の副産物として、最終的には集団免疫が達成されることを期待している。

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