太陽自然療法(ヘリオセラピー)・日光浴 健康効果のメカニズム

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メンタルヘルス(COVID-19)免疫予防身体活動(免疫)ビタミンD・紫外線治療・補助療法 COVID-19

日光浴・太陽療法の作用機序

ビタミンDの生産以外の太陽の有益な効果

紫外線の作用メカニズム

UVB

UVB放射は表皮と真皮上部に到達し、DNA、トランスウロカン酸(trans-UCA)、細胞膜に吸収される。UVB照射はDNA合成速度を低下させる。

さらに、UVB照射はtrans-UCAからcis-UCAへの光異性化を引き起こし、これは免疫抑制作用を持つ。さらに、UVB照射は、細胞質や細胞膜に存在する核外分子標的(細胞表面受容体、キナーゼ、ホスファターゼ、転写因子)に影響を与える可能性がある。

ケラチノサイト、循環および皮膚Tリンパ球、単球、ランゲルハンス細胞、マスト細胞および線維芽細胞はすべてナローバンドUVBの標的となる。

The mechanisms of action of phototherapy in the treatment of the most common dermatoses - PubMed
Phototherapy denotes the use of ultraviolet (UV) light in the management of several dermatoses. Most phototherapy regimens utilize ultraviolet radiation of diff...
UVA

UVA放射線はUVBよりも皮膚の奥深くまで浸透し、表皮だけでなく、真皮樹状細胞、真皮線維芽細胞、内皮細胞、マスト細胞、顆粒球に影響を与える血管を持つ真皮にも到達する。

UVAの影響は、一重項酸素などの活性酸素による間接的なDNA損傷が支配的である。皮膚の紅斑を引き起こすUVA放射の能力は、UVB放射の約103~104倍と低い。UVA-1は広帯域UVAよりもさらに少ない発赤性であるため、UVA-1のはるかに高い用量が患者によって許容され得る。

UVA-1光線療法は、主に皮膚浸潤T細胞のアポトーシスの誘導、T細胞の枯渇、およびヒト皮膚線維芽細胞におけるコラゲナーゼ-1発現の誘導を介して作用する。

太陽紫外線に依存する経路

Benefits of Sunlight: A Bright Spot for Human Health

太陽はビタミンDの生産を高めることで最もよく知られているかもしれないが、この経路とは独立した他の多くのUVR媒介の効果がある。

直接的な免疫抑制

UVAとUVBの両方の放射線への暴露は、サイトカイン(TNF-αとIL-10)のアップレギュレーションと、自己反応性T細胞を除去するT調節細胞の活性を高めることにより、直接的な免疫抑制効果をもたらす可能性がある。これらのメカニズムは、自己免疫疾患の予防に役立つ可能性がある。

αメラノサイト刺激ホルモン(α-MSH)

日光に曝露されると、皮膚のメラノサイトとケラチノサイトがα-MSHを放出し、これは免疫学的耐性と接触過敏症の抑制に関与している。

α-MSHはまた、紫外線による酸化的DNA損傷を制限し、遺伝子修復を増加させることで、メラノーマのリスクを減少させることが、Cancer Research誌2005年5月15日号で報告されている。

カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)

この強力な神経ペプチドは、UVAとUVBの両方の曝露に反応して放出され、多くのサイトカインを調節し、免疫誘導の障害や免疫寛容性の発達と関連している。2007年9月号の光化学と光生物学の報告によると、マスト細胞(過敏症反応を媒介する)はCGRPが媒介する免疫抑制において重要な役割を果たしているという。このことは、乾癬などの皮膚疾患の治療における太陽光の有効性を説明するのに役立つ可能性がある。

神経ペプチドサブスタンスP

神経ペプチドサブスタンスPは、CGRPとともに、紫外線照射後に皮膚の感覚神経線維から放出される。この結果、リンパ球の増殖や走化性(化学的に媒介される運動)が増加するが、局所的な免疫抑制をもたらすこともある。

ビタミンD以外の作用メカニズム

最近発見された太陽光の生物学的作用機序、太陽光の効果は、当初はビタミン D の多様な作用に起因していると考えられていたが、太陽光の作用機序の解明が徐々に進み、ビタミン D だけが潜在的な機序ではないことが明らかになってきている。

http://cancer-research-frontiers.org/wp-content/uploads/2016/04/CRF-2016-2-156.pdf

免疫調節

免疫調節、太陽光による一酸化窒素、メラトニン、セロトニン、セロトニンの産生、サーカディアンクロックへの太陽光の影響なども重要だ。エンドルフィンの生成や葉酸の光分解への影響はより推測的である。免疫調節は、多発性硬化症、糖尿病、非ホジキンリンパ腫のリスク低下に関与している可能性がある。

UVAは、事前に形成されたストアからの一酸化窒素の放出を皮膚で誘導し、皮膚から循環への一酸化窒素の転座を誘導する。

これは、血管拡張、血管抵抗の減少、血圧の持続的な減少、およびグルコース不耐症とインスリン抵抗性の抑制と強く相関する血漿ニトロソ化合物の有意に強化された濃度の結果である。

 

免疫調節 紫外線による免疫調節には、ビタミンD、シスウロカン酸、DNA、脂質、タンパク質の酸化生成物の形成に関連した複数の経路がある。これらはシグナル伝達経路を開始し、複数のメカニズムを介して細胞が介在する免疫を調節することができる多くの二次メディエーターの放出につながる。

紫外線は、制御性T細胞を刺激し、IL-10の分泌を促し、プロ炎症性サイトカインIL-17レベルを低下させ、Tヘルパー(Th-1)免疫機能を低下させる。これは、局所的および全身的な免疫抑制につながり、それによって自然な防御機構を解除する。

一方、これらは、多発性硬化症、1型糖尿病、およびNHLリスクを減少させるための生物学的にもっともらしい経路を提供する可能性がある。

メラトニン

メラトニンは、大腸がん、乳がん、前立腺がんの抑制効果が期待されており、おそらく血糖値の調節、グルコースのホメオスタシス、多発性硬化症の予防・進行に役割を果たしていると考えられている。

セロトニン

セロトニンは糖尿病のリスクを低下させ、高血圧のリスクを増加させる効果があることが報告されている。最近のデータによると、日中の日光曝露量の減少は概日リズムと夜行性メラトニンピークに悪影響を及ぼすが、日中の十分な曝露は概日リズムの乱れを防ぎ、夜行性メラトニンピークを増加させることが示唆されている。

セロトニンは気分だけでなく、認知、摂食行動の調節、不安、攻撃性、痛み、性活動、睡眠にも関与する神経伝達物質である。腸、中枢神経系、甲状腺、卵巣、乳房、皮膚など多くの器官で合成され、血液中に放出される。

The cutaneous serotoninergic/melatoninergic system: securing a place under the sun - PubMed
It was recently discovered that mammalian skin can produce serotonin and transform it into melatonin. Pathways for the biosynthesis and biodegradation of seroto...
目と皮膚を通して増加

セロトニンの産生は、目や皮膚を通して日光を浴びることで増加する。内頸静脈からの血液サンプルでは、脳によるセロトニンの産生は、目が日光にさらされている時間に直接関係しており、輝度の増加とともに急速に上昇することが示されている。

Effect of sunlight and season on serotonin turnover in the brain - PubMed
Alterations in monoaminergic neurotransmission in the brain are thought to underlie seasonal variations in mood, behaviour, and affective disorders. We took blo...

失明した人の皮膚のUVA曝露は、同様に血清セロトニンレベルのわずかな上昇につながる可能性がある(147)。 セロトニンは糖尿病のリスクを低下させる効果があり、高血圧のリスクを増加させる効果があると報告されている。

Serotonin, a possible intermediate between disturbed circadian rhythms and metabolic disease - PubMed
It is evident that eating in misalignment with the biological clock (such as in shift work, eating late at night and skipping breakfast) is associated with incr...

エンドルフィン

βエンドルフィン

ケラチノサイトを紫外線に曝露すると、オピオイドであるβ-エンドルフィンが産生される。このβ-エンドルフィンは紫外線照射中に血中に放出され、気分の高揚と弛緩を誘導するのに十分な濃度で脳に到達する可能性がある。

ヒトを対象としたいくつかの研究では、紫外線曝露後の血中β-エンドルフィン濃度の上昇が示されている。

2003年6月のJournal of Investigative Dermatology誌によると、ヒト皮膚のメラノサイトは完全に機能するエンドルフィン受容体システムを発現しており、2005年11月24日にMolecular and Cellular Endocrinology誌に発表された研究は、皮膚色素系が皮膚の重要なストレス応答要素であることを示唆している。

気分を高める効果
Beneficial effects of UV radiation other than via vitamin D production
Most of the positive effects of solar radiation are mediated via ultraviolet-B (UVB) induced production of vitamin D in skin. However, several other pathways ma...

ほとんどの人は、非自然な量の日光を浴びることを快感だと判断している。日光を浴びることは、エネルギーの向上や気分の向上と関連している 。

Ultraviolet exposure is a reinforcing stimulus in frequent indoor tanners - PubMed
When exposed to UV and non-UV under blinded conditions, frequent tanners can distinguish the two conditions and undertake further UV exposure, indicating that U...

日焼けしていない人に比べて、日焼けしている人の方がリラックスして緊張感が少ないと感じる。

しかし、健康なボランティアの紫外線曝露後の血中β-エンドルフィンレベルの上昇を示した研究は1件のみ 、他の3件の研究ではβ-エンドルフィンレベルの上昇は認められていない。

別の研究では、オピオイド依存症の治療に使用されるオピオイド拮抗薬ナルトレキソンを使用すると、紫外線の嗜好性が低下し、頻繁に行う日焼けの離脱症状を誘発したことが示されている。

Induction of withdrawal-like symptoms in a small randomized, controlled trial of opioid blockade in frequent tanners - PubMed
Frequent tanning has reinforcing properties. We tested whether opioid antagonism blocks potential reinforcing effect of indoor tanning in 8 frequent tanners and...

マウスの皮膚に極微量のUVBを照射することで、複数の末梢組織においてアリール炭化水素受容体のシグナル伝達が速やかに誘導されることが明らかとなり、適度な日光照射がアリール炭化水素受容体を介して免疫の内分泌制御を発揮することが示唆された。

ヘリオセラピーの概念は古代ギリシャ人によって開発され、19世紀にはヨーロッパで消費(結核)治療のための療養所運動が出現して再び導入された。1970年代には、マウスに紫外線を照射することで、腫瘍関連抗原に対する全身の細胞介在性免疫が抑制されることが示された。

紫外線はUVC(100~290nm)、UVB(290~320nm)、UVA(320~400nm)3に分けられますが、オゾン層でろ過されているため、すべてのUVCとUVB放射の大部分が地表に到達しない。

これは、緯度と太陽の角度に応じて、UVBとほとんどのUVAの可変部分がフィルタリングされていないままになる。皮膚は、免疫系の自然と適応の両方の腕を調節することができ、露出時にいくつかの光生成物の生産につながる多数のUV感受性発色団が含まれている。

これらは、トランス-ウロカン酸、DNA、脂質、トリプトファンが含まれている。

UV暴露の内分泌効果についての多くの注目は、7-デヒドロコレステロールのUVB誘発光と熱変換から皮膚に生成されるビタミンD3の役割を理解することに焦点を当てており、最近の研究では、ビタミンDのシグナリングは、免疫力を調節することができることが示されている。

しかし、循環ビタミンD代謝物の最小限または全く増加を誘導するレベルでUVBへの皮膚の暴露は、免疫系の調節につながるという証拠がある。

紫外線曝露は抗原提示やサイトカインレベルを変化させることで免疫を調節することができるが、他の内分泌因子も曝露された皮膚の光化学反応によって産生される可能性がある。また、アリール炭化水素受容体を介して内分泌シグナル伝達を活性化する内分泌因子の候補もある。

アリール炭化水素受容体(AHR)

アリール炭化水素受容体はリガンド制御された転写因子であり、体のバリアー器官で高度に発現している。アリール炭化水素受容体 は当初、強力で代謝抵抗性のある環境毒性物質であるダイオキシン(2,3,7,8-テトラクロロジベンゾジオキシン)を結合する能力を持つことで特徴づけられたが、アリール炭化水素受容体 は、主に平面分子の幅広い配列を含む内因性、食事性、環境由来の化合物のセンサーとして上皮バリアで生理的に機能している9-12。

6-ホルミルインドロ[3,2-b]カルバゾール(FICZ)

内因性の アリール炭化水素受容体リガンドはまだ不明であるが、アリール炭化水素受容体 結合親和性が非常に高いトリプトファン光生成物である 6-ホルミルインドロ[3,2-b]カルバゾール(FICZ)は、アリール炭化水素受容体 の生理的アゴニストであることが提案されている13。

アリール炭化水素受容体はまた、転写因子NF-κB14の抗炎症性および免疫調節性サブユニットであるRELBとヘテロ二量化することができる。最も強く誘導される アリール炭化水素受容体 標的遺伝子の一つは CYP1A1 をコードしており、これは免疫系に関連するいくつかの生理学的 アリール炭化水素受容体 リガンドを水酸化し、代謝的に不活性化する。

UVB曝露

アリール炭化水素受容体 シグナルは、UVB 曝露によって皮膚や CYP1A1 の増加を皮外組織で局所的に誘導することができる19,20。

マウスを用いた一連のex vivoおよびin vivo実験により、単回のUVB曝露によりアリール炭化水素受容体アゴニストが循環中に放出され、曝露後3時間以内に末梢組織においてアリール炭化水素受容体のDNA結合および標的遺伝子のin vivoでの制御が誘導されることが明らかになった。これらの研究から、皮膚の紫外線曝露はアリール炭化水素受容体を介した内分泌シグナル伝達を迅速に誘導することが明らかになった。

 

これまでの研究では、アリール炭化水素受容体は、血液中のT細胞および骨髄系細胞集団で発現していることが示されている16,35,36、肝臓の肝細胞および内皮細胞37,38、および腸のILC2自然リンパ系細胞で発現している11,39。

いずれの場合も、これらの末梢組織において アリール炭化水素受容体 標的遺伝子の発現誘導が観察されたが、皮膚 UVB 曝露が急速に内分泌シグナルを誘導していることと一致した。

腸内のIL22およびIL23aを含む標的遺伝子はアップレギュレートされており、UVBのin vitroでの発現に対する効果と一致していた(図S3)。IL23は、ヒトおよびマウスにおけるアリール炭化水素受容体シグナル伝達の標的であるマクロファージサイトカインであり29、アリール炭化水素受容体制御されたカスケードの一部であり、そのシグナル伝達は、腸内のアリール炭化水素受容体制御された自然免疫サイトカインIL22の産生につながる。

15分間のUVB照射

我々の結果は、中程度の強度のUVB照射のわずか15分間の暴露で、in vitroおよびin vivoでアリール炭化水素受容体による急速な活性化、核転座、DNA結合、および標的遺伝子の制御につながることを説得力のある証拠を提供している。

我々のin vivoでの知見は、皮膚紫外線曝露が皮膚だけでなく、皮外組織においても局所的なシグナル伝達を誘導するという観察結果を拡張したものである。紫外線曝露は、15分以内に核転座を誘導するのに十分なレベルのアリール炭化水素受容体アゴニストをin vitroで生成した。

同様に、単回投与曝露後30分後に収穫したUV曝露マウスからの血清を用いたex vivoでの研究では、アリール炭化水素受容体アゴニスト活性は、UV処理後の循環に急速に放出されることが示された。

インドール含有化合物

注目すべきことに、いくつかのインドール含有化合物は、アリール炭化水素受容体リガンドとして機能することができる。

例えば、インドール含有アミノ酸トリプトファンは、光二量化してFICZを生成し、システインと縮合してITE [2-(1′H-インドール-3′-カルボニル)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル]41,42を生成するなど、いくつかの経路を介してアリール炭化水素受容体リガンドを生成することができる。

この点で注目すべきは、FICZ代謝物がヒトの尿中に存在することである43。紫外線照射マウスの末梢組織を用いた実験では、アリール炭化水素受容体 シグナル伝達の重要な部位である小腸などの組織において、3~6 時間以内に アリール炭化水素受容体のDNA結合と標的遺伝子の活性化が誘導されることが観察された。

小腸での制御イベントは、IL-22、自然免疫サイトカインとアリール炭化水素受容体制御腸管免疫の重要なコンポーネントと同様に、そのシグナル伝達がIL-22の上流にあるIL-23Aをコードする遺伝子の誘導の誘導をコードする直接標的遺伝子の結合と誘導にアリール炭化水素受容体が含まれていた。

これらのデータは、適度な皮膚UVB曝露がリガンド制御された環境センサーであるアリール炭化水素受容体を介して内分泌シグナルを誘導するという説得力のある証拠を提供している。

P450活性

これらの知見は、マウスやヒトの免疫系における アリール炭化水素受容体 シグナルの新たな役割、特にバリアー器官における役割を考えると、UVB 曝露が肝 P450 活性を誘導するという我々の観察結果や他の研究者の観察結果にも裏付けられている。

一酸化窒素(NO-)

UVA紫外線による一酸化窒素

数年前、ガス状のフリーラジカルである一酸化窒素(NO-)が UVA によって皮膚に非酵素的に誘導されることが実証された128-130 。しかしながら、UVA 誘導 NO- とそのヒトの生理・病態生理への影響は、NO 合成酵素によって酵素的に生成される NO- の影響ほどよく研究されていない131 。

NO-の生物学的半減期は、スーパーオキシド(O2–)、酸化防止剤、酸素濃度に依存して、1msから2secの範囲にある。このように、NO-は血管拡張、免疫防御、神経伝達、細胞死(アポトーシス)の制御、細胞運動性など、様々な役割を担っている。NO-の重要性のために、紫外線誘発NO-の濃度の異常な制御は、多くの重要な生物学的プロセスに影響を与える可能性がある。

UVA曝露後のNO-の急速な放出は、潜在的な貯蔵の存在を示唆している。内因性に生成されたNO-の一部が亜硝酸塩(NO2-)、硝酸塩またはニトロソチオールに変換されることはよく知られている。

以前は、これらの化合物は内因性NO-代謝の不活性な最終生成物であると考えられていた。2003年には、Rodriguezら132がラットの血管組織において、硝酸塩ではなくNO2-とニトロソチオールがUVA曝露下でNO-に変換されることを実証しました。

NO2- + hν → NO- + O–.

 

亜硝酸塩とニトロソチオールからのNO-放出のための作用スペクトルは、約335 nmにピークを持ち、310から400 nm.132の範囲にある。128-130,133

ヒトの皮膚と真皮血管系には多量の NO2- (8.4 µM) とニトロソチオール (2.9 µM) が含まれており、これらは UVA 放射線などの環境刺激によって NO-を形成するためにリサイクルされる可能性がある。130

健康なヒトの皮膚には、健康なボランティアの血漿よりも 25 倍も高い濃度の NO2-が含まれている。

紫外線誘発性NO-の保護効果

低濃度の NO-は、培養ケラチノサイトや皮膚を酸化ストレスや UVA 誘発アポトーシスから保護する。Bcl-2 発現の誘導とカスパーゼ活性化の阻害がいくつかの研究で示唆されているが、これは反応の迅速なタイムスケールを説明することはできない。

UVA誘発NO-は、UVA線量にもよるが、20~30分以内に太陽放射による損傷から皮膚を保護する可能性がある。2つの独立した研究では、ヒト皮膚標本のUVA曝露は、20分後(320-400 nm、40 J/cm2)または30分後(350-400 nm、30 J/cm2)の後に最大に達する非酵素性NO-の形成につながることが実証されている。

Non-enzymatic NO production in human skin: effect of UVA on cutaneous NO stores - PubMed
Nitric oxide (NO(*)) in human skin has been under investigation since first reports of NOS expression in skin tissue in 1992. NO(*) plays a key role in the derm...

生物学的に適切な量のUVAを健康な人に照射すると、血圧が持続的に低下することが示された。

Whole body UVA irradiation lowers systemic blood pressure by release of nitric oxide from intracutaneous photolabile nitric oxide derivates - PubMed
UVA irradiation of human skin caused a significant drop in blood pressure even at moderate UVA doses. The effects were attributed to UVA induced release of NO f...
亜硝酸塩(NO2-)

心血管系の健康に関連した太陽光の有益な効果の多くは、紫外線への曝露によるビタミンD合成のメカニズムとは独立して、UVA 誘導性の一酸化窒素(NO)および亜硝酸塩を介しているのではないかという可能性が提案されている。

Is sunlight good for our heart? - PubMed
Is sunlight good for our heart?

長らく低濃度では生物学的に不活性であると考えられてきた 亜硝酸塩(NO2-)は、現在ではそれ自体が血管を拡張するだけでなく、虚血・再灌流障害から臓器を保護することが知られている 。

NO-synthase independent NO generation in mammals - PubMed
Inorganic nitrate (NO3(-)) and nitrite (NO2(-)) are part of the nitrogen cycle in nature. To the general public these anions are generally known as undesired re...

表皮における NO2-の総量は約 135 µM であるが、血液中の NO2-の総量が 13-15 µM を超えることは稀である5。このように、日光によって比較的大きな NO2-の表皮プールのほんの一部を動員するだけで、血漿中 NO2-濃度を一過性に上昇させるのに十分であると考えられる。

このように、FeelischらはNO2-が全身循環に運ばれ、冠状動脈の血管拡張作用や心保護作用、降圧作用を発揮することを示唆している 。

神経シグナル伝達

人間の皮膚の UVA 曝露は、循環に NO- を放出する。このようにして、UVA は神経シグナル伝達に間接的に影響を与えることができる。

一酸化窒素の毒性

紅斑や浮腫形成、炎症、早期老化、免疫抑制などの局所的および全身的な紫外線誘発反応の多くは、UVA 産生 NO-の影響を受ける可能性がある。

皮膚癌の誘導および進行におけるその役割は不明のままである。NO-の直接的な毒性は控えめだが、スーパーオキシド(O2–)と反応して強力な酸化剤であるペルオキシナイトライト(ONOO-)を形成することで、血管や皮膚への酸化的損傷を促進することができる。

通常の状態では、O2–はスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)によって迅速に除去されます。NO-は、組織を通って赤血球に急速に拡散し、オキシヘモグロビンとの反応によって硝酸塩および亜硝酸塩に変換されることによって迅速に除去される。このため、生体内でのNO-の生物学的半減期は1秒未満に制限されている。

https://alzhacker.com/covid19-nitric-oxide/ ‎

一酸化窒素の関与
Regular sun exposure benefits health
Since it was discovered that UV radiation was the main environmental cause of skin cancer, primary prevention programs have been started. These progra…

一酸化窒素 ヒトの皮膚は、一酸化窒素(NO)や亜硝酸塩やニトロソチオールなどのNO誘導体の最大のヒト貯蔵器官と考えることができる。

一酸化窒素の生物学的効果は、ヘム基、システイン残基、鉄や亜鉛クラスターなどの標的との反応を介して媒介される。これらの標的は、血管拡張、免疫防御、神経伝達、アポトーシス、細胞運動性など、一酸化窒素が果たす複数の役割を説明する。生物学的に関連する用量のUVAの照射は、皮膚内で事前に形成されたストアからの一酸化窒素の放出を誘導し、皮膚から循環への一酸化窒素の転座を誘導する。

その結果、ニトロソ化合物の血漿中濃度が有意に上昇し、血管拡張、血管抵抗の低下、および持続的な血圧の低下と強く相関している。

健康なボランティアに一酸化窒素を静脈内にゆっくりと注入すると、ニトロソチオールの血漿中濃度が上昇し、同時に平均血圧が有意に低下する(90)。

白人に生理的線量のUVA(8-20 J/cm²)を照射したところ、動脈血管系を血管拡張し、血圧を低下させることが判明した。

ビタミンDに依存せず、UVは有意に肥満のマウスモデルにおける体重増加、グルコース不耐症、インスリン抵抗性、空腹時インスリン、グルコース、およびコレステロールの血清レベルを抑制した。一酸化窒素はUVのこれらの効果の多くを再現した。

血圧低下の効果は、ゆっくりとした 一酸化窒素 の静脈内注入によって再現された。フランスの若い成人を対象とした小規模な研究では、2週間の紫外線治療は、グルカゴン刺激インスリン分泌を増加させることがわかった。

Insulin secretion and plasma 1,25-(OH)2D after UV-B irradiation in healthy adults - PubMed
Insulin secretion and plasma 1,25-(OH)2D after UV-B irradiation in healthy adults

多発性硬化症患者を対象とした前向き研究では、個人的に報告された日光への曝露は、うつ病、疲労スコア、神経変性のMRI測定値と逆に関連していた。

葉酸の分解

葉酸は人間の健康に不可欠である。DNA 合成、DNA 修復、アミノ酸代謝に関与しており、その結果、(前)悪性細胞や胚や半毛細管に存在する細胞など、急速に分裂する細胞において特に重要である。

欠乏は、先天性欠損症や巨芽球性貧血と関連している。これらの疾患における葉酸の役割は議論の余地があるが、それはまた、いくつかの癌や心血管疾患の危険因子である可能性がある。

18歳から47歳のブリスベンの45人の若い健康な女性を対象とした研究では、日光への曝露率が高い女性では、葉酸レベルが最大20%減少した。

紫外線照射は、インビトロ研究で葉酸を分解することが示されており、これはいくつかのヒト研究でも確認されている。

UV exposure found to lower folate levels in young women
Women who are pregnant or trying to get pregnant and taking a folic acid supplement may be at risk of reducing their folate benefit through sun exposure, a new ...

その結果、葉酸の光分解は葉酸欠乏症につながる可能性がある。しかし、そのような光分解の程度や健康への影響は不明である。

Folate: metabolism, genes, polymorphisms and the associated diseases - PubMed
Folate being an important vitamin of B Complex group in our diet plays an important role not only in the synthesis of DNA but also in the maintenance of methyla...

ビタミンD-葉酸塩仮説

The Vitamin D–Folate Hypothesis as an Evolutionary Model for Skin Pigmentation: An Update and Integration of Current Ideas
Vitamin D is unique in being generated in our skin following ultraviolet radiation (UVR) exposure. Ongoing research into vitamin D must therefore always conside...

ビタミンD-葉酸塩仮説は、最初、1970年代にBrandaとEatonによって、ヒトの皮膚の色素沈着の進化の説明として提案されてきた。この仮説は近年、JablonskiとChaplinによってさらに発展している

The Evolution of Human Skin and Skin Color
▪ Abstract Humans skin is the most visible aspect of the human phenotype. It is distinguished mainly by its naked appearance, greatly enhanced abilities to diss...

この仮説によると、赤道アフリカに住んでいた初期の人類は、紫外線(紫外線)による葉酸の光分解を防ぐために、皮膚の色素を濃くさせて適応させたという。

赤道からより北の緯度へ移動した人間は、より低い紫外線の露出とより大きな季節変動の地域に適応するため、色素の脱色が起こりビタミンDの十分な生合成を可能にした。

最近では、酸化ストレスの軽減と一酸化窒素(NO)の生体吸収率の改善に効果があることを介して、血管の健康におけるビタミンDと葉酸の両方の重要性を示す証拠が出てきている。

このように、皮膚の色素が濃い人たちは、低い紫外線環境下での低ビタミンDによって血管機能障害や心血管疾患のリスクが高くなる可能性がある。

反対に、皮膚色素の薄い人々は、高い紫外線環境下で、紫外線による葉酸分解によって血管障害のリスクが生じるかもしれない。

ビタミンD-葉酸塩仮説を支える新たな証拠

一般的なビタミンD受容体バリアントの頻度と民族性との間には、明らかな違いが一貫して報告されている。例えば、一般的なビタミンD受容体バリアントバリアントであるFok1は、ヨーロッパ/アジアの集団に比べてアフリカの集団では頻度が低く、別のバリアントであるCdx2の頻度はアフリカの集団で最も高く、ヨーロッパの集団では最も低い。

紫外線と葉酸代謝遺伝子との間にはいくつかの関係が報告されている[83,84,85]。セリンヒドロキシメチル基転移酵素(SHMT)およびメチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素(MTHFR)の活性は紫外線応答性であることが示されており、SHMTの翻訳は紫外線に曝露された細胞で増加することが示されている。

A UV-responsive internal ribosome entry site enhances serine hydroxymethyltransferase 1 expression for DNA damage repair - PubMed
Thymidine nucleotides are required for faithful DNA synthesis and repair, and their de novo biosynthesis is regulated by serine hydroxymethyltransferase 1 (SHMT...

また、葉酸遺伝子のいくつかの多型(MTHFR-C677T、MTHFR-A1298C、TYMS 28bp 2R>3R、およびSHMT-C1420T)の緯度と頻度との間の関連を示している。

さらに最近、本著者らはまた、異なる世界的集団からの30,000人以上の個人からの遺伝子型データの解析を介して、16の一般的な葉酸バリアントの頻度と皮膚の色素沈着の程度との間の有意な関連を報告している。

Frequency of folate-related polymorphisms varies by skin pigmentation - PubMed
These findings demonstrate novel relationships between skin color and folate-related genes, with trends suggesting folate genotypes are selected to maintain hom...
MTHFR-C677T変異

重要な例として、異常な葉酸依存性プロセスに密接に関連するMTHFR-C677T変異体の発生率は、肌の色の濃い集団で最も低い。

Frequency of folate-related polymorphisms varies by skin pigmentation - PubMed
These findings demonstrate novel relationships between skin color and folate-related genes, with trends suggesting folate genotypes are selected to maintain hom...

紫外線曝露とMTHFRの熱溶性形態をもたらすMTHFR-C677T変異体の頻度との間に観察された有意な負の関連が示されている。

Is the prevalence of MTHFR C677T polymorphism associated with ultraviolet radiation in Eurasia? - PubMed
The methylenetetrahydrofolic acid reductase (MTHFR) C677T polymorphism causes an amino-acid change from alanine to valine and results in the enzyme becoming the...

これらの研究は、遺伝子のバリアント頻度と皮膚の色素沈着の間の傾向を示しており、特に紫外線レベルの高い地域に住む肌の色の濃い人の集団では、葉酸代謝に悪影響を及ぼす可能性のある遺伝子型の発生率が制限されている可能性があることを示している。

これらの知見をまとめると、紫外線、皮膚タイプ、ビタミンDおよび葉酸遺伝子の間に相互作用が存在することを示しており、ビタミンD-葉酸仮説を支持する分子的証拠を提供している。

複雑に統合されて進化した皮膚の色

皮膚の色の進化の説明は、現在の有力な理論(ビタミンD-葉酸、皮膚突然変異、皮膚バリア、エネルギー保存仮説)が複雑に統合されたものである可能性が高い。

ビタミンD-葉酸パラダイムでは、皮膚の色素沈着は、人間の健康に重要な2つのビタミンであるビタミンDと葉酸のレベルを維持するためのバランスメカニズムとして進化した。これらのビタミンのレベルを維持することで、生殖期におけるこれらの栄養素の役割が維持されることになる。

ビタミンD、葉酸、皮膚の色素沈着の間には相互に有益な関係がある。ビタミンDと葉酸のレベルが皮膚の色素沈着を介して保護されることで、これらの栄養素自体が環境ストレスに対するバリアとして皮膚を維持する役割を持っていることから、さらなる利点が得られた可能性がある。

また、ビタミンDは脂肪細胞においても役割を果たしており、ますます寒冷化が進み、一般的に紫外線が低い環境では重要な役割を果たす可能性がある。これらの役割は、皮膚の色素沈着の進化のための他の理論の教訓と一致しており、これらの理論の統合を支持している。

新たな研究は、ビタミンDおよび葉酸プロセスに関与する遺伝子と紫外線および皮膚の色素沈着との相互作用をサポートし、ビタミンD-葉酸仮説のための最新のサポートを提供している。

公衆衛生との関連性
太陽とヒトの住む地域のミスマッチ

ビタミンD-葉酸塩仮説および関連理論は、皮膚の色素沈着が地球上のさまざまな地域で異なる紫外線レベルの生物学的効果を調節するために進化したと提案している。しかし、過去数百年の間に大規模な距離を越えたヒト集団の移動は、個人の適応した皮膚タイプとその紫外線環境との間に明らかなミスマッチを作成した。

皮膚の色素沈着と紫外線反応過程の関係を理解するための重要な動機は、このミスマッチの潜在的な健康影響である。移住パターンの結果として、多くの色素の濃い個体は現在、紫外線の低い地域に住んでおり、明るい肌色の個体は紫外線の高いレベルにさらされている。

これらの個人は、不十分なビタミンD-葉酸塩の状態のリスクにつながるか、または特定の環境に対する不十分な皮膚防御機構を有するリスクのいずれかに、紫外線適応メカニズムがシフトされるリスクを負っている。

心血管疾患、糖尿病、癌

現在のビタミンDおよび葉酸の推奨事項は、欠乏性疾患を予防するために必要な要件に基づいている。しかし、紫外線とビタミンDおよび葉酸システムとの関係をさらに調べるための我々の最大の動機は、おそらくこれらのビタミンを心血管疾患、糖尿病、およびいくつかの癌など、多くの現在の慢性疾患のリスクと発症にリンクする証拠の蓄積である。

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特に、このような慢性疾患のリスク低減におけるビタミンDの役割には大きな関心が寄せられているが、これらの関連性についてはまだ議論の余地がある。

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これらの慢性的な健康アウトカムのいくつかは季節性も示しており、これらのアウトカムの病因において紫外線とビタミンD-葉酸塩との間には潜在的な相互作用があり、それが研究アウトカムの違いに影響を与える可能性があることを示している 。

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